Комбоглиз Пролонг 1000 мг+2,5 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой с модифицированным высвобождением 56 шт

Сахарный диабет 2 типа в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов:

-        у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на максимальной переносимой дозе метформина;

-        в комбинированном применении с производными сульфонилмочевины, ингибиторами натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа, препаратами инсулина при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии;

-        у пациентов, уже получающих комбинацию саксаглиптина и метформина в виде отдельных таблеток.

Саксаглиптин

Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита, 5-гидрокси-саксаглиптина, аналогична у здоровых добровольцев и у пациентов с СД2. Значения максимальной концентрации (C_max) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) саксаглиптина и его активного метаболита в плазме пропорционально увеличивались в диапазоне доз от 2,5 мг до 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составили 78 нг×ч/мл и 214 нг×ч/мл, а значения C_max в плазме — 24 нг/мл и 47 нг/мл, соответственно. Средняя вариабельность AUC и C_max саксаглиптина и его активного метаболита была менее 25%.

При повторном применении препарата один раз в сутки в любой дозировке не наблюдается заметной кумуляции саксаглиптина или его активного метаболита. Не наблюдается зависимости клиренса саксаглиптина и его активного метаболита от дозы и времени при применении в течение 14 дней один раз в сутки в дозах от 2,5 мг до 400 мг саксаглиптина.

Метформин

C_max метформина модифицированного высвобождения достигается, в среднем, за 7 часов. Степень абсорбции метформина из таблеток с модифицированным высвобождением увеличивается примерно на 50% при приеме во время еды. В равновесном состоянии AUC и C_max метформина модифицированного высвобождения увеличивались непропорционально дозе в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. После повторного приема метформина модифицированного высвобождения он не накапливался в плазме. Метформин выделяется в неизмененном виде почками и не подвергается метаболизму в печени.

Всасывание

Саксаглиптин

После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина. Прием пищи не оказывал существенного влияния на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на C_max саксаглиптина, тогда как AUC увеличивалась на 27% по сравнению с приемом натощак. Время достижения C_max (T_max) для саксаглиптина увеличивалось приблизительно на 0,5 часа при приеме препарата вместе с пищей по сравнению с приемом натощак. Однако, эти изменения не являются клинически значимыми.

Метформин

После однократного приема внутрь метформина модифицированного высвобождения C_max достигается, в среднем, через 7 часов, в диапазоне от 4 до 8 часов. AUC и C_max метформина модифицированного высвобождения увеличивались непропорционально дозе при его приеме один раз в сутки в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. Максимальные концентрации препарата в плазме крови составляют 0,6, 1,1, 1,4 и 1,8 мкг/мл при приеме доз 500, 1000, 1500 и 2000 мг один раз в сутки, соответственно. Хотя степень абсорбции (измеряемая по AUC) метформина из таблеток метформина модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50% при приеме во время еды, прием пищи не влиял на C_max и T_max метформина. Пища с низким и высоким содержанием жиров оказывала одинаковое влияние на параметры фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения.

Распределение

Саксаглиптин

Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печеночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям.

Метформин

Не проводились исследования распределения метформина модифицированного высвобождения, однако кажущийся объем распределения метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина немедленного высвобождения в дозе 850 мг, в среднем, составил 654 ± 358 л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Саксаглиптин

Саксаглиптин метаболизируется, главным образом, при участии изоферментов цитохрома Р₄₅₀ 3А4/5 (CYP3A4/5) с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП‑4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.

Метформин

Исследования с однократным внутривенным введением препарата здоровым добровольцам показывают, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у людей не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник.

Выведение

Саксаглиптин

Саксаглиптин выводится почками и через кишечник. После однократного приема 50 мг меченного ¹⁴С саксаглиптина 24% дозы выводились почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36% — в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствовала 75% принятой дозы препарата. Средний почечный клиренс саксаглиптина составил около 230 мл/мин, среднее значение клубочковой фильтрации — примерно 120 мл/мин. Для основного метаболита почечный клиренс был сопоставим со средними значениями клубочковой фильтрации. Около 22% общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях.

Метформин

Почечный клиренс примерно в 3,5 раза выше клиренса креатинина (КК), что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрь примерно 90% абсорбированного препарата выводится почками в течение первых 24 часов, при этом период полувыведения из плазмы равен примерно 6,2 часа. В крови период полувыведения составляет примерно 17,6 часов, следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения.

Фармакокинетика в особых группах

Нарушение функции почек

Саксаглиптин

В исследовании фармакокинетических параметров саксаглиптина в дозе 10 мг у пациентов с хроническим нарушением функции почек различной степени тяжести и пациентов с нормальной функцией почек было показано, что степень тяжести нарушения функции почек не влияет на C_max саксаглиптина и его основного метаболита.

У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥45 мл/мин/1,73 м²) значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита были в 1,2 и 1,7 раза выше, чем аналогичные параметры у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ 30–45 мл/мин/1,73 м²), тяжелым нарушением функции почек (рСКФ 15–30 мл/мин/1,73 м²), терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе значения AUC для саксаглиптина и его активных метаболитов были в 2 раза выше, чем значение AUC у пациентов с нормальной функцией почек.

Саксаглиптин выводится при гемодиализе.

Метформин

У пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений КК) период полувыведения метформина из плазмы и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается пропорционально уменьшению КК.

Нарушение функции печени

Саксаглиптин

У пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени не было выявлено клинически значимых изменений параметров фармакокинетики саксаглиптина, поэтому коррекция дозы для таких пациентов не требуется.

Метформин

Не проводились фармакокинетические исследования метформина у пациентов с нарушением функции печени.

Пожилые пациенты

Саксаглиптин

Не требуется коррекция дозы на основании только возрастных параметров. У пожилых (65–80 лет) имеется повышение геометрического среднего значения C_max саксаглиптина на 23% и AUC на 59% по сравнению с молодыми (18–40 лет). Выявляемые различия в фармакокинетике активных метаболитов саксаглиптина соответствуют различиям в фармакокинетике саксаглиптина в этих возрастных группах. На различие фармакокинетических параметров между пожилыми и молодыми влияют множественные факторы, которые включают в себя снижение почечной функции и метаболического потенциала с повышением возраста.

