Ксеникал 120 мг капcулы 84 шт

Лечение ожирения, включая потерю веса и поддержание веса при использовании в сочетании с низкокалорийной диетой; снижение риска восстановления веса после его предыдущей потери. Орлистат показан пациентам с ожирением с начальным ИМТ ≈30 кг/м² или ≈27 кг/м² при наличии других факторов риска (например, гипертония, диабет, дислипидемия).

Механизм действия

Орлистат является обратимым ингибитором желудочно-кишечных липаз. Действует в просвете желудка и тонкой кишки, образуя ковалентную связь с активным участком остатка серина желудочной и панкреатической липаз. Инактивированные ферменты неспособны гидролизовать поступающие с пищей жиры в форме триглицеридов до абсорбируемых свободных жирных кислот и моноглицеридов. Поскольку непереваренные триглицериды не усваиваются, возникающий дефицит калорий может оказать положительное влияние на контроль массы тела.

Фармакодинамика

Эффект орлистата оценивался долей выделяемого с фекалиями жира, поступившего с пищей. В рекомендуемой терапевтической дозе 120 мг 3 раза в день орлистат ингибирует всасывание пищевых жиров примерно на 30%. Этанол не влияет на действие орлистата на предотвращение всасывания жира.

В нескольких исследованиях продолжительностью до 6 нед оценивалось влияние терапевтических доз орлистата на желудочно-кишечные и системные физиологические процессы у взрослых лиц с нормальным весом и ожирением. Концентрация холецистокинина в плазме крови после приема пищи уменьшалась после многократных доз орлистата в двух исследованиях, в двух других исследованиях — существенно не отличалась от таковой при приеме плацебо. Не наблюдалось клинически значимых изменений в двигательной активности  желчного пузыря, составе или литогенности желчи, скорости пролиферации клеток толстой кишки, а также клинически значимого сокращения времени опорожнения желудка или понижения кислотности желудка. Кроме того, в этих исследованиях не наблюдалось влияния на уровни триглицеридов в плазме или системные липазы при введении орлистата. В 3-недельном исследовании с участием 28 здоровых добровольцев мужского пола орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день существенно не влиял на баланс кальция, магния, фосфора, цинка, меди и железа.

В 3-недельном исследовании с участием 32 подростков от 12 до 16 лет с ожирением орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день существенно не влиял на баланс кальция, магния, фосфора, цинка или меди. Баланс железа был снижен соответственно на 64,7 и 40,4 мкмоль/сут в группах получавших орлистат и плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция

Системное воздействие орлистата минимально. После перорального приема 360 мг ¹⁴С-орлистата радиоактивность плазмы достигла максимума примерно через 8 ч; концентрация интактного орлистата в плазме была близка к порогу обнаружения (≈5 нг/мл). В терапевтических исследованиях с мониторингом образцов плазмы обнаружение интактного орлистата в плазме было спорадическим, а концентрации — низкими (≈10 нг/мл или 0,02 мкМ) без признаков накопления и указывали на минимальную абсорбцию.

Распределение

In vitro орлистат на 99% связывался с белками плазмы (в основном с липопротеинами и альбумином).

Метаболизм

Масс-балансовое исследование с участием пациентов с ожирением, получавших перорально ¹⁴C-орлистат, показало, что два метаболита, M1 (продукт гидролиза β-лактонового кольца орлистата) и M3 ( метаболит M1, образующийся после расщепления боковой цепи N-формиллейцина), составляли приблизительно 42% от общей радиоактивности в плазме. M1 и M3 имеют открытое β-лактоновое кольцо и чрезвычайно слабую ингибирующую активность в отношении липаз (соответственно в 1000 и 2500 раз меньше, чем у орлистата). Ввиду слабой ингибирующей активности и низкого уровня в плазме крови при терапевтической дозе (в среднем 26 и 108 нг/мл для M1 и M3 соответственно через 2–4 ч после приема дозы) эти метаболиты считаются фармакологически незначимыми. Первичный метаболит M1 имел короткий T_1/2 (приблизительно 3 ч), тогда как вторичный M3 выводился более медленно (T_1/2 приблизительно 13,5 ч).

