Кстанди показан взрослым мужчинам для лечения следующих заболеваний:
кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ);
метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы (мГЧРПЖ).
Энзалутамид плохо растворим в воде. В данном препарате растворимость энзалутамида увеличена благодаря использованию каприлокапроил макроголглицеридов и эмульгатора/сурфактанта. В доклинических исследованиях абсорбция энзалутамида увеличивалась при растворении в каприлокапроил макроголглицеридах.
Фармакокинетика энзалутамида была изучена у пациентов c раком предстательной железы и у здоровых добровольцев мужского пола. Средний T1/2 энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5,8 сут (от 2,8 до 10,2 дней), а Css достигается примерно через месяц. При ежедневном пероральном введении энзалутамид аккумулируется примерно в 8,3 раз быстрее разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительные (соотношение от пика до минимума — 1,25). Выведение энзалутамида, главным образом, осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является столь же активным, как и энзалутамид и циркулирует в плазме примерно в той же концентрации, что и энзалутамид.
Абсорбция. Cmax энзалутамида в плазме у пациентов наблюдалась через 1–2 ч после приема. На основе изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивается, по меньшей мере, на уровне 84,2%. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеров P-gp или BCRP. Стабильный уровень, среднее значение Cmax энзалутамида и его активного метаболита составляет 16,6 мкг/мл (коэффициент вариации CV 23%) и 12,7 мкг/мл (CV 30%) соответственно.
Прием пищи не оказывает значимого влияния на степень абсорбции энзалутамида. В клинических исследованиях Кстанди применялся независимо от приема пищи.
Распределение. Средний Vd энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (CV 29%). Объем распределения энзалутамида больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на грызунах показали, что энзалутамид и его активный метаболит может проникать через ГЭБ.
Энзалутамид на 97–98% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином.
Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%. В исследованиях in vitro не отмечалось замещения связывания с белками плазмы между энзалутамидом и другими препаратами с высокой связывающей способностью (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота).
Биотрансформация. Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметил-энзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и в меньшей степени CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита. В исследовании in vitro N-десметил-энзалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксилэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметил-энзалутамид не метаболизировался ферментами CYP in vitro.
В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8.
Элиминация. Средний кажущийся клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0,520 до 0,564 л/ч. При пероральном приеме меченного 14C-энзалутамида к 77-му дню выводилось приблизительно 84,6% радиоактивной дозы: 71,0% выводился почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита), и 13,6% выводилось через кишечник (0,39% дозы энзалутамида в неизмененном виде). Данные in vitro показывают, что энзалутамид не является субстратом для OATP1B1, OATP1B3 или OCT1, а N-десметил-энзалутамид не является субстратом для P-gp или BCRP.
Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях энзалутамид и его основные метаболиты не ингибируют следующие транспортеры: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 или OAT1.
Линейность/нелинейность. В диапазоне доз от 40 до 160 мг серьезных отклонений от пропорциональности дозе не наблюдается. Значения стабильного уровня Cmin энзалутамида и его активного метаболита у отдельных пациентов оставались неизменными в течение более 1 года продолжительной терапии, демонстрируя временную линейную фармакокинетику после достижения стабильного уровня концентрации.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность. Исследования по применению энзалутамида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациенты с уровнем сывороточного креатинина >177 мкмоль/л (2 мг/дл) были исключены из клинических исследований. Основываясь на популяционном анализе фармакокинетики, для пациентов со значениями Cl креатинина >30 мл/мин (по формуле Кокрофт и Голт) коррекция дозы не требуется. Энзалутамид не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении этих пациентов рекомендуется назначать препарат с осторожностью. Маловероятно, что энзалутамид будет значительно выводиться с помощью интермиттирующего гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа.
Печеночная недостаточность. Нарушение функции печени не оказывало выраженного влияния на суммарную экспозицию энзалутамида или его активного метаболита. T1/2 препарата был, однако, увеличен в 2 раза у пациентов с тяжелым нарушением функции печени в сравнении со здоровыми участниками исследования из контрольной группы (10,4 дня по сравнению с 4,7 дня), что, возможно, связано с увеличенным распределением в тканях. Фармакокинетика энзалутамида была изучена у пациентов с исходной легкой (n=6), умеренной (n=8) или тяжелой (n=8) печеночной недостаточностью (классы А, В и С по шкале Чайлд-Пью соответственно) и у 22 пациентов из контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного перорального приема энзалутамида в дозе 160 мг, значения AUC и Cmax энзалутамида у пациентов с легкой недостаточностью увеличились на 5 и 24% соответственно, у пациентов с умеренными нарушениями увеличились на 29 и снизились на 11% соответственно, у пациентов с тяжелыми нарушениями увеличились на 5 и снизились на 41% соответственно по сравнению с контрольной группой. На сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит, значения AUC и Cmax у пациентов с легкими нарушениями увеличились на 14 и 19% соответственно, у пациентов с умеренными нарушениями увеличились на 14 и снизились на 17%, соответственно, у пациентов с тяжелыми нарушениями увеличились на 34 и снизились на 27% соответственно по сравнению с контрольной группой.