Метформин

Ограниченные данные контролируемых исследований фармакокинетики метформина у здоровых пожилых добровольцев позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина понижается, период полувыведения увеличивается, а C_max повышается по сравнению со значениями этих параметров у здоровых молодых добровольцев. По этим данным, изменение в параметрах фармакокинетики метформина с увеличением возраста, в основном, обусловлено изменением функции почек.

Не следует назначать Комбоглиз Пролонг^® пациентам старше 80 лет, кроме случаев, когда по результатам измерения КК подтверждена нормальная функция почек.

Дети

Саксаглиптин

Не проводились исследования фармакокинетики саксаглиптина у детей.

Метформин

Не проводилось исследований фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения у детей.

Фармакодинамика

Механизм действия

Комбинация метформин + саксаглиптин объединяет два гипогликемических ЛС с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2): саксаглиптин, ингибитор ДПП-4 и метформин, представитель класса бигуанидов.

Саксаглиптин. В ответ на прием пищи из тонкой кишки в кровоток высвобождаются гормоны — инкретины, такие как ГПП-1 и ГИП. Эти гормоны способствуют высвобождению из бета-клеток поджелудочной железы инсулина, зависящего от концентрации глюкозы в крови, но инактивируются ферментом ДПП-4 в течение нескольких минут. ГПП-1 также понижает секрецию глюкагона в альфа-клетках поджелудочной железы, уменьшая продукцию глюкозы в печени. У пациентов с СД2 концентрация ГПП-1 понижена, но сохраняется ответ инсулина на ГПП-1. Саксаглиптин, являясь конкурентным ингибитором ДПП-4, уменьшает инактивацию гормонов-инкретинов, тем самым повышая их концентрации в кровотоке и приводя к уменьшению концентрации глюкозы натощак и после еды.

Метформин. Метформин является гипогликемическим ЛС, которое улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД2, понижая базальные и постпрандиальные концентрации глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, понижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с СД2 или здоровых людей (кроме особых ситуаций, см. «Меры предосторожности») и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина остается без изменений, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут понижаться.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Саксаглиптин

У пациентов с СД2 применение саксаглиптина подавляет активность фермента ДПП-4 в течение 24 ч. После пероральной глюкозной нагрузки или приема пищи это ингибирование ДПП-4 приводило к 2–3-кратному увеличению циркулирующих уровней активного ГПП-1 и ГИП, снижению концентрации глюкагона и увеличению глюкозозависимой секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Повышение уровня инсулина и снижение глюкагона было ассоциировано с более низкими концентрациями глюкозы натощак и уменьшением отклонения глюкозы от нормы после пероральной нагрузки глюкозой или еды.

Фармакокинетика

RxList.com (2015 г.)

Комбинация метформин + саксаглиптин

Биоэквивалентность и влияние пищи на комбинацию метформин + саксаглиптин были охарактеризованы при низкокалорийной диете. Низкокалорийная диета обеспечивала 324 ккал с составом пищи, которая содержала 11,1% белка, 10,5% жира и 78,4% углеводов. Результаты исследований биоэквивалентности у здоровых испытуемых показали биоэквивалентность комбинации метформин + саксаглиптин в таблетках и саксаглиптина и метформина модифицированного высвобождения в виде отдельных таблеток в аналогичных дозах при этих условиях питания.

Саксаглиптин. Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита, 5-гидроксисаксаглиптина, аналогична у здоровых добровольцев и у пациентов с СД2. Значения С_mах и AUC саксаглиптина и его активного метаболита в плазме пропорционально увеличиваются в диапазоне доз от 2,5 до 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составляют 78 и 214 нг·ч/мл, а значения С_mах в плазме — 24 и 47 нг/мл соответственно. Средняя вариабельность AUC и С_mах саксаглиптина и его активного метаболита — менее 25%.

При повторном применении один раз в сутки в любой дозировке не наблюдается заметной кумуляции саксаглиптина или его активного метаболита. Не наблюдается зависимости клиренса саксаглиптина и его активного метаболита от дозы и времени при применении в течение 14 дней один раз в сутки в дозах от 2,5 до 400 мг саксаглиптина.

Метформин. С_mах метформина модифицированного высвобождения достигается в среднем за 7 ч. Степень абсорбции метформина из таблеток модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50% при приеме во время еды. В равновесном состоянии AUC и С_mах метформина модифицированного высвобождения увеличиваются непропорционально дозировке в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. После повторного приема метформин модифицированного высвобождения не накапливается в плазме. Метформин выделяется в неизмененном виде почками и не подвергается метаболизму в печени.

Всасывание

Саксаглиптин. После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина. Прием пищи не оказывает существенное влияние на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывает влияние на С_mах саксаглиптина, тогда как AUC увеличивается на 27% по сравнению с приемом натощак. T_mах саксаглиптина увеличивается приблизительно на 0,5 ч при приеме вместе с пищей по сравнению с приемом натощак. Однако эти изменения не являются клинически значимыми.

Метформин. После однократного приема внутрь метформина модифицированного высвобождения С_mах достигается в среднем через 7 ч, в диапазоне от 4 до 8 ч. AUC и С_mах метформина модифицированного высвобождения увеличиваются непропорционально дозировке в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. С_mах в плазме крови составляют 0,6; 1,1; 1,4 и 1,8 мкг/мл при приеме доз 500, 1000, 1500 и 2000 мг один раз в сутки соответственно. Хотя степень абсорбции (измеряемая по AUC) метформина из таблеток метформина модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50% при приеме во время еды, прием пищи не влияет на С_mах и T_mах метформина. Пища с низким и высоким содержанием жиров оказывает одинаковое влияние на параметры фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения.

RxList.com (2015 г.)

Всасывание

Саксаглиптин. Среднее значение T_mах после приема в дозе 5 мг один раз в день составляет 2 ч для саксаглиптина и 4 ч для его активного метаболита. Применение саксаглиптина вместе пищей с высоким содержанием жира приводит к увеличению T_max саксаглиптина приблизительно на 20 мин по сравнению с приемом натощак, AUC увеличивается на 27% по сравнению с приемом натощак. Саксаглиптин можно принимать вне зависимости от приема пищи. Пища не оказывает существенное влияние на фармакокинетику саксаглиптина при применении его в составе комбинации метформин + саксаглиптин в таблетках.