Выведение

После однократной пероральной дозы 360 мг ¹⁴С-орлистата как у лиц с нормальным весом, так и у лиц с ожирением было установлено, что основным путем выведения является экскреция с калом неабсорбированного препарата. Орлистат и его метаболиты M1 и M3 также выводились с желчью. Приблизительно 97% введенной радиоактивности обнаруживалось в кале, 83% этого количества — в виде неизмененного вещества. Кумулятивная почечная экскреция общей радиоактивности составила <2% полученной дозы 360 мг ¹⁴С-орлистата. Время достижения полного выведения (с калом и мочой) составляло от 3 до 5 дней. Распределение орлистата, по-видимому, было одинаковым у пациентов с нормальным весом и ожирением. Основываясь на ограниченных данных, T_1/2 абсорбированного орлистата составляет от 1 до 2 ч.

Особые группы населения

Фармакокинетическое исследование не проводилось для конкретных групп населения, таких как пожилые люди, представители разных рас и пациенты с почечной и печеночной недостаточностью.

Канцерогенность, мутагеннность, влияние на фертильность

Исследования канцерогенности на крысах и мышах не показали канцерогенного потенциала орлистата в дозах до 1000 мг/кг/сут и 1500 мг/кг/сут соответственно. Для мышей и крыс эти дозы в 38 и 46 раз превышают суточную дозу для человека, рассчитанную на основе AUC.

Орлистат не показал мутагенной или генотоксической активности, определенной с помощью теста Эймса, анализа прямой мутации млекопитающих (V79/HPRT), анализа кластогенеза in vitro в периферических лимфоцитах человека, незапланированного анализа синтеза ДНК в гепатоцитах крыс и микроядерного теста у мышей in vivo.

При введении крысам в дозе 400 мг/кг/сут в исследовании фертильности и репродукции орлистат не оказывал заметных побочных эффектов. Эта доза в 12 раз превышает суточную дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела.

Клинические исследования

Долгосрочные эффекты орлистата на заболеваемость и смертность, связанные с ожирением, не установлены.

Влияние орлистата на снижение, поддержание и восстановление веса, а также на ряд сопутствующих заболеваний (например, диабет типа 2, АГ, дислипидемия) было оценено в 4-летнем исследовании XENDOS и в семи долгосрочных (продолжительностью от 1 до 2 лет) многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях. В течение первого года терапии в исследованиях продолжительностью 2 года оценивалась потеря веса и поддержание веса. В течение второго года терапии в некоторых исследованиях оценивалась продолжающаяся потеря веса и поддержание веса, а в других оценивалось влияние орлистата на восстановление веса. В эти исследования было включено более 2800 пациентов, получавших орлистат, и 1400 пациентов, получавших плацебо (возрастной диапазон 17–78 лет, 80,2 % были женского пола, 91% представителями европеоидной расы, 5,7% афроамериканцами, 2,3% латиноамериканцами, 0,1% представителями других этнических групп). Большинство этих пациентов имели факторы риска, связанные с ожирением, и сопутствующие заболевания. В исследовании XENDOS, в котором приняли участие 3304 пациента (возрастной диапазон 30–58 лет, 55% были женского пола, 99% представителями европеоидной расы, 1% — других этнических групп), в дополнение к влиянию на массу тела оценивалось время до начала развития диабета типа 2. Во всех этих исследованиях лечение орлистатом и плацебо означало лечение орлистатом плюс диета и плацебо плюс диета соответственно.

Во время периода похудения и поддержания веса всем пациентам была рекомендована хорошо сбалансированная низкокалорийная диета, которая должна была привести примерно к 20% снижению потребления калорий и обеспечить поступление 30% калорий из жира. Кроме того, всем пациентам была предложена консультация по питанию.

Результаты одного года исследований: снижение веса, поддержание веса и факторы риска

Объединенные данные пяти клинических исследований показали, что общая средняя потеря веса с момента рандомизации до конца 1 года лечения в популяции пациентов с назначенным лечением составила 13,4 фунта (1 фунт=0,45 кг) у пациентов, получавших орлистат, и 5,8 фунта у пациентов, получавших плацебо. После 1 года лечения средняя разница в потере веса между пациентами, получавшими орлистат и плацебо, составила 3%. Завершили 1 год лечения 1072 (69%) пациента, получавших орлистат, и 701 (63%) пациент, получавший плацебо. Из пациентов, которые закончили 1 год лечения, 57% получавших орлистат (120 мг 3 раза в день), и 31% получавших плацебо потеряли не менее 5% от своей исходной массы тела (таблица 1).

