Начальное лечение острых психозов, включая маниакальные состояния, и хронических психозов в фазе обострения.
Всасывание
Эстерификация зуклопентиксола с уксусной кислотой преобразует зуклопентиксол в высшей степени липофильное вещество, зуклопентиксола ацетат. При растворении в масле и введении внутримышечно сложный эфир достаточно медленно диффундирует из масла в водную среду организма, где он быстро гидролизируется до освобождения активного зуклопентиксола. После внутримышечной инъекции максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 24–48 часов (в среднем через 36 часов). Средний период полувыведения из плазмы (что отражает выделение препарата из формы депо) составляет примерно 32 часа.
Распределение
Кажущийся объем распределения (Vd)β составляет примерно 20 л/кг. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 98–99%.
Биотрансформация
Метаболизм зуклопентиксола происходит тремя главными путями — сульфоксидация, N‑деалкилирование боковой цепи и конъюгация глюкуроновой кислоты. Метаболиты лишены психофармакологической активности. Зуклопентиксол преобладает над метаболитами в мозге и других тканях.
Выведение
Период полувыведения (T1/2β) зуклопентиксола составляет примерно 20 часов, а средний системный клиренс (Cls) составляет примерно 0,86 л/мин.
Зуклопентиксол выделяется главным образом с калом и, частично (приблизительно 10%), с мочой. Только приблизительно 0,1% дозы выделяется в неизмененном виде с мочой, что означает весьма незначительную нагрузку лекарственного препарата на почки.
У кормящих матерей зуклопентиксол выделяется в небольших количествах с грудным молоком. При пероральном приеме или введении деканоата в равновесной концентрации среднее соотношение концентрации препарата в молоке к концентрации в сыворотке крови у женщин до приема дозы препарата составляло примерно 0,29.
Линейность
Препарат имеет линейную кинетику. Средний уровень зуклопентиксола в равновесной концентрации, соответствующий дозе 100 мг зуклопентиксола ацетата, составляет 102 нмоль/л (41 нг/мл). Через три дня после инъекции уровень содержания препарата в сыворотке крови составляет примерно одну треть от максимального, то есть 35 нмоль/л (14 нг/мл).
Пожилые пациенты
Фармакокинетические параметры в основном не зависят от возраста пациентов.
Сниженная функция почек
На основании вышеприведенных характеристик выведения препарата можно предположить, что снижение функции почек, вероятно, не оказывает особого влияния на концентрацию лекарственного препарата в сыворотке крови.
Сниженная функция печени
Нет данных.
Полиморфизм
Исследование in vivo показало, что генетические полиморфизмы, влияющие на окисление спартеина/дебризохина (цитохром изофермента CYP2D6) могут менять пути метаболизма.
Влияет на дофаминергическую и адренергическую нейротрансмиссию в ЦНС. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы, седативное — блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга.
Биодоступность после приема внутрь составляет около 45%. Лекарственные формы для в/м введения подвергаются ферментативному расщеплению с выделением активного компонента. Cmax достигается при приеме внутрь через 4 ч, в/м введении — через 36 ч, в/м введении депо-формы — через 7 дней. Равновесная концентрация в сыворотке достигается у большинства пациентов при приеме внутрь на 5–7 день, при введении депо-формы — примерно через 3 месяца. Объем распределения составляет примерно 20 л/кг, связывание с белками плазмы — 98–99%. В высоких концентрациях обнаруживается в печени, легких, кишечнике и почках, в меньших — в сердце, селезенке, головном мозге и крови. Незначительно проникает через плацентарный барьер и в небольших количествах выделяется с грудным молоком. Метаболизируется тремя путями: сульфоокислением, N-деалкилированием и конъюгацией с глюкуроновой кислотой с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся преимущественно с фекалиями и в меньшей степени (10%) — с мочой (0,1% дозы выводится с мочой в неизмененном виде). Т1/2 при приеме внутрь составляет примерно 20 ч, для раствора для инъекций — примерно 32 ч, для депо-формы — 19 дней. Системный клиренс — 0,86 (± 0,14) л/мин. Фармакокинетические параметры зуклопентиксола не зависят от возраста больных. Влияние нарушений функции почек и печени не исследовалось, однако, исходя из преимущественно экстраренальной элиминации, нарушение функции почек не должно существенно влиять на концентрацию вещества в плазме (в отличие от тяжелых нарушений функции печени).