Метформин. Пища не оказывает существенное влияние на фармакокинетику саксаглиптина при применении его в составе комбинации метформин + саксаглиптин в таблетках.

Распределение

Саксаглиптин. Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печеночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям.

Метформин. Не проводились исследования распределения метформина модифицированного высвобождения, однако кажущийся V_d метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина немедленного высвобождения в дозе 850 мг в среднем составляет (654±358) л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.

RxList.com (2015 г.)

Распределение

Метформин. Проникновение метформина в эритроциты, скорее всего, зависит от времени. Метформин незначительно связывается с белками плазмы и, следовательно, менее вероятно будет взаимодействовать с ЛС, хорошо связывающимися с белками плазмы, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол и пробенецид.

Метаболизм

Саксаглиптин. Саксаглиптин метаболизируется главным образом при участии изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4/5 с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.

Метформин. Исследования с однократным в/в введением здоровым добровольцам показывают, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у людей не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник.

RxList.com (2015 г.)

Метаболизм

Саксаглиптин. Метаболизм саксаглиптина в основном опосредован изоферментами CYP3A4/5 цитохрома Р450. Следовательно, сильные ингибиторы и индукторы CYP3A4/5 будут влиять на фармакокинетику саксаглиптина и его активного метаболита (см. «Взаимодействие»).

Выведение

Саксаглиптин. Саксаглиптин выводится почками и через кишечник. После однократного приема 50 мг меченного ¹⁴С-саксаглиптина 24% дозы выводится почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36% — в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствует 75% принятой дозы ЛС. Средний почечный клиренс саксаглиптина составляет около 230 мл/мин, среднее значение КФ  — примерно 120 мл/мин. Для основного метаболита почечный клиренс сопоставим со средними значениями КФ. Около 22% общей радиоактивности обнаружено в фекалиях.

Метформин. Почечный клиренс примерно в 3,5 раза выше клиренса креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрь примерно 90% абсорбированного ЛС выводится почками в течение первых 24 ч, при этом T_1/2 из плазмы равен примерно 6,2 ч. В крови T_1/2 составляет примерно 17,6 ч, следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения.

RxList.com (2015 г.)

Выведение

Саксаглиптин. Саксаглиптин выводится почками и печеночным путем. После однократного приема 50 мг ¹⁴С-саксаглиптина 24; 36 и 75% дозы выводится почками в виде неизмененного саксаглиптина, его активного метаболита и общей радиоактивности соответственно. Средний почечный клиренс саксаглиптина (»230 мл/мин) выше, чем средняя установленная СКФ (»120 мл/мин), что предполагает активную почечную экскрецию. Около 22% общей радиоактивности обнаружено в фекалиях, что представляет собой часть дозы саксаглиптина, которая выводится из организма с желчью, и/или невсосавшегося в ЖКТ вещества. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг у здоровых людей средний терминальный T_1/2 саксаглиптина и его активного метаболита из плазмы составляет 2,5 и 3,1 ч соответственно.

Особые клинические ситуации

Почечная недостаточность

Не рекомендуется применять комбинацию метформин + саксаглиптин у пациентов с почечной недостаточностью (см. «Противопоказания»).

RxList.com (2015 г.)

Почечная недостаточность

Комбинация метформин + саксаглиптин. У больных со снижением почечной функции (в соответствии с измеренным клиренсом креатинина) T_1/2 метформина из плазмы и крови пролонгируется, и почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина. Применение метформина у пациентов с нарушением функции почек повышает риск развития лактат-ацидоза. Поскольку комбинация метформин + саксаглиптин содержит метформин, она противопоказана пациентам с нарушением функции почек (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Саксаглиптин. У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности значения AUC саксаглиптина и его активного метаболита были на 20 и 70% (соответственно) выше, чем значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Так как такое повышение значения не считается клинически значимым, не рекомендуется корректировать дозу саксаглиптина у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Нарушение функции почек

Саксаглиптин. Открытое исследование однократной дозы было проведено для оценки фармакокинетики саксаглиптина (доза 10 мг) у испытуемых с различной степенью ХПН по сравнению с людьми с нормальной функцией почек. Степень почечной недостаточности не влияла на C_max саксаглиптина или его метаболита. У пациентов с умеренным нарушением функции почек с рСКФ от 30 до менее 45 мл/мин/1,73 м², тяжелым нарушением функции почек (рСКФ от 15 до менее 30 мл/мин/1,73 м²) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, значения AUC саксаглиптина или его активного метаболита были более чем в 2 раза выше, чем значения AUC у людей с нормальной функцией почек.

Метформин. У пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений клиренса креатинина) T_1/2 метформина из плазмы и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается пропорционально уменьшению клиренса креатинина.

Печеночная недостаточность

Саксаглиптин. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени не выявлено клинически значимых изменений параметров фармакокинетики саксаглиптина, поэтому коррекция дозы для таких пациентов не требуется.

Метформин. Не проводились фармакокинетические исследования метформина у пациентов с печеночной недостаточностью.

RxList.com (2015 г.)

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические исследования метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Применение метформина у пациентов с нарушением функции печени было ассоциировано с несколькими случаями лактат-ацидоза. Поскольку комбинация метформин + саксаглиптин содержит метформин, не рекомендуется применение у пациентов с нарушением функции печени (см. «Меры предосторожности»).

ИМТ

Саксаглиптин. Не рекомендуется корректировка дозы в зависимости от ИМТ, который не был идентифицирован как значимая ковариата кажущегося клиренса саксаглиптина или его активного метаболита на основе популяционного фармакокинетического анализа.

Пол

Саксаглиптин. Коррекция дозы саксаглиптина в зависимости от пола больных не требуется.

Метформин. В клинических исследованиях у пациентов с СД2 гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим.

RxList.com (2015 г.)

Пол

Саксаглиптин. Не обнаружено различий в фармакокинетике саксаглиптина между мужчинами и женщинами. Значения экспозиции активного метаболита приблизительно на 25% выше у женщин по сравнению с таковыми у мужчин, но эта разница вряд ли будет иметь клиническое значение. На основе популяционного фармакокинетического анализа, пол не был идентифицирован как значимая ковариата кажущегося клиренса саксаглиптина и его активного метаболита.