Расовая принадлежность. Большинство пациентов, участвовавших в рандомизированных клинических исследованиях (>77%) были представителями европеоидной расы. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии и Китае не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетике между популяциями. Данных для оценки потенциальных различий фармакокинетики энзалутамида между другими расами недостаточно.
Пожилой возраст. В популяционном фармакокинетическом анализе не наблюдалось клинически значимое влияние возраста на фармакокинетику энзалутамида. Коррекции дозы у лиц пожилого возраста не требуется.
Влияние других ЛС на метаболизм энзалутамида
Ингибиторы CYP2C8. Фермент CYP2C8 играет важную роль в выведении энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального приема сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг 2 раза в сутки) у здоровых пациентов мужского пола AUC энзалутамида увеличилась на 326%, тогда как Cmax энзалутамида уменьшилась на 18%. При совместном применении несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита AUC увеличилась на 77%, тогда как Cmax снизилась на 19%. Во время применения энзалутамида следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) или применять их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует уменьшить до 80 мг/сут.
Ингибиторы CYP3A4. Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После приема внутрь сильного ингибитора фермента CYP3A4 итраконазола (200 мг/сут) здоровыми добровольцами мужского пола AUC энзалутамида увеличилась на 41%, в то время как Cmax не изменилась. При совместном применении несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита AUC увеличилась на 27%, тогда как Cmax осталась неизменной. При совместном применении энзалутамида с ингибиторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется.
Индукторы CYP2C8 и CYP3A4. После приема внутрь умеренного индуктора CYP2C8 и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг/сут) здоровыми добровольцами мужского пола AUC энзалутамида и активного метаболита снижалась на 37%, в то время как Cmax оставалась неизменной. При одновременном применении энзалутамида с индукторами CYP2C8 или CYP3A4 коррекция дозы не требуется.
Влияние энзалутамида на другие препараты
Индукция ферментов. Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому он взаимодействует со многими ЛС, которые являются субстратами ферментов или транспортеров. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и УДФ-ГТ. Также возможна индукция транспортного белка P-gp и других транспортеров, а также, например, белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), BCRP и органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1).
Исследования in vivo показали, что энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг/сут) у пациентов с раком предстательной железы привело к 86%-му снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56%-му снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и 70%-му снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19). Также возможна индукция УДФ-ГТ. В клиническом исследовании у пациентов с метастатическим КРРПЖ прием Кстанди (160 мг/сут) не имел клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетаксела, вводимого в/в (75 мг/м2 в/в каждые 3 нед). AUC доцетаксела снизилась на 12% (среднее геометрическое отношение (СГО) = 0,882 (90% ДИ: 0,767; 1,02), тогда как Cmax снизилась на 4% (СГО= 0,963 (90% ДИ: 0,834; 1,11).
Также препарат взаимодействует с определенными ЛС, которые выводятся в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих ЛС следует избегать или применять их с осторожностью.
Предполагается, что риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которым одновременно вводили индукторы ферментов.
ЛС, которые могут взаимодействовать с препаратом, включают в т.ч. анальгетики (например, фентанил, трамадол); антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин); противоопухолевые агенты (например, кабазитаксел); антиэпилептики (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); нейролептики (например, галоперидол); антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин, клопидогрел); β-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол); блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил); сердечные гликозиды (например, дигоксин); кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон); противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир); снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем); иммуносупрессанты (например, такролимус); ингибиторы протонной помпы (например, омепразол); статины, метаболизируемые с участием фермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин); тиреоидные средства (например, левотироксин).
Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 мес после начала лечения, после достижения стабильной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными раньше. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами ферментов CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или УДФ-ГТ, следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение 1-го мес лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный T1/2 энзалутамида (5,8 сут), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение ≥1 мес после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих ЛС.
