Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к левофлоксацину микроорганизмами:
- осложненные инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит;
- хронический бактериальный простатит;
- для комплексного лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза;
- профилактика и лечение сибирской язвы при воздушно-капельном пути заражения.
Для лечения следующих инфекционно-воспалительных заболеваний левофлоксацин может применяться только в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам:
- внебольничная пневмония;
- осложненные инфекции кожи и мягких тканей;
- неосложненный цистит.
При применении препарата Левофлоксацин следует учитывать официальные национальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных препаратов, а также чувствительность патогенных микроорганизмов в конкретной стране (см. раздел «Особые указания»).
После внутривенной 60‑минутной инфузии левофлоксацина в дозе 500 мг здоровым добровольцам максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови составляла в среднем 6,2 мкг/мл.
Фармакокинетика левофлоксацина является линейной в диапазоне доз от 50 до 1000 мг. При введении 500 мг левофлоксацина 1 или 2 раза в сутки, равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 48 часов.
На 10‑й день внутривенного введения левофлоксацина в дозе 500 мг 1 раз в сутки Cmax левофлоксацина составляла 6,4 ± 0,8 мкг/мл, а минимальная концентрация левофлоксацина (концентрация перед введением очередной дозы) в плазме крови (Cmin) в плазме крови составляла 0,6 ± 0,2 мкг/мл.
На 10‑й день внутривенного введения левофлоксацина в дозе 500 мг 2 раза в сутки Cmax левофлоксацина составляла 7,9 ± 1,1 мкг/мл, a Cmin составляла 2,3 ±0,5 мкг/мл.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови составляет 30–40%. Объем распределения левофлоксацина составляет в среднем 100 л после однократного и многократного внутривенного введения 500 мг, что указывает на хорошее проникновение (пенетрацию) левофлоксацина в органы и ткани организма человека.
- Проникновение в слизистую оболочку бронхов, жидкость эпителиальной выстилки, альвеолярные макрофаги
Левофлоксацин хорошо проникает в слизистую оболочку бронхов, жидкость эпителиальной выстилки, альвеолярные макрофаги. Коэффициенты пенетрации в слизистую оболочку бронхов и жидкость эпителиальной выстилки, по сравнению с концентрацией в плазме крови, составляют 1,1–1,8 и 0,8–3,0 соответственно.
- Проникновение в легочную ткань
Левофлоксацин хорошо проникает в легочную ткань с коэффициентами пенетрации 2,0–5,0 по сравнению с концентрацией в плазме крови.
- Проникновение в альвеолярную жидкость
Левофлоксацин хорошо проникает в альвеолярную жидкость с коэффициентом пенетрации 1,0 по сравнению с концентрациями в плазме крови. При введении левофлоксацина в дозе 500 мг 1 или 2 раза в сутки в течение 3‑х дней максимальные концентрации левофлоксацина в альвеолярной жидкости достигались через 2–4 ч после введения и составляли 4,0 и 6,7 мкг/мл соответственно.
- Проникновение в костную ткань
Левофлоксацин хорошо проникает в кортикальную и губчатую костную ткань, как в проксимальных, так и в дистальных отделах бедренной кости с коэффициентом пенетрации (костная ткань/плазма крови) 0,1–3,0.
- Проникновение в спинномозговую жидкость
Левофлоксацин плохо проникает в спинномозговую жидкость.
- Проникновение в ткань предстательной железы
Левофлоксацин хорошо проникает в ткань предстательной железы (среднее соотношение концентраций предстательная железа/плазма крови составляло 1,84).
- Концентрации в моче
В моче создаются высокие концентрации левофлоксацина, в несколько раз превышающие концентрации левофлоксацина в плазме крови.
Метаболизм
Левофлоксацин в незначительной степени (5% от принятой дозы метаболизируется с образованием деметиллевофлоксацина и левофлоксацин‑N‑оксида, которые выводятся почками. Левофлоксацин является стереохимически стабильным и не подвергается хиральным превращениям.
Выведение
После внутривенного введения левофлоксацин относительно медленно выводится из плазмы крови (период полувыведения [T1/2] — 6–8 ч), преимущественно, через почки (более 85% принятой дозы). Общий клиренс левофлоксацина после однократного введения дозы 500 мг составлял 175 ± 29,2 мл/мин.
