Кивекса таблетки, покрытые пленочной оболочкой 600 мг+300 мг 30 шт

Лечение ВИЧ‑инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии взрослых и детей с массой тела не менее 25 кг.

Показано, что препарат Кивекса в форме таблеток биоэквивалентен абакавиру и ламивудину, применяемым в качестве монопрепаратов. Это подтверждено данными трехстороннего перекрестного исследования биоэквивалентности, в ходе которого здоровые добровольцы (n = 30) однократно принимали: препарат Кивекса (натощак), или 2 таблетки по 300 мг абакавира и 2 таблетки по 150 мг ламивудина (натощак), или препарат Кивекса с пищей, содержащей большое количество жиров.

При приеме натощак не выявлено значимых различий в степени всасывания (определялась по площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) и максимальной концентрации (C_max)) каждого из компонентов. Также не выявлены клинически значимые изменения фармакокинетических параметров при приеме препарата Кивекса натощак или после еды. Представленные данные свидетельствуют о том, что препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Фармакокинетические свойства ламивудина и абакавира описаны ниже.

Всасывание

Абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются после приема внутрь. Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина у взрослых при приеме внутрь составляет 83% и 80–85% соответственно. Среднее время до достижения максимальной концентрации в сыворотке (t_max) составляет около 1,5 ч и 1,0 ч для абакавира и ламивудина соответственно.

После однократного приема внутрь 600 мг абакавира средняя C_max составляет 4,26 мкг/мл, а средняя AUC_∞ — 11,95 мкг × ч/мл. После многократного приема внутрь 300 мг ламивудина один раз в сутки в течение семи дней средняя равновесная C_max составляет 2,04 мкг/мл, а средняя AUC₂₄ — 8,87 мкг × ч/мл.

Распределение

Исследования показали, что при внутривенном введении средний кажущийся объем распределения абакавира и ламивудина составляет 0,8 и 1,3 л/кг соответственно.

В исследованиях in vitro установлено, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир слабо или умеренно (≈ 49%) связывается с белками плазмы крови человека. Ламивудин характеризуется линейным изменением фармакокинетических показателей при применении в терапевтических дозах и слабо связывается с белками плазмы крови (менее 36%). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами путем вытеснения их из связи с белками плазмы.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Установлено, что отношение AUC для СМЖ к AUC для плазмы крови составляет от 30 до 44%. Максимальная концентрация абакавира при приеме препарата в дозе 600 мг два раза в сутки в 9 раз превышает IC₅₀ абакавира, которая составляет 0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л. Среднее отношение концентрации ламивудина в СМЖ к его концентрации в сыворотке через 2–4 ч после приема препарата внутрь составляет примерно 12%. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС, а также клиническое значение этого явления не установлены.

Метаболизм

Абакавир метаболизируется главным образом в печени, и менее 2% принятой дозы препарата выделяется почками в неизмененном виде. У человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5'‑карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5‑глюкуронида, составляющего около 66% от введенной дозы препарата. Указанные метаболиты экскретируются почками.

Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низкая, так как в печени метаболизируется небольшая часть (менее 10%) принятой дозы препарата.

Выведение

Средний период полувыведения абакавира составляет приблизительно 1,5 ч. После многократного приема абакавира внутрь (300 мг два раза в сутки) не наблюдается его значительного накопления. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно почками. В моче обнаруживается приблизительно 83% принятой дозы абакавира в виде метаболитов и в неизмененном виде. Остальная часть выводится через кишечник.

Период полувыведения ламивудина составляет от 18 до 19 ч. Средний системный клиренс ламивудина равен приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую его часть составляет почечный клиренс (более 70%), осуществляемый через систему транспорта органических катионов.

Особые группы пациентов

Дети

Абакавир быстро и хорошо всасывается при применении у детей в форме таблеток и раствора для приема внутрь. Продемонстрировано, что экспозиция абакавира в плазме крови одинакова для обеих лекарственных форм при одинаковой дозировке.

У детей, получающих абакавир в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, достигается такая же экспозиция абакавира в плазме крови, как и у взрослых. У детей, получающих абакавир в форме таблеток в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция абакавира в плазме крови выше, чем у детей, получающих абакавир в форме раствора для приема внутрь, поскольку в форме таблеток применяют более высокие дозы в мг/кг.

Фармакокинетические исследования с участием детей показали, что применение препарата один раз в сутки эквивалентно по показателю AUC₂₄ применению такой же общей суточной дозы препарата, разделенной на два приема, как для раствора для приема внутрь, так и для таблеток.

Абсолютная биодоступность ламивудина (примерно 58–66%) была ниже и более вариабельна у детей в возрасте до 12 лет.