Субстраты CYP1A2 и CYP2C8. Энзалутамид (160 мг/сут) не вызывает клинически значимых изменений AUC или Cmax кофеина (субстрат CYP1A2) или пиоглитазона (субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазона увеличилась на 20%, тогда как Cmax снизилась на 18%. AUC и Cmax кофеина снизились на 11 и 4% соответственно. При совместном применении субстрата CYP1A2 или CYP2C8 с энзалутамидом коррекция дозы не требуется.
Субстраты P-gp. Данные in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного транспортера P-gp. Действие энзалутамида на субстраты P-gp in vivo не оценивалось, однако в условиях клинического применения энзалутамид может быть индуктором P-gp через активацию ядерного прегнан-рецептора. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами для P-gp (например, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин), при одновременном применении с энзалутамидом следует применять с осторожностью, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться коррекция дозы.
Субстраты BCRP, MRP2, OAT3 и OCT1. На основании данных in vitro нельзя исключить ингибирование BCRP и MRP2 (в кишечнике), а также транспортеров органических анионов человека 3 типа (OAT3) и транспортеров органических катионов человека 1 (OCT1) (системное). Теоретически индукция этих транспортеров также возможна, и суммарный эффект в настоящее время неизвестен.
Препараты, удлиняющие интервал QT. В связи с тем, что АДТ может удлинять интервал QT, должно быть тщательно оценено одновременное применение Кстанди вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT, а также препаратами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики.
Влияние пищи на прием энзалутамида
Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на степень воздействия энзалутамида. В клинических испытаниях Кстанди применяли независимо от приема пищи.
Внутрь, проглатывая целиком, запивая водой, независимо от приема пищи. Не разжевывать, не растворять и не вскрывать.
Препарат следует принимать ежедневно примерно в одно и то же время суток. Если пациент пропустил прием дозы энзалутамида в обычное время, предписанную дозу следует принять как можно ближе к обычному времени приема. Если пациент пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует возобновить на следующий день с обычной суточной дозы.
Лечение энзалутамидом должно проводиться под наблюдением врача-специалиста, имеющего опыт терапевтического лечения рака предстательной железы.
Режим дозирования
Рекомендуемая доза составляет 160 мг энзалутамида (4 капс. по 40 мг) в виде однократной пероральной суточной дозы.
Медикаментозная кастрация с использованием аналога ЛГРГ должна быть продолжена во время лечения у пациентов, не прошедших хирургическую кастрацию. Если у пациента развивается токсичность 3-й степени и выше или опасные нежелательные реакции, прием препарата необходимо приостановить на 1 нед или до снижения симптомов до уровня 2-й степени и ниже, а затем, если это оправдано, возобновить прием в такой же или уменьшенной дозировке (120 или 80 мг).
Одновременное применение с сильными ингибиторами фермента CYP2C8
По возможности следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, дозу энзалутамида следует уменьшить до 80 мг/сут. Если применение сильного ингибитора фермента CYP2C8 прекращено, дозу энзалутамида следует повысить до первоначального уровня.
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой, умеренной или тяжелой степени (класс А, В, С по классификации Чайлд-Пью соответственно) коррекции дозы не требуется. Однако у пациентов с тяжелым нарушением функции печени было отмечено увеличение T1/2.
Нарушение функции почек. Коррекция дозы ЛС для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и с терминальной стадией почечной недостаточности препарат должен применяться с осторожностью.
Пожилой возраст. Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Дети. По показаниям КРРПЖ и мГЧРПЖ Кстанди у детей от 0 до 18 лет не применяется.
Специфического антидота для энзалутамида не существует. В случае передозировки лечение энзалутамидом следует прекратить и принять общие меры с учетом T1/2 — 5,8 сут. После передозировки у пациентов может быть повышенный риск развития судорог.
гиперчувствительность к энзалутамиду или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
женский пол.
Беременность и лактация. Кстанди противопоказан для применения у женщин (см. «Противопоказания»).
Контрацепция для мужчин и женщин. Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной, во время и в течение 3 мес после лечения энзалутамидом требуется использование презерватива. Если пациент имеет сексуальный контакт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 мес после лечения. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата.
По рецепту.
Риск развития судорог
Применение энзалутамида было связано с явлениями судорог (см. «Побочные действия»). Решение о продолжении терапии у пациентов с судорогами, должно приниматься в зависимости от каждого конкретного случая.