Отсутствие существенных различий в фармакокинетике левофлоксацина при его внутривенном введении и приеме внутрь подтверждает тот факт, что прием внутрь и внутривенный путь введения являются взаимозаменяемыми.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Фармакокинетика левофлоксацина у мужчин и женщин не различается.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не отличается от таковой у молодых пациентов, за исключением различий фармакокинетики, связанных с изменениями клиренса креатинина (КК).
При почечной недостаточности фармакокинетика левофлоксацина изменяется. По мере ухудшения функции почек выведение через почки и почечный клиренс уменьшаются, а T1/2 — увеличивается.
Фармакодинамика
Обладает широким спектром действия. Ингибирует бактериальную топоизомеразу IV и ДНК-гиразу (топоизомеразы II типа) — ферменты, необходимые для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. В концентрациях, эквивалентных или несколько превышающих подавляющие концентрации, чаще всего оказывает бактерицидное действие. In vitro резистентность к левофлоксацину, возникающая в результате спонтанных мутаций, формируется редко (10−9−10−10). Несмотря на то что между левофлоксацином и другими фторхинолонами наблюдалась перекрестная резистентность, некоторые устойчивые к другим фторхинолонам микроорганизмы могут быть чувствительны к левофлоксацину.
Установлена in vitro и подтверждена в клинических исследованиях эффективность в отношении грамположительных бактерий — Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae (в т.ч. мультирезистентные штаммы — MDRSP*), Streptococcus pyogenes; грамотрицательных бактерий — Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens и других микроорганизмов — Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.
В отношении большинства (≥90%) штаммов следующих микроорганизмов in vitro установлены МПК левофлоксацина (2 мкг/мл и менее), однако эффективность и безопасность клинического применения левофлоксацина в терапии инфекций, вызванных этими возбудителями, не установлена в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях: грамположительные бактерии — Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus (группа C/F), Streptococcus (группа G), Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Streptococcus viridans, Bacillus anthracis; грамотрицательные бактерии — Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Bordetella pertussis, Citrobacter (diversus) koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Pantoea (Enterobacter) agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas fluorescens, Yersinia pestis; грамположительные анаэробы — Clostridium perfringens.
Может быть эффективен в отношении микроорганизмов, устойчивых к аминогликозидам, макролидам и бета-лактамным антибиотикам (в т.ч. к пенициллину).
* Штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам (Multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae — MDRSP) включают штаммы, резистентные к двум или более из следующих антибиотиков: пенициллин (при МПК ≥2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (например цефуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.
Клинические исследования
Эффективность левофлоксацина в лечении внебольничной бактериальной пневмонии (7–14-дневный режим дозирования) изучена в двух проспективных мультицентровых клинических исследованиях. В первом рандомизированном исследовании, включавшем 590 больных внебольничной бактериальной пневмонией, проведено сравнительное изучение эффективности применения левофлоксацина в дозе 500 мг один раз в сутки внутрь или в/в в течение 7–14 дней и цефалоспоринов с общей продолжительностью лечения 7–14 дней; в случае если предполагалось или было подтверждено наличие атипичного возбудителя пневмонии, пациенты группы сравнения дополнительно могли получать эритромицин или доксициклин. Клинический эффект (излечение или улучшение) на 5–7-й день после завершения терапии левофлоксацином составил 95% по сравнению с 83% в группе сравнения. Во втором исследовании, включавшем 264 пациента, получавших левофлоксацин в дозе 500 мг один раз в сутки внутрь или в/в в течение 7–14 дней, клинический эффект составил 93%. В обоих исследованиях эффективность левофлоксацина в лечении атипичной пневмонии, вызванной Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Legionella pneumoniae, составила соответственно 96, 96 и 70%. Степень микробиологической эрадикации в обоих исследованиях составила в зависимости от возбудителя: H.influenzae — 98%, S.pneumoniae — 95%, S.aureus — 88%, M.catarrhalis — 94%, H.parainfluenzae — 95%, K.pneumoniae — 100%.