У детей при применении ламивудина в форме таблеток достигаются более высокие значения AUC_∞ и C_max ламивудина в плазме крови, чем при применении в форме раствора для приема внутрь. У детей, получающих ламивудин в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования, экспозиция ламивудина в плазме крови находится в диапазоне значений, наблюдаемых у взрослых. У детей, получающих ламивудин в форме таблеток для приема внутрь в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования, достигается более высокая экспозиция ламивудина в плазме крови, чем у детей, получающих раствор для приема внутрь, в связи с применением более высоких доз в мг/кг и более высокой биодоступностью при приеме таблеток.

В исследованиях фармакокинетики с участием детей продемонстрировано, что при приеме препарата один раз в сутки AUC₂₄ эквивалентна таковой при приеме препарата два раза в сутки при одинаковой общей суточной дозе как для раствора для приема внутрь, так и для таблеток.

Пациенты с нарушением функции печени

Имеются данные по фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при их применении в виде отдельных препаратов.

Абакавир метаболизируется главным образом в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд‑Пью). В ходе исследования установлено, что AUC абакавира в среднем увеличилась в 1,89 раза, а период полувыведения — в 1,58 раза. При заболеваниях печени AUC метаболитов препарата не изменялась, однако скорость их образования и выведения снизилась.

Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени, вероятно, потребуется уменьшение дозы абакавира. Поэтому для лечения таких пациентов следует применять монопрепарат абакавира (Зиаген^®). Применение препарата Кивекса у таких пациентов противопоказано.

Исследования фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней или тяжелой степени не проводились. Предполагается, что у таких пациентов концентрация абакавира в плазме крови будет вариабельной и существенно повышенной. В связи с этим применение препарата Кивекса противопоказано у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени, свидетельствуют о том, что значительные изменения фармакокинетических показателей препарата при нарушении функции печени не происходят.

Пациенты с нарушением функции почек

Имеются данные по фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при их применении в виде отдельных препаратов.

Абакавир метаболизируется главным образом в печени, примерно 2% абакавира выводится в неизмененном виде почками. Фармакокинетические показатели абакавира у пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек и у пациентов с нормальной функцией почек практически не различаются.

Исследования показали, что у пациентов с нарушенной функцией почек концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) возрастает за счет снижения клиренса. В связи с необходимостью снижения дозы ламивудина у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин, таким пациентам следует назначать монопрепарат ламивудина (Эпивир^®). Применение препарата Кивекса у таких пациентов противопоказано.

Фармакодинамика

Механизм действия

Абакавир и ламивудин являются НИОТ и мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Как абакавир, так и ламивудин последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до соответствующего трифосфата (ТР), который является их активным метаболитом. Ламивудин-TP и карбовир-TP (активная трифосфатная форма абакавира) являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Однако их основная противовирусная активность заключается во включении монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, что приводит к обрыву цепи. Абакавир-ТР и ламивудин-ТР демонстрируют значительно меньшее сродство к полимеразам ДНК клетки-хозяина.

В исследовании с участием 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших абакавир по 300 мг два раза в день, и только с одной дозой 300 мг, принятой до 24-часового периода отбора проб, геометрическое среднее конечное внутриклеточное полувыведение карбовира-TP в стабильном состоянии составило 20,6 ч по сравнению со средним геометрическим Т_1/2 абакавира из плазмы крови в этом исследовании, равным 2,6 ч. Аналогичная внутриклеточная кинетика ожидается при приеме 600 мг абакавира один раз в сутки. У пациентов, получавших ламивудин в дозе 300 мг один раз в день, конечный внутриклеточное полувыведение ламивудина-TP было выше (16–19 ч) по сравнению с Т_1/2 ламивудина из плазмы крови, составляющим 5–7 ч. Эти данные обосновывают применение ламивудина в дозе 300 мг и абакавира в дозе 600 мг один раз в день для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. Кроме того, эффективность этой комбинации, применяемой один раз в день, была продемонстрирована в основном клиническом исследовании (CNA30021 — см. «Фармакология», Клинические испытания).

Противовирусная активность абакавира в культуре клеток не снижалась при сочетанном применении с НИОТ диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ННИОТ невирапином или ингибитором протеазы ампренавиром. Ламивудин и другие антиретровирусные ЛС (протестированные ЛС: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин) не имели антагонистических эффектов in vitro.

Резистентность

Устойчивость ВИЧ-1 к ламивудину включает развитие аминокислотной замены M184V вблизи активного участка вирусной ОТ. Этот вариант возникает как in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих ламивудинсодержащую антиретровирусную терапию. Мутанты M184V демонстрируют значительно пониженную чувствительность к ламивудину и пониженную репликативную способность вируса in vitro. Исследования in vitro показывают, что изоляты устойчивых к зидовудину вирусов могут стать чувствительными к зидовудину, если они одновременно приобретут устойчивость к ламивудину. Тем не менее клиническая значимость таких результатов еще не определена.