Наиболее эффективно устраняет психотические проявления у пациентов с расстройствами поведенческих реакций. В начальный период терапии выражен дозозависимый неспецифический седативный эффект, к которому быстро наступает толерантность. При парентеральном введении антипсихотический эффект проявляется через 4 ч и продолжается 2–3 дня, седативное действие проявляется через 2 ч после введения, достигает максимума в течение 8 ч и затем значительно уменьшается. Применение депо-формы показано при длительной (поддерживающей) терапии, особенно у пациентов с плохой переносимостью пероральных форм.
Сочетания, требующие осторожности в применении
Зуклопентиксола ацетат может усилить седативное действие алкоголя, действие барбитуратов и других угнетающих ЦНС веществ.
Зуклопентиксол может потенцировать эффекты общих анестетиков и антикоагулянтов, а также пролонгировать действие препаратов, блокирующих нейромышечную передачу.
Антихолинергическое действие атропина и других препаратов с антихолинергическими свойствами может быть усилено.
Нейролептики могут повышать или понижать эффект некоторых антигипертензивных средств; антигипертензивное действие гуанетидина и аналогично действующих препаратов снижается.
Одновременное применение нейролептиков и лития повышает риск нейротоксичности.
Трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно ингибируют метаболизм друг друга.
Зуклопентиксола ацетат может снижать эффективность леводопы и действие адренергических препаратов.
Одновременное применение с метоклопрамидом и пиперазином увеличивает риск развития экстрапирамидных нарушений.
Поскольку зуклопентиксол частично метаболизируется изоферментом CYP2D6, то одновременный прием с препаратами, ингибирующими этот изофермент, может привести к снижению клиренса зуклопентиксола.
Увеличение интервала QT, характерное для терапии антипсихотическими средствами, может быть усилено при одновременном приеме препаратов, удлиняющих интервал QT: антиаритмических лекарственных средств IA и III классов (хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид), некоторых антипсихотических средств (тиоридазин), некоторых антибиотиков-макролидов (эритромицин) и антибиотиков хинолонового ряда (гатифлоксацин, моксифлоксацин), некоторых антигистаминных средств (терфенадин, астемизол), а также цизаприда, лития и других лекарственных средств, значительно увеличивающих интервал QT. Следует избегать одновременного применения Клопиксола-акуфаз с такими препаратами.
Препараты, вызывающие нарушения электролитного баланса, такие как тиазидные и тиазидоподобные диуретики (гипокалиемия) и препараты, повышающие концентрацию зуклопентиксола ацетата в сыворотке крови, также следует применять с осторожностью, поскольку они могут повысить риск удлинения интервала QT и возникновения злокачественных аритмий (см. раздел «Особые указания»).
Зуклопентиксола ацетат не следует смешивать с депо формами, в которых содержится кунжутное масло в качестве носителя, поскольку это приведет к определенным изменениям фармакокинетических свойств обоих препаратов.
Клопиксол-акуфаз вводится глубоко внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодичной области. Объемы инъекции, превышающие 2 мл, должны быть распределены между двумя участками введения инъекции. Местная переносимость хорошая. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния пациента.
При введении препарата следует убедиться, что игла шприца не попала в сосуд путем аспирации шприцем, внутрисосудистое введение препарата недопустимо!
Диапазон доз обычно составляет 50–150 мг (1–3 мл). При необходимости повторные инъекции проводятся с интервалом в 2–3 дня. Некоторым пациентам дополнительная инъекция может быть назначена спустя 24–48 часов после первой инъекции.
Клопиксол-акуфаз не предназначен для длительного применения, продолжительность лечения не должна превышать двух недель. Максимальная совокупная доза за курс лечения не должна превышать 400 мг, а количество инъекций не должно превышать четырех.
Поддерживающую терапию следует продолжать таблетками Клопиксол или Клопиксол депо, руководствуясь следующими рекомендациями:
Переход от Клопиксола-акуфаз на покрытые пленочной оболочкой таблетки Клопиксол
Спустя 2–3 дня после последней инъекции Клопиксола-акуфаз пациенту, получавшему 100 мг зуклопентиксола ацетата, следует назначить перорально суточную дозу 40 мг, при возможности в несколько приемов. При необходимости доза может увеличиваться на 10–20 мг через каждые 2–3 дня до 75 мг/сут или более.