Левофлоксацин эффективен для лечения внебольничной пневмонии, вызванной штаммами Streptococcus pneumoniae с множественной лекарственной устойчивостью (MDRSP). После микробиологической оценки MDRSP-изолятов, выделенных у 40 пациентов, оказалось, что у 38 пациентов (95%) был достигнут клинический (выздоровление или улучшение) и бактериологический эффект после завершения терапии левофлоксацином. Степень бактериологической эрадикации составила для разных возбудителей: пенициллинорезистентные штаммы — 94,1%, штаммы, резистентные к цефалоспоринам 2-го поколения — 96,9%, штаммы, резистентные к макролидам — 96,6%, штаммы, резистентные к триметоприму/сульфаметоксазолу — 89,5%, штаммы, резистентные к тетрациклинам — 100%.
Эффективность и безопасность левофлоксацина при внебольничной бактериальной пневмонии (5-дневный режим дозирования) были оценены в двойном слепом рандомизированном проспективном многоцентровом исследовании у 528 амбулаторных и госпитализированных взрослых пациентов с клинически и рентгенологически определяемой внебольничной пневмонией от легкой до тяжелой степени выраженности при сравнении приема левофлоксацина в дозе 750 мг (в/в или перорально каждый день в течение пяти дней) или в дозе 500 мг (в/в или перорально ежедневно в течение 10 дней). Клинический эффект (улучшение или выздоровление) составил 90,9% в группе, получавшей левофлоксацин в дозе 750 мг, и 91,1% в группе, получавшей левофлоксацин в дозе 500 мг. Микробиологическая эффективность (степень бактериологической эрадикации) 5-дневного режима дозирования в зависимости от возбудителя: S.pneumoniae — 95%, Haemophilus influenzae — 100%, Haemophilus раrainfluenzae — 100%, Mycoplasma pneumoniae — 96%, Chlamydophila pneumoniae — 87%.
Эффективность и безопасность левофлоксацина при лечении острого бактериального синусита (5- и 10–14-дневный режимы дозирования), вызванного Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, была оценена в двойном слепом рандомизированном проспективном многоцентровом исследовании у 780 амбулаторных пациентов, которые принимали левофлоксацин перорально один раз в день в дозе 750 мг в течение 5 дней либо 500 мг в течение 10 дней. Клинический эффект левофлоксацина (полное или частичное разрешение симптомов острого бактериального синусита до такой степени, что дальнейшая антибактериальная терапия не была сочтена необходимой) в соответствии с микробиологической оценкой составил 91,4% в группе, получавшей левофлоксацин в дозе 750 мг и 88,6% в группе, получавшей 500 мг левофлоксацина.
Эффективность левофлоксацина при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей и острого пиелонефрита (5-дневный режим дозирования) была оценена у 1109 пациентов в рандомизированном двойном слепом многоцентровом клиническом исследовании, в котором пациенты получали левофлоксацин в дозе 750 мг в/в или перорально один раз в день в течение 5 дней (546 пациентов) или ципрофлоксацин 400 мг в/в или 500 мг перорально два раза в день в течение 10 дней (563 пациента). Эффективность левофлоксацина была оценена через 10–14 дней по степени бактериологической эрадикации и составила, в зависимости от возбудителя: Escherichia coli — 90%, Klebsiella pneumoniae — 87%, Proteus mirabilis — 100%.
Эффективность и безопасность левофлоксацина при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей и острого пиелонефрита (10-дневный режим дозирования) оценивали при проведении 10-дневного курса лечения левофлоксацином в дозе 250 мг перорально один раз в день у 285 пациентов с неосложненными инфекциями мочевыводящих путей, осложненными инфекциями мочевыводящих путей (от легкой до умеренной степени тяжести) и острым пиелонефритом (от легкой до умеренной степени тяжести) в рандомизированном двойном слепом многоцентровом клиническом исследовании. Микробиологическая эффективность, измеренная по бактериологической эрадикации микрорганизмов, составила примерно 93%.
Эффективность левофлоксацина при инфекционных поражениях кожи и кожных структур изучена в открытом рандомизированном сравнительном исследовании, включавшем 399 пациентов, получавших левофлоксацин в дозе 750 мг/сут (в/в, затем внутрь) или препарат сравнения в течение (10±4,7) сут. Хирургические манипуляции при осложненных инфекциях (иссечение омертвевших тканей и дренаж) незадолго до начала или в процессе антибактериальной терапии (как составная часть комплексной терапии) проведены у 45% пациентов, получавших левофлоксацин, и 44% пациентов группы сравнения. Среди больных, находившихся под наблюдением в течение 2–5 сут по окончании лекарственной терапии, клинический эффект составил 116/138 (84,1%) в группе, получавшей левофлоксацин, и 106/132 (80,3%) в группе сравнения.