Генетический анализ изолятов полученных у пациентов, не прошедших курс лечения абакавиром, показал, что аминокислотный остаток 184 обратной транскриптазы неизменно является наиболее частым положением мутаций, связанных с устойчивостью к НИОТ (M184V или M184I). Второй по частоте мутацией была мутация L74V. Устойчивость вирусов к абакавиру развивается относительно медленно in vitro и in vivo, требуя множественных мутаций для достижения восьмикратного увеличения IC₅₀ по сравнению с вирусом дикого типа, что может быть клинически значимым уровнем.

В исследовании взрослых, ранее не получавших терапию, принимавших абакавир в дозе 600 мг один раз в день (n=384) или 300 мг два раза в день (n=386) в фоновом режиме ламивудина 300 мг и эфавиренза 600 мг один раз в день (исследование CNA30021), наблюдалось низкая общая частота вирусологической неудачи через 48 нед в группах лечения один и два раза в день (10 и 8% соответственно). Кроме того, по техническим причинам генотипирование было ограничено образцами с РНК ВИЧ-1 в плазме >500 копий/мл. Это привело к небольшому размеру выборки. Таким образом, нельзя сделать однозначных выводов относительно различий в мутациях, возникающих при лечении, между двумя группами лечения. Генотипический (n=38) и фенотипический анализ (n=35) изолятов вирусологической неудачи из этого исследования показал, что мутация устойчивости M184V/I, связанная с абакавиром и ламивудином, была наиболее часто наблюдаемой мутацией в изолятах вирусологической неудачи у пациентов, получавших абакавир/ламивудин один раз в день (56%, 10/18) и два раза в день (40%, 8/20). L74V, Y115F и K65R были другими мутациями RT, наблюдаемыми в исследовании.

39% (7/18) изолятов у пациентов, у которых наблюдалась вирусологическая неудача в группе приема абакавира один раз в день, имели более чем 2,5-кратное снижение чувствительности к абакавиру со средним кратным снижением в 1,3 (диапазон от 0,5 до 11) по сравнению с 29% (5/17) изолятов вирусологической неудачи в группе, принимавшей абакавир два раза в день, со средним кратным снижением 0,92 (диапазон от 0,7 до 13). У 56% (10/18) изолятов с вирусологической недостаточностью в группе абакавира, принимавшей это ДВ один раз в сутки, по сравнению с 41% (7/17) изолятов с неэффективностью в группе абакавира, принимавшей это ДВ два раза в сутки, уровень восприимчивости фонового ламивудина снизился более чем в 2,5 раза со средним кратным изменением в 81 раз (от 0,79 до >116) и 1,1 (от 0,68 до >116) в группах приема абакавира один раз в день и два раза в день соответственно.

Перекрестная резистентность

Перекрестная резистентность наблюдалась при применении НИОТ. Вирусы, содержащие мутации, связанные с абакавиром и ламивудином, а именно M184V, L74V, Y115F и K65R, проявляют перекрестную резистентность к диданозину, эмтрицитабину, ламивудину, тенофовиру и залцитабину in vitro и при применении у пациентов. Мутация M184V может придавать устойчивость к абакавиру, диданозину, эмтрицитабину, ламивудину и залцитабину; мутация L74V может придавать устойчивость к абакавиру, диданозину и зальцитабину, а мутация K65R может придавать устойчивость к абакавиру, диданозину, эмтрицитабину, ламивудину, ставудину, тенофовиру и залцитабину. Комбинация абакавир + ламивудин продемонстрировала пониженную чувствительность к вирусам с L74V плюс мутация M184V/I, вирусам с K65R с мутацией M184V/I или без нее, а также к вирусам с мутациями аналога тимидина (Thymidine Analog Mutations — TAM: M41L, D67N, K70R, L210W , T215Y/F, K219 E/R/H/Q/N) плюс M184V. Увеличение числа ТАМ связано с прогрессирующим снижением восприимчивости к абакавиру.

Фармакокинетика

Было показано, что комбинация абакавир + ламивудин биоэквивалентна абакавиру и ламивудину, принимаемым по отдельности. Это было продемонстрировано в трехгрупповом перекрестном исследовании у здоровых добровольцев (n=30) биоэквивалентности однократной дозы (CAL10001) комбинации абакавир + ламивудин в виде таблеток по сравнению с 2 таблетками абакавира по 300 мг и 2 таблетками ламивудина по 150 мг (натощак), а также по сравнению с таблетками комбинации абакавир + ламивудин, принимаемыми с пищей с высоким содержанием жира.

В состоянии натощак не было значительной разницы в степени абсорбции, измеренной по AUC и C_max каждого компонента. Пища не влияла на степень системного воздействия абакавира по параметру AUC, но C_max была снижена примерно на 24% по сравнению с условиями натощак. Эти результаты показывают, что комбинацию абакавир + ламивудин в виде таблеток можно принимать с пищей или без нее.

Фармакокинетические свойства ламивудина и абакавира описаны ниже.