Переход от Клопиксола-акуфаз на Клопиксол депо
Одновременно с последней инъекцией Клопиксола-акуфаз (100 мг) следует ввести внутримышечно 200–400 мг (1–2 мл) Клопиксол депо. Повторные инъекции Клопиксола депо проводятся каждые 2 недели. Могут потребоваться более высокие дозы препарата или более короткие интервалы между инъекциями.
Зуклопентиксола ацетат и зуклопентиксола деканоат могут быть смешаны в одном шприце и введены как одна инъекция (совместная инъекция). Последующие дозы зуклопентиксола деканоата и интервалы между инъекциями следует устанавливать в соответствии с реакцией пациента.
Пожилые пациенты
Пожилым пациентам может потребоваться уменьшенный до 50–100 мг (1–2 мл) диапазон доз; при необходимости введение можно повторить через 2–3 дня. Максимальная доза на одну инъекцию должна составлять 100 мг.
Сниженная функция почек
Клопиксол-акуфаз можно назначать в обычных дозах пациентам со сниженной функцией почек.
Сниженная функция печени
Пациенты с нарушениями функции печени должны получать половину рекомендуемой дозы препарата. Если возможно, рекомендуется проверять уровень содержания препарата в сыворотке крови.
В связи с особенностью лекарственной формы симптомы передозировки маловероятны.
Симптомы
Сонливость, кома, двигательные расстройства, судороги, шок, гипертермия/гипотермия.
При передозировке одновременно с приемом препаратов, оказывающих влияние на сердечную деятельность, были зарегистрированы изменения на ЭКГ, удлинение интервала QT, полиморфная желудочковая тахикардия по типу «пируэт», остановка сердца и желудочковые аритмии.
Лечение
Лечение симптоматическое и поддерживающее. Должны быть приняты меры, направленные на поддержание деятельности дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Не следует использовать эпинефрин (адреналин), т. к. это может привести к последующему понижению артериального давления. Судороги можно купировать диазепамом, а двигательные расстройства бипериденом.
Повышенная чувствительность к зуклопентиксолу или любому из вспомогательных веществ.
Коллапс, угнетение сознания любого происхождения (например, интоксикация этанолом, барбитуратами и опиатами), кома.
Детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
Органические заболевания головного мозга, умственная отсталость, судорожные расстройства, печеночная недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, в том числе удлинение интервала QT, брадикардия <50 ударов в минуту, недавно перенесенный острый инфаркт миокарда, декомпенсированная сердечная недостаточность, аритмия, гипокалиемия, гипомагниемия и генетическая предрасположенность к таким состояниям, наличие факторов риска развития инсульта (включая острый артериосклероз), паркинсонизм, опиоидная и алкогольная зависимость; беременность, период грудного вскармливания.
Беременность
Применение препарата при беременности возможно только в случае крайней необходимости, с учетом ожидаемой пользы для матери и риска для плода. Новорожденные, подвергающиеся воздействию антипсихотических средств (включая зуклопентиксола ацетат) во время третьего триместра беременности, подвержены риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или проявления синдрома отмены, которые могут варьировать по степени тяжести и продолжительности после родов. Были зафиксированы случаи возбуждения, повышенного и пониженного мышечного тонуса, тремора, сонливости, респираторного дистресса, а также нарушений питания. Поэтому за новорожденными следует тщательно наблюдать.
В исследованиях на животных было показано наличие токсического действия на репродуктивную функцию.
Грудное вскармливание
С учетом того, что зуклопентиксол в незначительных концентрациях присутствует в грудном молоке, он вряд ли способен оказывать негативное воздействие на ребенка в случае назначения препарата матери в терапевтических дозах. Доза, поступающая перорально в организм ребенка, составляет менее 1% от суточной материнской дозы, скорректированной по массе тела (в мг/кг). Во время лечения Клопиксолом-акуфаз допускается кормление грудью, если это признано клинически необходимым. Тем не менее, рекомендуется наблюдать за состоянием новорожденного, особенно в первые 4 недели после рождения.
Фертильность
У человека были зафиксированы такие нежелательные явления, как гиперпролактинемия, галакторея, аменорея, эректильная дисфункция и нарушения эякуляции (см. раздел «Побочное действие»). Эти явления могут оказывать отрицательное влияние на сексуальную функцию и фертильность женщин и/или мужчин.