Эффективность левофлоксацина продемонстрирована также в мультицентровом рандомизированном открытом исследовании при лечении нозокомиальной пневмонии и в мультицентровом рандомизированном двойном слепом исследовании при лечении хронического бактериального простатита.
Капли глазные
Клинический эффект левофлоксацина в форме 0,5% глазных капель в рандомизированных двойных слепых мультицентровых контролируемых испытаниях при лечении бактериального конъюнктивита составил в конце лечения (6–10 день) 79%. Степень микробиологической эрадикации достигала 90%.
Фармакокинетика
Абсорбция. После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ, абсолютная биодоступность таблеток 500 мг и 750 мг левофлоксацина составляет 99%. Cmax достигается через 1–2 ч. При одновременном приеме с пищей незначительно увеличивается время достижения Cmax (на 1 ч) и незначительно снижается Cmax (на 14%), таким образом, левофлоксацин можно назначать вне зависимости от приема пищи. После в/в однократного введения здоровым добровольцам в дозе 500 мг (инфузия в течение 60 мин) Сmax составляла (6,2±1) мкг/мл, при дозе 750 мг (инфузия в течение 90 мин) — (11,5±4) мкг/мл. Фармакокинетика левофлоксацина носит линейный характер и предсказуема при однократном и повторном введении внутрь и в/в. Постоянная концентрация в плазме достигается через 48 ч при приеме 500–750 мг 1 раз в сутки. При многократном введении здоровым добровольцам значения Cmax составляли: при пероральном введении 500 мг/сут — (5,7±1,4) мкг/мл, 750 мг/сут — (8,6±1,9) мкг/мл; при в/в введении 500 мг/сут — (6,4±0,8) мкг/мл, 750 мг/сут — (12,1±4,1) мкг/мл. Плазменный профиль концентраций левофлоксацина после в/в введения аналогичен таковому после приема внутрь в эквивалентной дозе.
Распределение. Средний Vd составляет 74–112 л после однократного и повторных введений доз 500 и 750 мг. Широко распределяется в тканях организма, хорошо проникает в ткань легких (концентрация в легких в 2–5 раз выше концентрации в плазме). In vitro в диапазоне концентраций, соответствующих клиническим значениям (1–10 мкг/мл), связывание с белками плазмы (преимущественно с альбуминами) составляет 24–38% и не зависит от концентрации левофлоксацина.
Метаболизм и выведение. Стереохимически стабилен в плазме и в моче, не превращается в свой энантиомер, D-офлоксацин. В организме практически не метаболизируется. Выводится преимущественно в неизменном виде с мочой (около 87% дозы в течение 48 ч), незначительные количества — с фекалиями (менее 4% за 72 ч). Менее 5% определяется в моче в виде метаболитов (десметил, оксид азота), обладающих незначительной специфической фармакологической активностью.
Терминальный Т1/2 из плазмы составляет 6–8 ч после однократного или повторных введений внутрь или в/в. Общий Cl составляет 144–226 мл/мин, почечный Cl — 96–142 мл/мин, экскреция осуществляется путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Одновременное применение циметидина или пробенецида приводит к снижению почечного Cl соответственно на 24 и 35%, что свидетельствует о секреции левофлоксацина проксимальными отделами канальцев. Кристаллы левофлоксацина в свежесобранной моче не обнаружены.
Особые группы пациентов
Возраст, пол, раса. Фармакокинетика левофлоксацина не зависит от возраста, пола и расы пациентов.
После введения 500 мг внутрь здоровым добровольцам-мужчинам Т1/2 составил в среднем 7,5 ч по сравнению с 6,1 ч у женщин; различия были связаны с особенностями состояния функции почек у мужчин и у женщин и не имели клинического значения.
Особенности фармакокинетики в зависимости от расовой принадлежности изучены путем ковариационного анализа данных 72 испытуемых: 48 — представителей европеоидной расы и 24 — других; не выявлено различий по показателям общего клиренса и объема распределения.