Метформин. Фармакокинетические параметры метформина не отличаются значимым образом у здоровых субъектов и пациентов с СД2 при анализе зависимости от пола (мужчины = 19, женщины = 16). Сходным образом, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с СД2 антигипергликемический эффект метформина сопоставим у мужчин и женщин.

Пожилые пациенты

Саксаглиптин. У пациентов 65–80 лет не выявлено клинически значимых различий параметров фармакокинетики саксаглиптина по сравнению с пациентами более молодого возраста (18–40 лет), поэтому коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется. Однако следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятно снижение функции почек (см. «Меры предосторожности»).

Метформин. Ограниченные данные контролируемых исследований фармакокинетики метформина у здоровых пожилых добровольцев позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина понижается, T_1/2 увеличивается, а С_mах повышается по сравнению со значениями этих параметров у здоровых молодых добровольцев. По этим данным, изменение в параметрах фармакокинетики метформина с увеличением возраста в основном обусловлено изменением функции почек. Не следует назначать комбинацию метформин + саксаглиптин пациентам старше 80 лет, кроме случаев, когда по результатам измерения клиренса креатинина подтверждена нормальная функция почек.

RxList.com (2015 г.)

Гериатрия

Саксаглиптин. Корректировка дозы в зависимости только от возраста не рекомендуется. У людей пожилого возраста (65–80 лет) средние геометрические значения C_max и АUC саксаглиптина на 23 и 59% соответственно выше, чем у молодых пациентов (18–40 лет). Различия в фармакокинетике активного метаболита у пожилых и молодых испытуемых в целом отражают различия, наблюдаемые в фармакокинетике саксаглиптина. Разница между фармакокинетикой саксаглиптина и активного метаболита у молодых и пожилых пациентов скорее всего связана с множеством факторов, включая снижение функции почек и обмена веществ с увеличением возраста. На основе популяционного фармакокинетического анализа возраст не идентифицирован как значимая ковариата кажущегося клиренса саксаглиптина и его активного метаболита.

Метформин. Ограниченные данные контролируемых фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых испытуемых свидетельствуют, что общий плазменный клиренс метформина снижается, T_1/2 пролонгируется и C_max увеличивается по сравнению со здоровыми людьми молодого возраста. Исходя из этих данных, по-видимому, изменение фармакокинетики метформина с возрастом в первую очередь объясняется изменением функции почек.

Комбинацию метформин + саксаглиптин не следует применять у пациентов любого возраста до тех пор, пока измерение креатинина не покажет, что почечная функция является нормальной (см. «Меры предосторожности»).

Дети

Саксаглиптин. Не проводились исследования фармакокинетики саксаглиптина у детей.

Метформин. Не проводились исследования фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения у детей.

Раса и этническая принадлежность

Саксаглиптин. Не рекомендуется корректировать дозу саксаглиптина в зависимости от расы больного.

Метформин. Не проводились исследования параметров фармакокинетики метформина в зависимости от расы больных.

RxList.com (2015 г.)

Раса и этническая принадлежность

Саксаглиптин. По данным популяционного фармакокинетического анализа, при сравнении фармакокинетики саксаглиптина и его активного метаболита у 309 участников европеоидной расы и 105 испытуемых неевропеоидной расы (включавших шесть расовых групп) значимых различий в фармакокинетике саксаглиптина и его активного метаболита между этими двумя популяциями обнаружено не было.

Метформин. В контролируемых клинических исследованиях метформина у больных СД2 антигипергликемический эффект был сопоставимым у белокожих (n=249), афроамериканцев (n=51) и выходцев из Латинской Америки (n=24).

Клиническая эффективность и безопасность

Саксаглиптин

В двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях терапию саксаглиптином получали более 17000 пациентов с СД2.

Сердечно-сосудистые исходы. В исследовании SAVOR (Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин) были изучены сердечно-сосудистые исходы у 16492 пациентов с СД2 (12959 пациентов с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), 3533 пациента с множественными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений) и значениями HbA_lc от ≥6,5% до 12%. Пациенты были рандомизированы в 2 группы для приема саксаглиптина (8280 пациентов) или плацебо (8212 пациентов) в дополнение к стандартной для каждого региона терапии, направленной на контроль гликозилированного гемоглобина и факторов сердечно-сосудистого риска. Было показано, что саксаглиптин не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии (ОР 1,00; 95% ДИ 0,89; 1,12).

Также было показано, что добавление саксаглиптина к базовой терапии не увеличивает показатель достижения комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, госпитализацию по поводу ХСН, риск нестабильной стенокардии или реваскуляризации коронарных артерий по сравнению с плацебо (ОР 1,02; 95% ДИ 0,94; 1,11). Общая смертность была сопоставимой в группах саксаглиптина и плацебо (ОР 1,11; 95% ДИ 0,96; 1,27).

В исследовании было отмечено увеличение частоты госпитализаций по поводу ХСН в группе саксаглиптина (3,5%, 289 пациентов) по сравнению с группой плацебо (2,8%, 228 пациентов) с номинальной статистической значимостью (т.е. без выполнения поправки для множественных конечных точек) (ОР 1,27; 95% ДИ 1,07; 1,51; Р=0,007). У пациентов с ХСН или почечной недостаточностью, получавших саксаглиптин, не был отмечен более высокий показатель достижения первичной конечной точки, вторичной конечной точки и общей смертности по сравнению с группой плацебо. В группе саксаглиптина динамика значения HbA_lc была достоверно более выраженной, а процент пациентов, достигших целевого значения HbA_lc, был выше, чем в группе плацебо. При этом интенсификация гипогликемической терапии или добавление инсулина в группе саксаглиптина потребовались значительно меньшему количеству пациентов, чем в группе плацебо.

Совместное применение многократных доз саксаглиптина (2,5 мг 2 раза в сутки) и метформина (1000 мг 2 раза в сутки) не влияло значимо на фармакокинетику саксаглиптина или метформина у пациентов с СД2.

Формальных исследований лекарственных взаимодействий препарата Комбоглиз Пролонг^® не проводилось. Приведенные далее сведения основаны на доступной информации о каждом из действующих веществ.

Саксаглиптин

Анализ данных клинических исследований позволяет предполагать, что риск клинически значимых взаимодействий саксаглиптина с другими лекарственными средствами при их совместном применении невелик.