Синдром задней обратимой энцефалопатии
В ходе применения пациентами препарата Кстанди были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии. Синдром задней обратимой энцефалопатии — это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Диагноз синдрома задней обратимой энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить прием препарата Кстанди при подтвержденном диагнозе.
Одновременное применение с другими ЛС
Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых ЛС. Поэтому, начиная лечение энзалутамидом, необходимо провести анализ сопутствующих ЛС. Следует избегать одновременного применения энзалутамида с ЛС, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или транспортеров, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности или концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу.
Следует избегать одновременного применения с варфарином и кумариноподобными антикоагулянтами. Если Кстанди используется совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например, варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль МНО.
Почечная недостаточность
С осторожностью следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, т.к. действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено.
Тяжелая печеночная недостаточность
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью наблюдается увеличение T1/2 ЛС, что возможно, связанно с увеличением распределения в тканях. Клиническая значимость этого наблюдения остается неизвестной. Тем не менее, может потребоваться длительное время для достижения стабильных концентраций, и может быть увеличено время до достижения максимального фармакологического эффекта, а также время до начала и снижения индукции ферментов (см. «Взаимодействие»).
Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания
В исследования III фазы не были включены пациенты, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (в течение последних 6 мес) или страдают нестабильной стенокардией (в течение последних 3 мес), сердечной недостаточностью класса III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), за исключением пациентов с ФВЛЖ ≥45%, брадикардией или неконтролируемой артериальной гипертензией. Это необходимо принять во внимание при назначении Кстанди таким пациентам.
АДТ (вероятность удлинения интервала QT)
У пациентов с наличием удлиненного интервала QT или с предрасполагающими факторами и у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, которые могут вызвать удлинение интервала QT, врачи перед назначением Кстанди должны оценить соотношение польза — риск, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Применение с химиотерапией
Безопасность и эффективность одновременного применения Кстанди с цитотоксической химиотерапией не установлена. Одновременное применение энзалутамида не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетаксела, вводимого в/в, однако нельзя исключать увеличения частоты нейтропении, вызванной приемом доцетаксела.
Вспомогательные вещества
Кстанди содержит сорбитол (Е420). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать данный лекарственный препарат.
Реакции гиперчувствительности
При применении энзалутамида наблюдались реакции гиперчувствительности, которые проявлялись симптомами, включая, но не ограничиваясь, отек лица, отек языка, отек губ, отек глотки и сыпь (см. «Побочные действия»). При появлении указанных симптомов следует прекратить применение препарата и обратиться за медицинской помощью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования влияния энзалутамида на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако некоторые нежелательные явления (такие как судороги, амнезия, утомляемость, нарушения памяти, когнитивные расстройства и нарушение внимания), связанные с приемом данного лекарственного препарата, могут нарушать способность пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами (см. «Побочные действия»).
Резюме профиля безопасности
Наиболее частыми нежелательными реакциями являются усталость, тошнота, приливы, диарея, гипертония, астения, переломы и падения. Другие важные нежелательные реакции включают когнитивные расстройства, нейтропению и судороги.
Судороги наблюдались у 0,5% пациентов, получавших энзалутамид, у 0,1% пациентов в группе плацебо и у 0,3% пациентов, получавших бикалутамид.
Были зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии у пациентов, получавших энзалутамид.
Табличное резюме нежелательных реакций
Ниже приведены и распределены по частоте нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований. Категории частоты распределены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Капсулы мягкие желатиновые, непрозрачные, продолговатые, от белого до почти белого цвета, с маркировкой "ENZ" черными чернилами на одной стороне; содержимое капсул - маслянистая жидкость светло-желтого цвета.
1 капс.
энзалутамид (MDV3100) 40 мг
Вспомогательные вещества: каприлокапроил макроголглицериды - 905.81 мг, бутилгидроксианизол - 0.095 мг, бутилгидрокситолуол - 0.095 мг, гелевая масса - 444.3 мг (желатин - 260.6 мг, вода очищенная - 191.7 мг, раствор сорбитола и сорбитана - 90.3 мг, глицерол - 90.3 мг, титана диоксид - 3.1 мг); чернила черные - незначительное количество (этанол безводный, этилацетат, пропиленгликоль, краситель железа оксид черный, поливинилацетатфталат, вода очищенная, изопропиловый спирт, макрогол 400, раствор аммиака концентрированный).
28 шт. - блистеры из ПВХ/ПХТФЭ/алюминиевой фольги (1) - футляры картонные (4) - пачки картонные.