Абсорбция

Абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются после перорального применения. Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина при пероральном применении у взрослых составляет 83 и 80–85% соответственно. Среднее T_max в сыворотке крови составляет около 1,5 и 1 ч для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного перорального применения 600 мг абакавира средняя C_max составляет 4,26 мкг/мл, а средняя AUC_∞ составляет 11,95 мкг·ч/мл. После перорального применения нескольких доз ламивудина 300 мг один раз в день в течение семи дней средняя равновесная C_max составляет 2,04 мкг/мл, а средняя AUC₂₄ составляет 8,87 мкг·ч/мл.

Распределение

Исследования абакавира и ламивудина при их в/в введении показали, что средний кажущийся V_d составляет 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. Исследования связывания с белками плазмы in vitro показывают, что абакавир лишь от слабой до умеренной степени (около 49%) связывается с белками плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне терапевтических доз и низкое связывание с белками плазмы (<36%). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими ЛС за счет конкуренции за участки связывания с белками плазмы.

Данные показывают, что абакавир и ламивудин проникают в ЦНС и достигают спинномозговой жидкости. Исследования с абакавиром демонстрируют соотношение значений AUC спинномозговой жидкости и плазмы крови от 30 до 44%. Наблюдаемые значения пиковых концентраций в 9 раз превышают IC₅₀ абакавира 0,08 мкг/мл или 0,26 мкМ, когда абакавир вводится в дозе 600 мг два раза в день. Среднее соотношение концентраций ламивудина в спинномозговой жидкости и сыворотке крови через 2–4 ч после перорального приема составило примерно 12%. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС и ее связь с какой-либо клинической эффективностью неизвестны.

Метаболизм

Абакавир в первую очередь метаболизируется в печени, при этом менее 2% принимаемой дозы выводится почками в неизмененном виде. Основными путями метаболизма у человека являются алкогольдегидрогеназа и глюкуронизация с образованием 5’-карбоновой кислоты и 5’-глюкуронида, на долю которых приходится около 66% принимаемой дозы. Эти метаболиты выводятся с мочой. Метаболизм ламивудина — второстепенный путь выведения. Ламивудин выводится в основном в неизмененном виде через почки. Вероятность метаболического взаимодействия абакавира с ламивудином мала из-за небольшой степени метаболизма последнего в печени (менее 10%).

Выведение

Средний T_1/2 абакавира из плазмы составляет около 1,5 ч. После многократного приема абакавира в дозе 300 мг два раза в день значительного накопления абакавира не происходит. Элиминация абакавира происходит через печеночный метаболизм с последующим выведением метаболитов в основном с мочой. Метаболиты и неизмененный абакавир выводимые с мочей составляют около 83% от принятой дозы. Остаток выводится с фекалиями.

Наблюдаемый T_1/2 ламивудина составляет от 5 до 7 ч. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, преимущественно за счет почечного клиренса (>70%) при участии транспортера органических катионов.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Фармакокинетические данные были получены для абакавира и ламивудина отдельно. Абакавир метаболизируется в основном в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью). Результаты показали, что в среднем значение AUC абакавира увеличивалось в 1,89 раза, а значение Т_1/2 — в 1,58 раза. AUC метаболитов не изменялись при заболевании печени. Однако темпы их образования и выведения снизились.

Уменьшение дозировки абакавира, вероятно, потребуется пациентам с легкой печеночной недостаточностью. Следовательно, для лечения этих пациентов следует применять только абакавир. Фармакокинетика абакавира не изучалась у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Ожидается, что концентрации абакавира в плазме у этих пациентов будут непостоянными и существенно увеличенными. Следовательно, абакавир не рекомендуется пациентам с нарушением функции печени от умеренного до тяжелого, поэтому комбинация абакавир + ламивудин в виде таблеток также не рекомендуются таким пациентам. Данные, полученные для ламивудина у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, показывают, что печеночная дисфункция не оказывает значительного влияния на фармакокинетику этого ДВ.

Нарушение функции почек

Фармакокинетические данные были получены для абакавира и ламивудина отдельно. Абакавир в первую очередь метаболизируется в печени, при этом примерно 2% абакавира выводится в неизмененном виде с мочой. Фармакокинетика абакавира аналогична у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и пациентов с нормальной функцией почек. Исследования ламивудина показывают, что его AUC увеличивается у пациентов с почечной дисфункцией из-за снижения клиренса. Ламивудин требует корректировки дозы у пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин. Так как дозу комбинации абакавир + ламивудин нельзя скорректировать, этим пациентам эта кобинация не рекомендуется.

Клинические испытания

Абакавир и ламивудин использовались в качестве компонентов комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов, получавших и не получавших предварительное лечение. Комбинированная терапия включала другие антиретровирусные ЛС того же или других классов, таких как ингибиторы протеазы и ННИОТ. Было показано, что комбинация абакавир + ламивудин в виде таблеток биоэквивалентна абакавиру и ламивудину при раздельном применении (см. «Фармакология»). Клиническая эффективность комбинированной антиретровирусной терапии комбинацией абакавир + ламивудин, применяемой один или два раза в день, была подтверждена в исследованиях, описанных ниже.