Метаболизм саксаглиптина преимущественно опосредован системой изоферментов цитохрома Р₄₅₀ 3А4/5 (CYP3A4/5). В исследованиях in vitro было показано, что саксаглиптин и его основной метаболит не ингибируют изоферменты CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 и не индуцируют изоферменты CYP1A2, 2В6, 2С9 и 3А4. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев метформин, глибенкламид, пиоглитазон, дигоксин, симвастатин, омепразол, антациды и фамотидин не оказывали значимого влияния на фармакокинетику саксаглиптина и его основного метаболита. Кроме того, саксаглиптин не оказывал значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, пиоглитазона, дигоксина, симвастатина, действующих веществ комбинированных оральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норгестимат), дилтиазема или кетоконазола.

Одновременное применение саксаглиптина с дилтиаземом, умеренным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A4/5, повышало C_max и AUC саксаглиптина на 63% и в 2,1 раза, соответственно, а соответствующие значения для активного метаболита снизились на 44% и 34%.

Одновременное применение саксаглиптина с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4/5, повышало C_max и AUC саксаглиптина на 62% и в 2,5 раза, соответственно, а соответствующие значения для активного метаболита снизились на 95% и 88%.

При совместном применении с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 (например, кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин) доза препарата Комбоглиз Пролонг^® должна быть ограничена применением его в дозировке 1000 мг + 2,5 мг.

Одновременное применение саксаглиптина с рифампицином, мощным индуктором изоферментов цитохрома CYP3A4/5, снижало C_max и AUC саксаглиптина на 53% и 76%, соответственно. Рифампицин в изученном диапазоне доз не влиял на экспозицию активного метаболита и ингибирование активности ДПП‑4 в плазме (см. раздел «Особые указания»).

Совместное применение саксаглиптина с индукторами изоферментов цитохрома CYP3A4/5, помимо рифампицина (такими как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал и фенитоин), не изучалось и может привести к снижению концентрации саксаглиптина в плазме и к увеличению концентрации его основного метаболита. Следует тщательно оценивать гликемический контроль при одновременном применении саксаглиптина с мощным индуктором изоферментов цитохрома CYP3A4/5.

Влияние курения, диеты, растительных препаратов или алкоголя на фармакокинетику саксаглиптина специально не изучалось.

Метформин

Сопутствующее применение не рекомендуется

Катионные препараты, которые элиминируются с помощью канальцевой секреции (например, циметидин), могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общие транспортные системы почечных канальцев. Исследование, проведенное с участием 7 здоровых добровольцев, показало, что циметидин в дозе 400 мг 2 раза в сутки увеличивал системную экспозицию метформина (AUC) на 50% и C_max на 81%. Таким образом, при одновременном применении катионных препаратов, которые выводятся с помощью канальцевой секреции, следует рассмотреть необходимость тщательного мониторинга гликемического контроля, коррекции дозы в пределах рекомендуемого режима дозирования и изменений в лечении сахарного диабета.

Алкоголь

Алкогольная интоксикация сопряжена с повышенным риском лактоацидоза, особенно в случае голодания, недостаточного питания или нарушения функции печени из-за метформина в составе препарата Комбоглиз Пролонг^® (см. раздел «Особые указания»). Следует избегать употребления алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих алкоголь.

Йодсодержащие контрастные вещества

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может привести к нефропатии, индуцированной контрастным веществом, что приводит к кумуляции метформина и повышенному риску лактоацидоза. Применение препарата Комбоглиз Пролонг^® следует прекратить не менее чем за 48 часов до процедуры диагностической визуализации и возобновить не ранее чем через 48 часов после нее, при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности при использовании

Глюкокортикостероиды (системные и местные), бета₂-адреномиметики и диуретики обладают собственной гипергликемической активностью. Необходимо проинформировать об этом пациента и проводить более частый мониторинг концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения этими лекарственными препаратами. При необходимости дозу гипогликемического лекарственного средства следует скорректировать при лечении другим лекарственным препаратом и при прекращении терапии.

Некоторые лекарственные препараты могут негативно влиять на функцию почек, повышая риск лактоацидоза, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. В начале применения этих препаратов или при их применении в комбинации с метформином необходимо проводить тщательный контроль функции почек.

Внутрь, один раз в сутки во время ужина. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не измельчая и не разламывая.

Дозу следует подбирать индивидуально.

У пациентов, получающих метформин, дозировка препарата Комбоглиз Пролонг^® должна содержать метформин в уже принимаемой дозе или в наиболее терапевтически соответствующей дозе. После перехода с метформина немедленного высвобождения на метформин модифицированного высвобождения следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и соответствующим образом производить коррекцию дозы.

Пациенты, которым показан саксаглиптин в дозе 2,5 мг в комбинации с метформином модифицированного высвобождения, могут получать препарат Комбоглиз Пролонг^® 1000 мг + 2,5 мг. Пациентам, которым показан прием саксаглиптина в дозе 2,5 мг, и которые ранее не получали метформин, или которым требуется доза метформина более 1000 мг, следует принимать саксаглиптин и метформин в виде отдельных препаратов.

Максимальная суточная доза: саксаглиптина 5 мг и метформина модифицированного высвобождения 2000 мг.

Не проводилось специальных исследований безопасности и эффективности препарата Комбоглиз Пролонг^® у пациентов, ранее получавших другие гипогликемические средства и переведенных на препарат Комбоглиз Пролонг^®. Вносить изменения в терапию СД2 следует с осторожностью и при соответствующем контроле концентрации глюкозы в крови.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

До начала терапии препаратом Комбоглиз Пролонг^® и периодически — на фоне терапии пациентам следует оценивать функцию почек (см. подпункт «Нарушение функции почек» подраздела «Фармакокинетика» и подраздел «Функция почек» раздела «Особые указания»).

Препарат Комбоглиз Пролонг^® противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²).

Не следует начинать терапию препаратом Комбоглиз Пролонг^® пациентам с рСКФ 30–45 мл/мин/1,73 м². Если на фоне терапии отмечено стойкое снижение рСКФ <45 мл/мин/1,73 м², необходимо оценить пользу и риск продолжения терапии. При этом максимальная суточная доза препарата Комбоглиз Пролонг^® — должна быть ограничена 1000 мг + 2,5 мг (см. подраздел «Функция почек» раздела «Особые указания»).