Пожилой возраст. Фармакокинетика левофлоксацина у пожилых пациентов не имеет значимых отличий, если принимаются во внимание индивидуальные различия значений клиренса креатинина. После однократного перорального приема 500 мг левофлоксацина Т1/2 у здоровых пожилых пациентов (66–80 лет) составил 7,6 ч по сравнению с 6 ч у более молодых пациентов; различия объясняются вариабельностью почечных функций и клинически не значимы. Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.
Почечная недостаточность. У пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина <50 мл/мин) значительно снижен клиренс левофлоксацина и увеличен Т1/2, для предотвращения кумуляции требуется коррекция дозы. Гемодиализ и длительный амбулаторный перитонеальный диализ не выводят левофлоксацин из организма и поэтому при их проведении не требуется введение дополнительных доз.
Печеночная недостаточность. Исследование фармакокинетики у пациентов с заболеваниями печени не проводились. Поскольку метаболизм левофлоксацина незначителен, не ожидается влияния поражения печени на фармакокинетику.
Дети. После однократного в/в введения левофлоксацина в дозе 7 мг/кг детям в возрасте от 6 мес до 16 лет препарат выводился быстрее, чем у взрослых пациентов. Последующий фармакокинетический анализ показывает, что при режиме дозирования 8 мг/кг (не более 250 мг на дозу) каждые 12 ч у детей 6 мес — 17 лет в равновесном состоянии будут достигаться значения AUC0–24 и Cmax в плазме, сравнимые с таковыми у взрослых пациентов при дозе левофлоксацина 500 мг каждые 24 ч.
Фармакокинетика левофлоксацина у пациентов с серьезной внебольничной пневмонией не отличается от таковой у здоровых добровольцев.
Исследование фармакокинетики левофлоксацина при применении в виде 0,5% глазных капель было проведено у 15 здоровых взрослых добровольцев. Концентрации левофлоксацина в плазме измеряли в различные отрезки времени на протяжении 15-дневного курса применения. Средняя плазменная концентрация левофлоксацина через 1 ч после инстилляции варьировала от 0,86 нг/мл в первые сутки до 2,05 нг/мл на пятнадцатые сутки. Cmax левофлоксацина в плазме составляла 2,25 нг/мл и достигалась на 4-е сутки после 2 дней применения каждые 2 ч (до 8 раз в день). Cmax левофлоксацина, достигнутая на 15-й день, была более чем в 1000 раз ниже концентрации, отмечающейся после приема внутрь стандартных доз левофлоксацина.
В исследованиях у здоровых взрослых добровольцев (n=30) было показано, что средние концентрации левофлоксацина в слезной пленке, измеренные через 4 и 6 ч после инстилляции составили 17,0 мкг/мл и 6,6 мкг/мл соответственно (клиническая значимость неизвестна).
Экспериментальная токсикология и/или фармакология
Было показано, что левофлоксацин и другие фторхинолоны вызывают артропатию у молодых растущих животных большинства протестированных видов.
Пероральное применение левофлоксацина в дозе 40 мг/кг/сут у трехмесячных собак приводило к клинически выраженной артропатии и прекращению применения на 8-й день дозирования из запланированных 14 дней. Незначительные мышечно-скелетные клинические эффекты при отсутствии грубых патологических или гистопатологических нарушений отмечались в результате применения самого низкого уровня дозы — 2,5 мг/кг/сут (примерно в 0,2 раза выше педиатрической дозы, основанной на сравнении по AUC). Синовит и поражения суставного хряща наблюдались при дозах 10 и 40 мг/кг (примерно в 0,7 и 2,4 раза выше педиатрической дозы, основанной на сравнении по AUC). Грубая патология суставного хряща и гистопатологические изменения сохранялись до окончания 18-недельного периода восстановления у собак, получавших левофлоксацин в дозах 10 и 40 мг/кг/сут.
В экспериментах на животных введение неполовозрелым крысам и собакам левофлоксацина внутрь или в/в приводило к увеличению случаев остеохондроза. При гистопатологическом изучении суставов, несущих основную весовую нагрузку, у неполовозрелых собак при применении левофлоксацина были выявлены стойкие поражения хряща. Другие фторхинолоны также вызывают развитие аналогичных эрозивных изменений в суставах, несущих основную весовую нагрузку, и другие проявления артропатии у неполовозрелых животных различных видов.