Режим приема абакавира и ламивудина один раз в сутки был изучен в многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании (CNA30021) с участием 770 ВИЧ-инфицированных взрослых, ранее не получавших лечения. Они были рандомизированы для приема либо абакавира 600 мг один раз в день, либо 300 мг два раза в день, в комбинации с ламивудином 300 мг один раз в день и эфавирензем 600 мг один раз в день. Пациенты были стратифицированы на исходном уровне (до лечения) на основе РНК ВИЧ-1 в плазме ≤100 000 копий/мл или >100 000 копий/мл. Продолжительность двойного слепого лечения составляла не менее 48 нед. Результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1

Вирусологический ответ по уровню РНК ВИЧ-1 в плазме <50 копий/мл на 48-й нед в популяции, подвергшейся ITT-экспозиции (Intention To Treat — выборка: все пациеты, начавшие получать лечение)

Поскольку препарат Кивекса содержит абакавир и ламивудин, он может вступать в любые лекарственные взаимодействия, характерные для каждого из этих компонентов по отдельности. В ходе клинических исследований не были выявлены клинически значимые взаимодействия между абакавиром и ламивудином.

Абакавир метаболизируется ферментами УДФ‑глюкуронилтрансферазы (УДФ‑ГТ) и алкогольдегидрогеназой. Одновременное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ‑ГТ, либо соединений, которые выводятся с участием алкогольдегидрогеназы, может повлиять на экспозицию абакавира.

Ламивудин выводится из организма почками посредством активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов (OCT); совместное применение ламивудина с ингибиторами OCT может увеличить экспозицию ламивудина.

Абакавир и ламивудин незначительно метаболизируются изоферментами системы цитохрома P₄₅₀ (например, CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6) и не оказывают индуцирующее действие на данную ферментную систему. Ламивудин не ингибирует изоферменты цитохрома P₄₅₀. Абакавир характеризуется ограниченной способностью к ингибированию метаболизма с участием изофермента CYP3A4; в исследованиях in vitro для него также показано отсутствие способности ингибировать изоферменты CYP2C9 или CYP2D6. Исследования in vitro показали, что абакавир потенциально способен ингибировать цитохром P₄₅₀ 1A1 (CYP1A1). Таким образом, взаимодействие абакавира и ламивудина с антиретровирусными препаратами классов ИП и ННИОТ, а также другими лекарственными препаратами, метаболизм которых происходит при участии основных ферментов системы цитохрома P₄₅₀, маловероятно.

Препарат Кивекса не следует применять одновременно с любыми другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин.

Представленный ниже перечень взаимодействий не следует считать исчерпывающим, однако в нем отражены типичные представители исследованных классов лекарственных препаратов.

Сокращения: ↑ = увеличение; ↓ = уменьшение; ↔ = нет существенных изменений; AUC = площадь под кривой зависимости концентрации от времени; C_max = максимальная наблюдаемая концентрация; CL/F = кажущийся общий клиренс.

Дети

Исследования по оценке лекарственных взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Терапия должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ‑инфекции.

Препарат Кивекса не следует назначать пациентам с массой тела менее 25 кг в связи с невозможностью коррекции дозы.

Пациентам с массой тела менее 25 кг следует назначать отдельные препараты абакавира (Зиаген^®) и ламивудина (Эпивир^®).

Препарат Кивекса можно принимать независимо от приема пищи.

Препарат Кивекса представляет собой комбинацию фиксированных доз действующих веществ в одной таблетке, и его не следует применять в случаях, когда может возникнуть необходимость в коррекции дозы, например, при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.

В случае прекращения приема препарата Кивекса или при необходимости коррекции дозы следует назначать монопрепараты абакавира (Зиаген^®) или ламивудина (Эпивир^®). В подобных ситуациях врач должен ознакомиться с инструкциями по применению указанных лекарственных препаратов.

Взрослые и дети с массой тела не менее 25 кг

Рекомендованная доза препарата Кивекса взрослым и детям с массой тела 25 кг и более — 1 таблетка один раз в сутки.

Особые группы пациентов

Дети с массой тела менее 25 кг

Не рекомендуется применять препарат Кивекса для лечения детей с массой тела менее 25 кг в связи с отсутствием возможности коррекции дозы. Лечащим врачам рекомендуется обратиться к инструкциям по применению препаратов ламивудина (Эпивир^®) и абакавира (Зиаген^®).

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика абакавира и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучена. При лечении пациентов пожилого возраста следует учитывать повышенную частоту нарушений работы печени, почек, сердца, других сопутствующих заболеваний, а также применение других лекарственных препаратов. Необходимо соблюдать особую осторожность при применении препарата в данной возрастной группе по причине связанных с возрастом изменений, таких как снижение функции почек и изменение параметров крови.