Необходимо прекратить прием препарата Комбоглиз Пролонг^®, если на фоне лечения рСКФ снижается <30 мл/мин/1,73 м²).

Пациенты пожилого возраста

Поскольку метформин и саксаглиптин выводятся почками, препарат Комбоглиз Пролонг^® следует применять с осторожностью в пожилом возрасте. Контроль функции почек необходим для предотвращения метформин-ассоциированного лактоацидоза у пожилых пациентов.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Саксаглиптин

При длительном приеме препарата в дозах, до 80 раз превышающих рекомендованные, симптомов интоксикации не описано.

В случае передозировки следует применять симптоматическую терапию. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся из организма при помощи гемодиализа (скорость выведения — 23% дозы за 4 часа).

Метформин

Зарегистрированы случаи передозировки метформина, в том числе прием более 50 г. Примерно в 10% случаев развивалась гипогликемия, но ее причинная связь с метформином не установлена. В 32% случаев передозировки метформина у пациентов наблюдался лактоацидоз. Метформин выводится при диализе, при этом клиренс достигает 170 мл/мин.

-        Гиперчувствительность к метформину, саксаглиптину и другим компонентам препарата;

-        серьезные реакции гиперчувствительности в анамнезе, включающие анафилаксию, анафилактический шок и ангионевротический отек к любому ингибитору ДПП‑4;

-        сахарный диабет 1 типа (применение не изучено);

-        любой вид острого метаболического ацидоза (лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);

-        диабетическая прекома;

-        нарушение функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²);

-        острые состояния, при которых имеется риск развития нарушения функции почек, такие как:

•         обезвоживание,

•         тяжелая инфекция,

•         шок;

-        острое или хроническое заболевание, которое может вызвать гипоксию тканей, например:

•         сердечная или дыхательная недостаточность,

•         недавно перенесенный инфаркт миокарда,

•         шок;

-        печеночная недостаточность;

-        острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;

-        дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции мочевыделительной системы, бронхолегочные заболевания);

-        серьезные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии);

-        период менее 48 часов до и в течение 48 часов после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств;

-        беременность, период грудного вскармливания;

-        соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут.);

-        врожденная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-        возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучались).

С осторожностью

У лиц в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу (повышенная опасность развития лактоацидоза); у пациентов с панкреатитом в анамнезе (связь между приемом саксаглиптина и повышенным риском развития панкреатита не установлена); у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе; у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени в анамнезе (рСКФ <45 мл/мин/1,73 м²).

В связи с тем, что применение препарата Комбоглиз Пролонг^® в период беременности не изучено, не следует назначать препарат в период беременности.

Неизвестно, проникает ли саксаглиптин или метформин в грудное молоко. Поскольку не исключена возможность проникновения препарата Комбоглиз Пролонг^® в грудное молоко, применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Отпускают по рецепту.

Общее

Препарат Комбоглиз Пролонг^® противопоказан пациентам с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП‑4 было связано с развитием острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: продолжительная, интенсивная боль в области живота. При подозрении на развитие панкреатита необходимо прекратить прием препарата Комбоглиз Пролонг^®; при подтверждении диагноза не следует возобновлять терапию. У пациентов с панкреатитом в анамнезе препарат следует применять с осторожностью.

Были получены спонтанные сообщения о случаях острого панкреатита на фоне приема саксаглиптина в постмаркетинговом периоде.

Лактоацидоз

Лактоацидоз — это очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое чаще всего возникает при резком ухудшении функции почек, сердечно-легочных заболеваниях или сепсисе. Кумуляция метформина происходит при резком ухудшении функции почек и увеличивает риск лактоацидоза.

В случае обезвоживания (сильная диарея или рвота, лихорадка, жар, снижение потребления жидкости) применение препарата Комбоглиз Пролонг^® следует временно прекратить и рекомендуется обратиться к врачу.

Пациентам, принимающим метформин, следует с осторожностью назначать лекарственные препараты, которые могут вызвать острое нарушение функции почек (например, гипотензивные препараты, диуретики и НПВП). Другими факторами риска развития лактоацидоза являются чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, недостаточно контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактоацидоз (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты и/или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть проинформированы о риске лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с последующей комой. При подозрении на эти симптомы пациенту следует прекратить применение препарата Комбоглиз Пролонг^® и немедленно обратиться за медицинской помощью. При лабораторных исследованиях обычно выявляется снижение pH крови (<7,35), повышение концентрации лактата в плазме выше 5 ммоль/л, а также увеличение анионного разрыва и соотношения лактат/пируват.

Функция почек

Поскольку метформин выводится почками, функцию почек следует оценивать:

-        До начала лечения и регулярно во время терапии (см. подразделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

-        У пациентов со значениями рСКФ, приближающимися к соответствующим нарушению функции почек средней степени тяжести, и у пожилых пациентов — не менее 2–4 раз в год.

-        У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, у которых рСКФ ≤30 мл/мин/1,73 м² и <45 мл/мин/1,73 м², при отсутствии других состояний, которые могут увеличить риск лактоацидоза, доза препарата Комбоглиз Пролонг^® составляет 1000 мг + 2,5 мг один раз в сутки. Не рекомендуется начинать лечение препаратом Комбоглиз Пролонг^® у таких пациентов. У надлежащим образом информированных пациентов лечение может быть продолжено под тщательным наблюдением.

-        Препарат Комбоглиз Пролонг^® противопоказан пациентам с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м², и его применение должно быть временно прекращено при наличии состояний, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

Снижение функции почек у пожилых пациентов встречается часто и протекает бессимптомно. Особую осторожность следует проявлять в ситуациях, когда функция почек может нарушиться, например, при начале терапии гипотензивными средствами, диуретиками или НПВП.

Хирургическое вмешательство

Применение препарата Комбоглиз Пролонг^® следует прекратить во время хирургического вмешательства под общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапию можно возобновить не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства или возобновления перорального питания при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной.