В случае появления клинически значимых гиперпролактинемии, галактореи, аменореи или проявлений сексуальной дисфункции необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы (если это возможно) или отмене препарата. Указанные эффекты являются обратимыми после отмены препарата.
Введение зуклопентиксола самцам и самкам крыс сопровождалось небольшой задержкой спаривания. В экспериментах, когда зуклопентиксол вводился с пищей, отмечалось нарушение способности к спариванию и снижение степени оплодотворения.
По рецепту врача.
При терапии любыми нейролептиками существует возможность развития злокачественного нейролептического синдрома (гипертермия, мышечная ригидность, периодические нарушения сознания, нестабильность вегетативной нервной системы). Риск, возможно, повышается при использовании более сильных препаратов. У пациентов с имеющимся психоорганическим синдромом, слабоумием и зависимостью от опиатов и/или алкоголя частота случаев с летальным исходом выше.
Лечение:
Прекратить прием нейролептиков. Назначить симптоматическую и общеукрепляющую терапию. Рекомендуется применение дантролена и бромокриптина. Симптоматика может сохраняться более недели после прекращения приема пероральных нейролептиков и дольше — при использовании депо форм.
Как и другие нейролептики зуклопентиксола ацетат следует с осторожностью назначать пациентам с психоорганическим синдромом, судорожными расстройствами и тяжелыми нарушениями функции печени.
Как и другие психотропные препараты зуклопентиксола ацетат может изменить концентрацию инсулина и глюкозы в крови, что может потребовать коррекции доз гипогликемических препаратов у пациентов с диабетом.
Как и другие препараты, принадлежащие к терапевтическому классу нейролептиков, зуклопентиксола ацетат может вызвать удлинение интервала QT. Постоянно удлиненные интервалы QT могут повысить риск возникновения злокачественных аритмий. Поэтому зуклопентиксола ацетат следует с осторожностью применять у пациентов с гипокалиемией, гипомагниемией и генетической предрасположенностью к таким состояниям и у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, например, удлинением интервала QT, значительной брадикардией (<50 ударов в минуту), недавно перенесенным острым инфарктом миокарда, декомпенсированной сердечной недостаточностью или аритмией. Следует избегать одновременного применения с другими антипсихотиками (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии на фоне приема нейролептиков. В связи с тем, что пациенты, находящиеся на лечении нейролептиками, часто входят в группу риска развития венозной тромбоэмболии, до начала и во время лечения зуклопентиксолом ацетатом необходимо определить факторы риска развития венозной тромбоэмболии и предпринять меры предосторожности.
Пожилые пациенты
Цереброваскулярные нежелательные реакции
В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований применения некоторых атипичных антипсихотических препаратов у пациентов с деменцией наблюдалось 3‑кратное увеличение риска возникновения цереброваскулярных побочных реакций. Механизм такого повышения риска неизвестен. Нельзя исключать повышения риска и при применении других антипсихотических средств у других групп пациентов. У пациентов с риском развития инсульта следует применять зуклопентиксола ацетат с осторожностью.
Повышенная смертность у пожилых пациентов с деменцией
Данные двух больших наблюдательных исследований показали, что у пожилых пациентов с деменцией, принимавших антипсихотические препараты, отмечалось незначительное повышение риска смерти, по сравнению с пациентами, не принимавшими антипсихотики. Достаточных данных для точной оценки величины риска и причин его повышения нет.
Клопиксол-акуфаз не зарегистрирован для лечения поведенческих расстройств у больных с деменцией.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать смеханизмами
Клопиксол обладает седативным действием, что может быть особенно выражено в начале лечения и при увеличении дозы. У пациентов, которым назначены психотропные препараты, можно ожидать некоторое ухудшение общего уровня внимания и концентрации, снижение четкости зрения. Пациентов следует предупредить о том, что следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами во время применения препарата.
Большинство нежелательных реакций являются дозозависимыми. Частота возникновения нежелательных реакций и их интенсивность наиболее выражены на ранних этапах лечения и снижаются по мере продолжения терапии.