Пациенты с нарушением функции почек

В то время как у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы абакавира не требуется, доза ламивудина должна быть уменьшена вследствие снижения клиренса креатинина. В связи с этим применение препарата Кивекса противопоказано при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой степени (класс A по шкале Чайлд‑Пью) может потребоваться уменьшение дозы абакавира. В связи с невозможностью уменьшения дозы при использовании препарата Кивекса, у таких пациентов применение препарата Кивекса противопоказано, и при необходимости следует применять отдельные препараты абакавира и ламивудина.

Препарат Кивекса противопоказан пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (класс B и C по шкале Чайлд‑Пью).

Симптомы и признаки

Не выявлены специфические симптомы или признаки острой передозировки абакавиром и ламивудином, кроме перечисленных в разделе «Побочное действие».

Лечение

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача с целью выявления признаков токсического действия препарата, при необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. В связи с тем, что ламивудин может быть выведен из организма путем диализа, для лечения передозировки может использоваться непрерывный гемодиализ, хотя исследования с целью изучения возможностей гемодиализа при передозировке препарата не проводились. В настоящее время неизвестно, способствует ли перитонеальный диализ или гемодиализ выведению абакавира из организма.

-        Повышенная чувствительность к абакавиру, ламивудину или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;

-        печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс B и C по шкале Чайлд‑Пью (в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования));

-        печеночная недостаточность легкой степени (класс A по шкале Чайлд‑Пью (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования));

-        нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования));

-        масса тела менее 25 кг (в связи с отсутствием рекомендованного режима дозирования).

С осторожностью

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Кивекса, особенно у пациентов с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

При назначении терапии антиретровирусными средствами, включая абакавир, необходимо учитывать существующий риск развития ишемической болезни сердца.

Применение препарата Кивекса не рекомендуется и/или его следует избегать в комбинации со следующими препаратами:

-        любые другие лекарственные препараты, содержащие ламивудин;

-        комбинация триметоприм + сульфаметоксазол (ко‑тримоксазол) в высоких дозах для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и токсоплазмоза;

-        эмтрицитабин или эмтрицитабин-содержащие комбинации с фиксированной дозой, а также другие аналоги цитидина;

-        кладрибин.

Фертильность

Исследования на животных показали, что ни абакавир, ни ламивудин не влияют на фертильность.

Беременность

Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ‑инфекции у беременных женщин и, как следствие, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ‑инфекции новорожденному, следует учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт у беременных женщин.

Исследования по применению абакавира у животных продемонстрировали токсическое воздействие на развивающийся эмбрион и плод у крыс, однако у кроликов данного эффекта не наблюдалось. Исследования по применению ламивудина у животных показали увеличение ранней эмбриональной смертности у кроликов, однако у крыс данного эффекта не наблюдалось. Действующие вещества препарата Кивекса могут ингибировать репликацию клеточной ДНК, а также, как было показано в ходе исследований на животных, абакавир способен проявлять канцерогенные свойства. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Было установлено, что у человека возможна передача абакавира и ламивудина через плаценту.

В исследованиях по применению абакавира у беременных женщин более 800 исходов беременности после применения во время первого триместра и более 1000 исходов беременности после применения во время второго и третьего триместра продемонстрировали отсутствие мальформативного и фетального/неонатального воздействия. У беременных женщин, получавших ламивудин, более 1000 исходов беременности после применения во время первого триместра и более 1000 исходов беременности после применения во время второго и третьего триместра также демонстрируют отсутствие мальформативного и фетального/неонатального воздействия.

Данные о применении препарата Кивекса во время беременности отсутствуют, однако на основе вышеизложенных данных можно сделать вывод о том, что при применении препарата Кивекса у человека риск врожденных патологий невысок.

Для ВИЧ‑инфицированных женщин с ко‑инфекцией гепатита, которые проходят лечение ламивудин-содержащим лекарственным препаратом, таким как Кивекса, в случае наступления беременности следует учитывать возможность рецидива гепатита после прекращения терапии ламивудином.

Митохондриальная дисфункция. В исследованиях in vitro и in vivo было продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать повреждения митохондрий различной степени. Были зарегистрированы сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ‑отрицательных младенцев, подвергнутых воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в послеродовом периоде.

Период грудного вскармливания

Абакавир и его метаболиты проникают в молоко у кормящих крыс. Абакавир также проникает в грудное молоко у людей.

По результатам исследования более чем 200 пар «мать/ребенок», проходящих лечение ВИЧ, концентрация ламивудина в сыворотке крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании у матерей, проходящих лечение ВИЧ, очень низка (<4% от концентрации в сыворотке крови матери) и постепенно уменьшается до неопределяемого уровня при достижении грудными младенцами 24‑недельного возраста.

Данные о безопасности применения абакавира и ламивудина у детей в возрасте менее трех месяцев отсутствуют.

ВИЧ‑инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ ребенку.

По рецепту.

В данном разделе представлены особые указания относительно применения абакавира и ламивудина. Не существует дополнительных особых указаний, относящихся к комбинированному препарату Кивекса.

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью АРТ существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Следует соблюдать меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ в соответствии с национальными руководствами.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, в ходе АРТ аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов или в комбинации, включая абакавир и ламивудин. Большинство этих случаев были описаны у женщин.

Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются симптомы нарушения пищеварения (тошнота, рвота и боль в животе), общая слабость, анорексия, потеря аппетита, стремительная необъяснимая потеря массы тела, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта и органов дыхания (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость).

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кивекса, в особенности пациентам с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя). Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита C, которые получают лечение альфа‑интерфероном и рибавирином, могут представлять группу особого риска. Применение препарата Кивекса необходимо прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза с гепатитом или без него (в том числе гепатомегалии и стеатоза, даже в отсутствие значительного повышения активности трансаминаз), в условиях симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии, либо при быстром повышении активности аминотрансфераз.

Масса тела и метаболические параметры

Во время АРТ может происходить увеличение массы тела и повышение концентрации липидов и глюкозы в крови. Эти изменения могут быть в какой-то степени связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией. Контроль концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ‑инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Панкреатит

Зарегистрированы случаи панкреатита, однако причинно-следственная связь с применением абакавира и ламивудина точно не установлена.

Риск вирусологической неудачи

Тройная нуклеозидная терапия. Зарегистрирована высокая частота развития вирусологической неудачи и резистентности на раннем этапе лечения при совместном применении абакавира и ламивудина с тенофовира дизопроксила фумаратом при режиме дозирования один раз в сутки.

Риск вирусологической неудачи при применении препарата Кивекса может быть выше, чем в случае других возможных вариантов терапии.

Заболевания печени

Безопасность и эффективность препарата Кивекса не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени. Препарат Кивекса противопоказан пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

У пациентов с изначально существующим нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени при кАРТ. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. При наличии признаков ухудшения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения терапии.

Пациенты с коинфекцией вирусом хронического гепатита B или C

Пациенты с хроническим гепатитом B или C, получающие кАРТ, подвержены повышенному риску развития серьезных и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае проведения сопутствующей противовирусной терапии по поводу гепатита B или C следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению для этих лекарственных препаратов.

В случае, если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ‑инфекции и инфекции, вызванной вирусом гепатита B (HBV), за дополнительной информацией относительно использования ламивудина для лечения инфекции вирусом гепатита B следует обратиться к инструкции по медицинскому применению для ламивудин-содержащих препаратов, которые показаны для лечения HBV.

При прекращении применения препарата Кивекса у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита B рекомендуется проведение периодического контроля печеночных проб и маркеров репликации HBV, так как прекращение приема ламивудина может привести к обострению гепатита.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны в различной степени влиять на митохондриальную функцию, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Зарегистрированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ‑отрицательных детей, которые подвергались воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения; главным образом это относится к схемам лечения, содержащим зидовудин. Основные нежелательные реакции включали гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто были транзиторными. Были зарегистрированы редкие случаи неврологических расстройств с поздним началом (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению АРТ у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ‑инфекции.

Синдром восстановления иммунитета

На момент начала кАРТ у ВИЧ‑инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (также известна как пневмоцистная пневмония). Появление любых симптомов воспаления требует обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов на поздней стадии ВИЧ‑инфекции и/или длительно принимавших кАРТ. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Оппортунистические инфекции

Пациентов следует проинформировать о том, что применение препарата Кивекса или любой другой АРТ не излечивает ВИЧ‑инфекцию и не исключает возможность развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ‑инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ‑ассоциированных заболеваний.

Инфаркт миокарда

Наблюдательные исследования продемонстрировали наличие связи между развитием инфаркта миокарда и применением абакавира. В них принимали участие в основном пациенты, ранее получавшие АРТ. Данные клинических исследований показали ограниченное количество случаев инфаркта миокарда и не позволяют исключить незначительное повышение риска его возникновения. В целом, доступные данные, полученные от наблюдаемых когорт и в ходе рандомизированных исследований, несколько противоречивы и таким образом не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи между терапией абакавиром и риском развития инфаркта миокарда. На сегодняшний день не установлен биологический механизм, позволяющий объяснить потенциальное повышение риска. При назначении препарата Кивекса следует принять меры для минимизации всех поддающихся изменению факторов (например, курения, артериальной гипертензии и гиперлипидемии).

Лекарственные взаимодействия

Препарат Кивекса не следует принимать совместно с другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.

Применение ламивудина в комбинации с кладрибином не рекомендовано.

Вспомогательные вещества

Препарат Кивекса содержит краситель солнечный закат желтый алюминиевый лак, который может вызывать аллергические реакции.

Предупредительная карточка для пациента

На внутреннем клапане картонной пачки на русском языке напечатана предупредительная карточка для пациента с информацией о реакциях гиперчувствительности.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Специальные исследования по оценке влияния абакавира или ламивудина на способность управлять транспортными средствами или механизмами не проводились. Кроме того, негативное влияние на такие виды деятельности нельзя прогнозировать, исходя из фармакологических свойств данных лекарственных препаратов. При оценке способности пациента к управлению транспортными средствами или механизмами следует учитывать общее состояние пациента, а также профиль нежелательных реакций препарата Кивекса.