Введение йодсодержащих контрастных веществ

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может привести к нефропатии, индуцированной контрастным веществом, что приводит к кумуляции метформина и повышенному риску лактоацидоза. Применение препарата Комбоглиз Пролонг^® следует прекратить не менее чем за 48 часов до процедуры диагностической визуализации и возобновить не ранее чем через 48 часов после нее, при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Нарушения со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях сообщалось о язвенных и некротических поражениях кожи на конечностях обезьян. В клинических исследованиях не отмечено повышения частоты возникновения поражений кожи. Для класса ингибиторов ДПП‑4 описаны пострегистрационные случаи развития сыпи. Сыпь также отмечена как нежелательная реакция при применении саксаглиптина (см. раздел «Побочное действие»). В связи с чем в рамках стандартного ведения пациентов с сахарным диабетом рекомендуется проводить наблюдение на предмет возможных нарушений со стороны кожи, таких как волдыри, язвы или сыпь.

Буллезный пемфигоид

При пострегистрационном применении ингибиторов ДПП‑4, в том числе саксаглиптина, были отмечены случаи буллезного пемфигоида, требовавшего госпитализации. В описанных случаях пациенты обычно отвечали на местную или системную иммуносупрессивную терапию и прекращение приема ингибитора ДПП‑4. При развитии волдырей или изъявлений на фоне терапии препаратом Комбоглиз Пролонг^® и подозрении на буллезный пемфигоид следует прекратить прием препарата Комбоглиз Пролонг^® и обратиться к дерматологу для установления диагноза и назначения соответствующего лечения (см. раздел «Побочное действие»).

Реакции гиперчувствительности

Препарат Комбоглиз Пролонг^® нельзя применять у пациентов, у которых была отмечена серьезная реакция гиперчувствительности к ингибитору ДПП‑4 (см. раздел «Противопоказания»).

При пострегистрационном применении саксаглиптина, в том числе в спонтанных сообщениях и клинических исследованиях, отмечались следующие нежелательные реакции: серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек. При подозрении на развитие серьезной реакции гиперчувствительности к саксаглиптину следует прекратить применение препарата Комбоглиз Пролонг^®, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»).

Изменение клинического состояния пациентов с ранее контролируемым СД2

Так как данный лекарственный препарат содержит метформин, при выявлении у пациента с СД2, который ранее хорошо контролировался на терапии препаратом Комбоглиз Пролонг^®, отклонений лабораторных показателей или заболевания (особенно в случае неясного диагноза), необходимо его незамедлительно обследовать на предмет наличия кетоацидоза или лактоацидоза. Обследование должно включать определение концентраций электролитов и кетонов в сыворотке крови, глюкозы в крови и, при наличии показаний, pH крови, концентраций лактата, пирувата и метформина. При возникновении любой формы ацидоза следует незамедлительно прекратить применение этого лекарственного препарата и начать корректировать это состояние.

Сердечная недостаточность

В исследовании SAVOR было отмечено небольшое увеличение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо, хотя причинно-следственная связь не была установлена (см. подраздел «Фармакодинамика»). Следует соблюдать осторожность при применении препарата Комбоглиз Пролонг^® у пациентов с факторами риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности, такими как сердечная недостаточность в анамнезе или нарушение функции почек средней и тяжелой степени. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах.

Артралгия

При пострегистрационном применении ингибиторов ДПП‑4 отмечены случаи боли в суставах, в том числе сильной (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов наблюдалось облегчение симптомов после прекращения приема препарата, а у отдельных пациентов отмечался рецидив симптомов при возобновлении применения того же или другого ингибитора ДПП‑4. Возникновение симптомов после начала применения препарата может быть быстрым или отмечаться на фоне длительной терапии. При развитии сильной боли в суставах следует оценить целесообразность продолжения применения препарата в каждом отдельном случае.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, перенесшие трансплантацию органа, или пациенты, у которых диагностирован синдром иммунодефицита человека, не участвовали в клинических исследованиях саксаглиптина. Таким образом, профиль эффективности и безопасности саксаглиптина у этих пациентов не установлен.

Применение с мощными индукторами изофермента CYP3A4

Применение индукторов изофермента CYP3A4, таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин, может снизить гипогликемическое действие саксаглиптина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Комбинированная терапия с препаратами, способными вызвать гипогликемию

Препараты инсулина и производные сульфонилмочевины могут вызывать гипогликемию. С целью снижения риска гипогликемии при применении препарата Комбоглиз Пролонг^® в комбинации с препаратами инсулина или препаратами, повышающими секрецию инсулина (производными сульфонилмочевины), может потребоваться снижение дозы препаратов инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина.

Прочая информация

Неактивные ингредиенты препарата Комбоглиз Пролонг^® могут выводиться через кишечник в виде мягкой, влажной массы, которая может сохранять форму принятой таблетки.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований по изучению влияния саксаглиптина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось.

Следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головную боль.

Терапевтические клинические исследования таблеток препарата Комбоглиз Пролонг^® не проводились, однако была продемонстрирована биоэквивалентность препарата Комбоглиз Пролонг^® и одновременно принимаемых препаратов саксаглиптина и метформина.

Саксаглиптин

Краткий обзор профиля безопасности

В шести двойных слепых контролируемых исследованиях клинической безопасности и эффективности, проведенных для оценки влияния саксаглиптина на гликемический контроль, принимали участие 4148 пациентов с СД2, из которых 3021 пациент получал саксаглиптин. В рандомизированных контролируемых двойных слепых клинических исследованиях (включая исследования по разработке препарата и в рамках пострегистрационного применения) более 17000 пациентов с СД2 получали лечение саксаглиптином.

В объединенном анализе данных 1681 пациента с СД2, включая 882 пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг, рандомизированных в пяти двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях клинической безопасности и эффективности, проведенных для оценки влияния саксаглиптина на гликемический контроль, общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг, была сходной с таковой у пациентов, получавших плацебо. Процент прекращения терапии из-за нежелательных явлений был выше у пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (3,3% по сравнению с 1,8%).

Перечень нежелательных реакций в виде таблицы

Нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥5% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, или зарегистрированные у ≥2% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг, и на ≥1% чаще по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, приведены в таблице 1.

Нежелательные реакции перечислены по классам систем органов и абсолютной частоте возникновения. Частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно рассчитать на основании имеющихся данных).

Таблица 1. Частота нежелательных реакций с распределением по классам системорганов

¹ Включает саксаглиптин в дополнение к метформину и стартовую комбинированную терапию с метформином.