Таблица 1

Доля пациентов со снижением веса ≥5 и ≥10% с момента рандомизации после одного года лечения¹

Циклоспорин. Данные исследования лекарственного взаимодействия орлистата и циклоспорина указывают на снижение уровня циклоспорина в плазме крови при одновременном применении орлистата и циклоспорина. Орлистат и циклоспорин не следует назначать одновременно. Циклоспорин следует вводить через 3 ч после приема орлистата.

Жирорастворимые витаминные добавки и их аналоги. Клинические исследования ФКВ показали, что абсорбция бета-каротиновой добавки снижается при одновременном применении с орлистатом. Орлистат ингибировал всасывание ацетата витамина Е. Влияние орлистата на всасывание дополнительного витамина D, витамина А и витамина К, получаемых из пищевых продуктов, в настоящее время неизвестно.

Левотироксин. Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у пациентов, получавших одновременно орлистат и левотироксин. Пациенты, получающие одновременно орлистат и левотироксин, должны находиться под наблюдением на предмет изменений функции щитовидной железы. Необходимо назначать левотироксин и орлистат с интервалом не менее 4 ч.

Варфарин. Всасывание витамина К может быть снижено при применении орлистата. Пациентов, получающих постоянные стабильные дозы варфарина, которым назначают орлистат, необходимо тщательно контролировать на предмет изменений параметров свертывания крови.

Перорально, 3 раза в день с основным приемом пищи, содержащей жир, во время еды или не позднее 1 ч после приема пищи, при соблюдении сбалансированной по питательным веществам низкокалорийной диеты, которая содержит примерно 30% калорий в виде жира. Ежедневное потребление жиров, углеводов и белков должно быть распределено на три основных приема пищи. Если прием пищи иногда пропускается или не содержит жира, дозу орлистата можно пропустить.

Однократные дозы орлистата по 800 мг и многократные дозы до 400 мг 3 раза в день в течение 15 дней у пациентов с нормальным весом и ожирением не привели к развитию существенных побочных эффектов. В случае значительной передозировки орлистата рекомендуется наблюдать за состоянием пациента в течение 24 ч. Основываясь на исследованиях, проведенных у людей и животных, системные эффекты, обусловленные ингибирующими липазу свойствами орлистата, должны быть быстро обратимыми.

Известная гиперчувствительность к орлистату; синдром хронической мальабсорбции; холестаз; беременность.

Категория действия на плод по FDA — X.

Орлистат противопоказан во время беременности, поскольку потеря веса не приносит потенциальной пользы беременной женщине и может нанести вред плоду. В настоящее время всем беременным женщинам, включая тех, кто уже имеет избыточный вес или страдает ожирением, рекомендуется минимальное увеличение веса и отсутствие потери веса из-за обязательного увеличения веса, которое происходит в тканях матери во время беременности.

Эмбриотоксичности или тератогенности у животных, получавших орлистат в дозах, значительно превышающих МРДЧ, не наблюдалось. Исследования репродукции проводились на крысах и кроликах в дозах до 800 мг/кг/сут, что в 23 и 47 раз превышает суточную дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела.

Если орлистат используется во время беременности или если пациентка забеременеет во время приема орлистата, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности потери веса матерью для плода.

Неизвестно, присутствует ли орлистат в женском молоке. Следует соблюдать осторожность при назначении орлистата кормящей женщине.

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в одном клиническом исследовании ЛС, не может быть напрямую сопоставлена с данными другого клинического исследования и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемых у пациентов.

Часто наблюдавшиеся побочные реакции (на основе данных за первый и второй годы)

Желудочно-кишечные симптомы были наиболее часто наблюдавшимися побочными реакциями при применении орлистата в семи двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях, и в первую очередь являлись проявлением механизма действия (часто наблюдавшиеся определены как отмечавшиеся с частотой ≥5% при приеме орлистата в дозе 120 мг и как минимум в 2 раза чаще, чем в группе плацебо).

Таблица 7

Часто наблюдавшиеся побочные реакции (доля пациентов, %)

Капсулы твердые желатиновые, №1, непрозрачные, бирюзового цвета; на корпусе надпись "XENICAL 120" черного цвета; содержимое капсул - пеллеты белого или почти белого цвета.

1 капс.
орлистат 120 мг
 (в виде пеллет* 240 мг)

* Состав пеллет: орлистат - 120 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 93.6 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) - 7.2 мг, повидон К-30 - 12 мг, натрия лаурилсульфат - 7.2 мг.

Вспомогательные вещества: тальк - 0.24 мг.

Состав оболочки капсулы: желатин, индигокармин, титана диоксид.

21 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
21 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
21 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.