У неполовозрелых собак (в возрасте 4–5 мес) пероральное введение в дозе 10 мг/кг/сут в течение 7 дней или в/в в дозе 4 мг/кг/сут в течение 14 дней приводило к развитию артропатий. Пероральное введение 300 мг/кг/сут в течение 7 дней или в/в 60 мг/кг/сут в течение 4 нед вызывало артропатию у неполовозрелых крыс.
В исследованиях на мышах левофлоксацин оказывал фототоксичное действие, сходное по выраженности с офлоксацином, но менее выраженное по сравнению с другими фторхинолонами.
Хотя в некоторых исследованиях у крыс при в/в введении наблюдалась кристаллурия, мочевые кристаллы не формировались в мочевом пузыре, обнаруживались только после мочеиспускания и не были связаны с нефротоксичностью.
В экспериментах на мышах стимулирующий эффект фторхинолонов на ЦНС усиливался при одновременном применении с НПВС.
При быстром в/в введении собакам в дозе 6 мг/кг и более левофлоксацин вызывал гипотензивный эффект, предположительно обусловленный высвобождением гистамина.
В исследованиях in vitro и in vivo левофлоксацин в пределах терапевтических концентраций не оказывал индуцирующего или ингибирующего воздействия на ферментные системы, т.о., не ожидается ферментопосредованного влияния на метаболизм других ЛС.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
В прижизненных биологических исследованиях на крысах левофлоксацин не проявлял канцерогенных свойств при ежедневном пероральном введении в течение 2 лет в дозах до 100 мг/кг/сут (в 1,4 раза превышающих МРДЧ (750 мг), в пересчете на площадь поверхности тела). Левофлоксацин при любом режиме дозирования не уменьшал период времени до развития УФ-индуцированных опухолей кожи у безволосых мышей-альбиносов (Skh-1) и таким образом не проявлял фотоканцерогенных свойств в условиях эксперимента. Концентрация левофлоксацина в тканях кожи безволосых мышей находилась в пределах 25–42 мкг/г при применении максимальных в исследовании на фотоканцерогенность доз (300 мг/кг/сут). Для сравнения, у человека концентрация левофлоксацина в тканях кожи на фоне приема в дозе 750 мг составляет в среднем 11,8 мкг/г при Cmax в плазме.
Не проявлял мутагенных свойств в следующих исследованиях: тесте Эймса на бактериях S.Typhimurium и E.Coli, тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка, в микроядерном тесте у мышей, тесте доминантных летальных мутаций у мышей, тесте внепланового синтеза ДНК у крыс, тесте обмена сестринских хроматид у мышей. Выявлена мутагенная активность в тестах in vitro на хромосомные аберрации (на линии клеток CHL) и обмен сестринских хроматид (на линии клеток CHL/IU).
Не оказывал влияния на фертильность и репродуктивную функцию крыс при пероральном введении дозы 360 мг/кг/сут (в 4,2 раза превышающей МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела) или в/в введении в дозе 100 мг/кг/сут (в 1,2 раза превышающих МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела).
Взаимодействия, требующие соблюдения осторожности
С теофиллином, фенбуфеном или другими лекарственными препаратами из группы нестероидных противовоспалительных препаратов, снижающими порог судорожной готовности головного мозга
Фармакокинетического взаимодействия левофлоксацина с теофиллином не выявлено. Однако при одновременном применении хинолонов и теофиллина, нестероидных противовоспалительных препаратов и других препаратов, снижающих порог судорожной готовности головного мозга, возможно выраженное снижение порога судорожной готовности головного мозга.
Концентрация левофлоксацина при одновременном приеме фенбуфена повышается только на 13%.
С непрямыми антикоагулянтами (антагонисты витамина K)
У пациентов, принимавших левофлоксацин в комбинации с непрямыми антикоагулянтами (например, варфарином), наблюдалось повышение протромбинового времени/международного нормализованного отношения и/или развитие кровотечения, в том числе, и тяжелого. Поэтому при одновременном применении непрямых антикоагулянтов и левофлоксацина необходим регулярный контроль показателей свертывания крови.
С пробенецидом и циметидином
При одновременном применении лекарственных препаратов, нарушающих почечную канальцевую секрецию, таких как пробенецид и циметидин, и левофлоксацина следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.