² Только при стартовой комбинированной терапии.

Опыт пострегистрационного применения по данным клинических исследований и спонтанных сообщений

В таблице 2 приведены дополнительные нежелательные реакции, которые отмечались в ходе пострегистрационного применения саксаглиптина. Частоты основаны на данных клинических исследований.

Таблица 2. Частота дополнительных нежелательных реакций с распределением по классам систем органов

¹ Оценки частоты основаны на объединенном анализе клинических исследований монотерапии саксаглиптином, саксаглиптина в дополнение к метформину, стартовой комбинированной терапии с метформином и саксаглиптина в дополнение к препаратам сульфонилмочевины и к тиазолидиндиону.

² Эти реакции также были выявлены в ходе клинических исследований до регистрации, но не соответствуют критериям, указанным для таблицы 1.

Результаты исследования SAVOR

В исследовании SAVOR принимали участие 8240 пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг или 2,5 мг один раз в сутки, и 8173 пациента, получавших плацебо. Общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших саксаглиптин в этом исследовании, была аналогична таковой в группе плацебо (72,5% против 72,2%, соответственно).

Частота подтвержденных явлений панкреатита составила 0,3% как у пациентов, получавших саксаглиптин, так и у пациентов, получавших плацебо, в популяции всех рандомизированных пациентов.

Частота реакций гиперчувствительности составила 1,1% как у пациентов, получавших саксаглиптин, так и у пациентов, получавших плацебо.

Общая частота гипогликемии (зарегистрированной в дневниках пациентов) составляла 17,1% у пациентов, получавших саксаглиптин, и 14,8% у пациентов, получавших плацебо. Процент пациентов с зарегистрированными во время лечения явлениями тяжелой гипогликемии (определяемой как явление, требующее помощи другого лица) был выше в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо (2,1% и 1,6%, соответственно). Повышенный риск любой гипогликемии и тяжелой гипогликемии, выявленный в группе саксаглиптина, наблюдался, в основном, у пациентов, получавших производные сульфонилмочевины при включении в исследование, но не у пациентов, получавших при включении в исследование монотерапию препаратами инсулина или метформином. Повышенный риск любой и тяжелой гипогликемии, в основном, наблюдался у пациентов с исходным содержанием HbA1c <7%.

Снижение количества лимфоцитов в крови было зарегистрировано у 0,5% пациентов, получавших саксаглиптин, и у 0,4% пациентов, получавших плацебо.

Госпитализация по поводу сердечной недостаточности чаще отмечалась в группе саксаглиптина (3,5%) по сравнению с группой плацебо (2,8%) с номинальной статистической значимостью в пользу плацебо (отношение рисков = 1,27; 95% ДИ 1,07, 1,51); р = 0,007).

Описание отдельных нежелательных реакций

Нежелательные явления, связь которых с лекарственным препаратом, по мнению исследователя, по меньшей мере, не исключалась, зарегистрированные, по крайней мере, у 2 пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг, по сравнению с контрольной группой, перечислены ниже с распределением по схемам лечения.

В качестве монотерапии: головокружение (часто) и утомляемость (часто).

В качестве дополнения к метформину: диспепсия (часто) и миалгия (часто).

В качестве стартовой комбинированной терапии с метформином: гастрит (часто), артралгия¹ (нечасто), миалгия (нечасто) и эректильная дисфункция (нечасто).

В качестве дополнения к метформину и производным сульфонилмочевины: головокружение (часто), утомляемость (часто) и метеоризм (часто).

¹ Во время постмаркетингового наблюдения отмечались случаи артралгии (см. раздел «Особые указания»).

Гипогликемия

При оценке гипогликемии как нежелательного явления оценивались все сообщения о гипогликемии; сопутствующее измерение глюкозы не требовалось. Частота зарегистрированной гипогликемии при применении саксаглиптина в дозе 5 мг по сравнению с плацебо в дополнение к метформину составила 5,8% по сравнению с 5%. Частота зарегистрированной гипогликемии составила 3,4% у ранее не леченных пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг и метформин, и 4,0% у пациентов, получавших только метформин. При назначении саксаглиптина в дополнение к инсулину (с метформином или без него) общая частота зарегистрированных случаев гипогликемии составила 18,4% для саксаглиптина в дозе 5 мг и 19,9% для плацебо.

При применении саксаглиптина в дополнение к терапии метформином и производным сульфонилмочевины общая частота зарегистрированных случаев гипогликемии составила 10,1% для саксаглиптина в дозе 5 мг и 6,3% для плацебо.

Лабораторные и инструментальные данные

В клинических исследованиях частота нежелательных явлений, представленных изменениями лабораторных параметров, была аналогичной у пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Наблюдалось небольшое снижение абсолютного количества лимфоцитов. В объединенном анализе плацебо-контролируемых исследований наблюдалось среднее снижение исходного среднего абсолютного количества лимфоцитов (приблизительно 2200 клеток/мкл) приблизительно на 100 клеток/мкл по сравнению с группой плацебо. Среднее абсолютное количество лимфоцитов оставалось стабильным при ежедневном приеме препарата продолжительностью до 102 недель. Снижение количества лимфоцитов не было сопряжено с клинически значимыми нежелательными реакциями. Клиническая значимость снижения количества лимфоцитов по сравнению с группой плацебо неизвестна.

Метформин

Данные клинических исследовании и постмаркетинговые данные

В таблице 3 представлены нежелательные реакции с распределением по классам систем органов и по категориям частоты. Категории частоты основаны на информации, имеющейся в краткой характеристике лекарственного средства метформин в Европейском Союзе.

Таблица 3. Частота нежелательных реакций на метформин, выявленных в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения

¹ Длительное лечение метформином было сопряжено со снижением всасывания витамина В₁₂, что очень редко может приводить к клинически значимому дефициту витамина В₁₂ (например, мегалобластной анемии).

² Желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита, чаще всего возникают в начале терапии и в большинстве случаев разрешаются спонтанно.

• E11 - Инсулиннезависимый сахарный диабет

Таблетки модифицированного высвобождения, покрытые пленочной оболочкой 1 таб.
метформин 1000 мг
саксаглиптин 2.5 мг

7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
7 шт. - блистеры (8) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.