Сводные данные по профилю безопасности

Нежелательные реакции, зарегистрированные во время применения препарата Кивекса, соответствовали известным профилям безопасности абакавира и ламивудина при применении в виде монопрепаратов. Для многих из этих нежелательных реакций остается неясным, связано ли их появление с одним из действующих веществ препарата, одновременным использованием широкого спектра других лекарственных препаратов для лечения ВИЧ‑инфекции, или же они являются проявлением основного заболевания.

Многие из нежелательных реакций, представленных в таблице ниже (тошнота, рвота, диарея, повышение температуры тела, вялость, сыпь), часто возникают у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациентов с любым из этих симптомов следует тщательно обследовать для подтверждения развития гиперчувствительности.

Были зарегистрированы очень редкие случаи мультиформной эритемы, синдрома Стивенса‑Джонсона и токсического эпидермального некролиза, для которых гиперчувствительность к абакавиру не может быть исключена. В таких случаях следует прекратить применение лекарственных препаратов, содержащих абакавир, без возможности возобновления.

Перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, связанные или предположительно связанные с применением абакавира или ламивудина, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и абсолютной частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперчувствительность к абакавиру

Признаки и симптомы этой реакции гиперчувствительности (РГЧ) приведены ниже. Данные признаки и симптомы были выявлены во время клинических исследований или при пострегистрационном наблюдении. Симптомы и признаки, зарегистрированные не менее чем у 10% пациентов с РГЧ, выделены полужирным шрифтом.

Практически у всех пациентов с РГЧ развиваются повышение температуры тела и/или сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная) как часть синдрома, однако реакции могут протекать и без сыпи или повышения температуры тела. Другие основные симптомы включают в себя симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы или конституциональные симптомы, такие как сонливость и недомогание.

Нарушения со стороны кожи

Сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки рта.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс‑синдром взрослых, дыхательная недостаточность.

Нарушения со стороны нервной системы/психики

Головная боль, парестезия.

Нарушения со стороны крови

Лимфопения.

Нарушения со стороны печени и поджелудочной железы

Повышение биохимических показателей функции печени, гепатит, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы

Миалгия, редко — миолиз, артралгия, повышение активности креатинфосфокиназы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, почечная недостаточность.

Прочее

Повышение температуры тела, вялость, недомогание, отек, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия.

Симптомы, связанные с данной РГЧ, усиливаются при продолжении терапии и могут быть угрожающими жизни, а также в редких случаях приводили к летальному исходу.

Возобновление приема абакавира после РГЧ на абакавир приводит к быстрому повторному появлению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ обычно протекает в более тяжелой форме, чем при первичном проявлении, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и смерть. Иногда подобные реакции также возникали при возобновлении приема абакавира после его отмены, вызванной появлением только одного из основных симптомов гиперчувствительности (см. выше), и в очень редких случаях реакции наблюдались при возобновлении приема абакавира пациентами, у которых до его отмены не отмечалось никаких симптомов РГЧ (т. е. у пациентов, которых ранее считали переносящими терапию абакавиром).

Метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии (АРТ) может наблюдаться увеличение массы тела и повышение концентрации липидов и глюкозы в крови.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ‑инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Остеонекроз

Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздней стадии ВИЧ‑инфекции либо при длительной кАРТ. Частота возникновения данного явления неизвестна.

Дети

Данные по безопасности в поддержку применения препарата Кивекса у детей один раз в сутки были получены в исследовании ARROW (COL105677), в котором 669 детей, инфицированных ВИЧ‑1 (в возрасте от 12 месяцев до 17 лет включительно), получали абакавир и ламивудин один или два раза в сутки. В данной группе 104 ребенка, инфицированных ВИЧ‑1, с массой тела не менее 25 кг, получали абакавир и ламивудин в составе препарата Кивекса один раз в сутки. У детей, принимавших препарат Кивекса один или два раза в сутки, не было выявлено дополнительных проблем, связанных с безопасностью, по сравнению со взрослыми.

• B24 - Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, удлиненной формы, двояковыпуклые; на одной стороне - гравировка "GS FC2", другая сторона имеет гладкую поверхность.

1 таб.
абакавира сульфат 702 мг,
 что соответствует содержанию абакавира 600 мг
ламивудин 300 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 309 мг, карбоксиметилкрахмал натрий (тип А) 55 мг, магния стеарат 9 мг.

Состав оболочки: опадрай оранжевый YS-1-13065-A (гипромеллоза 26.4 мг, титана диоксид 9.2 мг, макрогол 400 3.3 мг, полисорбат 80 (Е 433) 0.4 мг, краситель закатно-желтый алюминиевый лак (Sunset Yellow aluminium lake Е 110, СI 15985) 1.7 мг) 41 мг.

10 шт. - блистеры из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги (3) - пачки картонные.
30 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.