Могут возникать экстрапирамидные реакции, особенно в течение первых нескольких дней после инъекции и на ранних стадиях лечения. В большинстве случаев эти нежелательные реакции успешно контролируются путем снижения дозы и/или применением антипаркинсонических препаратов. Однако рутинное использование антипаркинсонических средств для профилактики нежелательных реакций не рекомендуется. Они не облегчают проявлений поздней дискинезии и могут ухудшить их. Рекомендуется снижение дозы или, если возможно, прекращение терапии зуклопентиксолом. При персистирующей акатизии могут быть полезны бензодиазепины или пропранолол.
Информация о частоте возникновения нежелательных реакций представлена на основании данных литературы и спонтанных сообщений. Частота указана как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), либо неизвестно (нельзя оценить на основании существующих данных).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Редко — тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, агранулоцитоз.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Редко — гиперчувствительность, анафилактические реакции.
Нарушения со стороны эндокринной системы:
Редко — гиперпролактинемия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Часто — повышение аппетита, увеличение массы тела;
Нечасто — снижение аппетита, снижение массы тела;
Редко — гипергликемия, нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия.
Нарушения психики:
Часто — бессонница, депрессия, тревога, нервозность, необычные сновидения, ажитация, снижение либидо;
Нечасто — апатия, кошмарные сновидения, повышение либидо, спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто — сонливость, акатизия, гиперкинез, гипокинезия;
Часто — тремор, дистония, мышечный гипертонус, головокружение, головная боль, парестезии, нарушения внимания, амнезия, нарушения походки;
От нечасто до редко — поздняя дискинезия, гиперрефлексия, дискинезия, паркинсонизм, обморок, атаксия, расстройства речи, гипотонус, судорожные расстройства, мигрень;
Очень редко — злокачественный нейролептический синдром.
Нарушения со стороны органа зрения:
Часто — нарушение аккомодации, нарушение зрения;
Нечасто — непроизвольное движение глазных яблок, мидриаз (расширение зрачка).
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
Часто — головокружение;
Нечасто — гиперакузия, шум в ушах.
Нарушения со стороны сердца:
Часто — тахикардия, ощущение сердцебиения;
Редко — удлиненный интервал QT на электрокардиограмме.
Нарушения со стороны сосудов:
Нечасто — снижение артериального давления, «приливы»;
Очень редко — венозная тромбоэмболия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Часто — заложенность носа, одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто — сухость во рту;
Часто — повышенное слюноотделение, запор, рвота, диспепсия, диарея;
Нечасто — боль в животе, тошнота, метеоризм.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Нечасто — изменение лабораторных показателей функции печени;
Очень редко — холестатический гепатит, желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто — гипергидроз, зуд;
Нечасто — кожная сыпь, фотосенсибилизация, нарушение пигментации, себорея, дерматит, пурпура.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Часто — миалгия;
Нечасто — мышечная ригидность, тризм, кривошея.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Часто — нарушения мочеиспускания, задержка мочи, полиурия.
Беременность, послеродовые и перинатальные состояния:
Неизвестно — неонатальный синдром отмены.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
Нечасто — нарушения эякуляции, эректильная дисфункция, нарушение оргазма у женщин, вульвовагинальная сухость;
Редко — гинекомастия, галакторея, аменорея, приапизм.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Часто — астения, слабость, недомогание, боли;
Нечасто — жажда, реакция в месте инъекции, гипотермия, пирексия.
Как и при применении других антипсихотических препаратов при применении зуклопентиксола ацетата также были зарегистрированы следующие нежелательные реакции: в редких случаях удлинение интервала QT, желудочковые аритмии — фибрилляция и тахикардия, внезапная необъяснимая смерть и полиморфная желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (Torsade de Pointes).
Резкое прекращение применения зуклопентиксола ацетата может сопровождаться возникновением реакций отмены. Наиболее частые симптомы — тошнота, рвота, анорексия, диарея, ринорея, потоотделение, миалгии, парестезии, бессонница, беспокойство, тревога и ажитация. Пациенты могут также испытывать головокружение, ощущения тепла и холода, тремор. Симптомы, как правило, начинаются в течение 1–4 дней после отмены и уменьшаются в течение 7–14 дней.
Раствор для в/м введения (масляный) желтоватый, прозрачный, практически свободный от частиц.
1 мл
зуклопентиксола ацетат 50 мг
Вспомогательные вещества: триглицериды среднецепочечные- до 1 мл.
1 мл - ампулы бесцветного стекла (5) - пачки картонные с перфорированным контролем вскрытия.