Выведение (почечный клиренс) левофлоксацина замедляется под действием циметидина на 24% и пробенецида на 34%. Маловероятно, что это может иметь клиническое значение при нормальной функции почек.
С циклоспорином
Левофлоксацин увеличивал период полувыведения циклоспорина на 33%. Так как это увеличение не является клинически значимым, коррекции дозы циклоспорина при его одновременном применении с левофлоксацином не требуется.
С глюкокортикостероидами
Одновременный прием глюкокортикостероидов повышает риск разрыва сухожилий.
С лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT
Левофлоксацин, как и другие фторхинолоны, должен применяться с осторожностью у пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT (например, антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики).
Прочие
Проведенные клинико-фармакологические исследования для изучения возможных фармакокинетических взаимодействий левофлоксацина с кальция карбонатом, дигоксином, глибенкламидом, ранитидином и варфарином показали, что фармакокинетика левофлоксацина при одновременном применении с этими препаратами не изменяется в достаточной степени, чтобы это имело клиническое значение.
Режим дозирования и продолжительность лечения
Режим дозирования определяется характером и тяжестью инфекции, а также чувствительностью предполагаемого возбудителя.
Продолжительность лечения варьирует в зависимости от течения заболевания.
Как и при применении других антибиотиков, лечение препаратом Левофлоксацин рекомендуется продолжать в течение не менее 48–72 ч после нормализации температуры тела или достоверной эрадикации возбудителя.
Если случайно пропущено введение препарата, то надо, как можно скорее, ввести пропущенную дозу и далее продолжать вводить препарат Левофлоксацин согласно рекомендованному режиму дозирования.
Рекомендуемые режим дозирования и продолжительность лечения у пациентов с нормальной функцией почек (КК >50 мл/мин)
Осложненные инфекции мочевыводящих путей: по 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки (соответственно суточная доза 500 мг левофлоксацина) в течение 7–14 дней.
Пиелонефрит: по 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки (соответственно суточная доза 500 мг левофлоксацина) в течение 7–10 дней.
Хронический бактериальный простатит: 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки (соответственно суточная доза 500 мг левофлоксацина) в течение 28 дней.
Комплексное лечение лекарственно-устойчивых форм туберкулеза: по 500 мг левофлоксацина 1–2 раза в сутки (соответственно суточная доза 500–1000 мг левофлоксацина) в течение до 3‑х месяцев.
Профилактика и лечение сибирской язвы при воздушно-капельном пути заражения: по 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки (соответственно суточная доза 500 мг левофлоксацина) в течение до 8 недель.
Внебольничная пневмония: по 500 мг левофлоксацина 1–2 раза в сутки (соответственно суточная доза 500–1000 мг левофлоксацина) в течение 7–14 дней.
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей: по 500 мг левофлоксацина 1–2 раза в сутки (соответственно суточная доза 500–1000 мг левофлоксацина) в течение 7–14 дней.
Неосложненный цистит: по 250 мг левофлоксацина 1 раз в сутки (соответственно суточная доза 250 мг левофлоксацина) в течение 3‑х дней.
Режим дозирования у пациентов с нарушением функции почек (КК ≤50 мл/мин)
Так как левофлоксацин выводится преимущественно почками, для пациентов с нарушениями функции почек требуется снижение дозы препарата (см. таблицу ниже).
КК | Режим дозирования препарата Левофлоксацин | ||
Рекомендуемая доза при КК >50 мл/мин: 250 мг/24 ч | Рекомендуемая доза при КК >50 мл/мин: 500 мг/24 ч | Рекомендуемая доза при КК >50 мл/мин: 500 мг/12 ч | |
50–20 мл/мин | Первая доза: 250 мг, затем по 125 мг/24 ч | Первая доза: 500 мг, затем по 250 мг/24 ч | Первая доза: 500 мг, затем по 250 мг/12 ч |
19–10 мл/мин | Первая доза: 250 мг, затем по 125 мг/48 ч | Первая доза: 500 мг, затем по 125 мг/24 ч | Первая доза: 500 мг, затем по 125 мг/12 ч |
<10 мл/мин (включая гемодиализ и ПАПД1) | Первая доза: 250 мг, затем по 125 мг/48 ч | Первая доза: 500 мг, затем по 125 мг/24 ч | Первая доза: 500 мг, затем по 125 мг/24 ч |
1 После гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа (ПАПД) не требуется введение дополнительных доз.
Режим дозирования у пациентов с нарушениями функции печени
При нарушении функции печени не требуется коррекции режима дозирования, поскольку левофлоксацин лишь незначительно метаболизируется в печени.
Режим дозирования у пациентов пожилого возраста
Для пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования, за исключением случаев снижения КК до 50 мл/мин и ниже.
Способ применения
Препарат Левофлоксацин следует вводить медленно путем внутривенной капельной инфузии, один или два раза в сутки. Продолжительность инфузии 1 бутылки/флакона раствора препарата Левофлоксацин 500 мг (100 мл с 500 мг левофлоксацина) должна составлять не менее 60 мин, в случае введения половины бутылки/флакона (50 мл с 250 мг левофлоксацина) продолжительность инфузии должна составлять не менее 30 мин (см. раздел «Особые указания»).
Левофлоксацин, инфузионный раствор, 500 мг совместим со следующими инфузионными растворами: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 2,5% раствор Рингера с декстрозой, комбинированные растворы для парентерального питания (аминокислоты, углеводы, электролиты).
Раствор препарата Левофлоксацин нельзя смешивать с гепарином или растворами, имеющими щелочную реакцию (например, с раствором бикарбоната натрия).
В зависимости от состояния пациента через несколько дней лечения внутривенные инфузии можно заменить на пероральный прием левофлоксацина в тех же дозах (в связи с тем, что биодоступность левофлоксацина при приеме таблеток составляет 99–100%) (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пропуск приема одной или нескольких доз препарата
Если случайно пропущено введение препарата Левофлоксацин, то необходимо как можно скорее ввести пропущенную дозу и далее продолжать вводить препарат Левофлоксацин согласно рекомендованному режиму дозирования.
Симптомы
Исходя из результатов токсикологических исследований на животных, важнейшими ожидаемыми симптомами острой передозировки левофлоксацина являются симптомы со стороны центральной нервной системы (нарушения сознания, включая спутанность сознания, головокружение и судороги).
При пострегистрационном применении левофлоксацина при передозировке наблюдались эффекты со стороны центральной нервной системы, включая спутанность сознания, судороги, галлюцинации и тремор.
Возможно развитие тошноты и эрозии слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.
В клинико-фармакологических исследованиях, проведенных дозами левофлоксацина, превышающими терапевтические, было показано удлинение интервала QT.
Лечение
В случае передозировки требуется тщательное наблюдение за пациентом, включая мониторирование электрокардиограммы. Лечение симптоматическое.
Левофлоксацин не выводится посредством диализа (гемодиализа, перитонеального диализа и постоянного амбулаторного перитонеального диализа).
Специфического антидота не существует.
- Повышенная чувствительность к левофлоксацину или к другим хинолонам, а также к любому из вспомогательных веществ препарата;
- эпилепсия;
- псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis) (см. разделы «Побочное действие», «Особые указания»);
- поражения сухожилий при применении фторхинолонов в анамнезе;
- детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с незавершенностью роста скелета, так как нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей);
- беременность (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей у плода);
- период грудного вскармливания (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей у ребенка).
С осторожностью
- У пациентов, предрасположенных к развитию судорог (у пациентов с предшествующими поражениями центральной нервной системы (ЦНС); у пациентов, одновременно принимающих препараты, снижающие порог судорожной готовности головного мозга, такие как фенбуфен, теофиллин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- у пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо‑6-фосфатдегидрогеназы (повышенный риск развития гемолитических реакций при лечении хинолонами);
- у пациентов с нарушением функции почек (требуется обязательный контроль функции почек, а также коррекция режима дозирования) (см. раздел «Способ применения и дозы»);
- у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT: у пациентов пожилого возраста; у пациентов женского пола; у пациентов с нескорректированными электролитными нарушениями (с гипокалиемией, гипомагниемией); с синдромом врожденного удлинения интервала QT; с заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); при одновременном приеме лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT (антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики) (см. разделы «Передозировка», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»);
- у пациентов с сахарным диабетом, получающих лечение пероральными гипогликемическими препаратами, например, глибенкламидом или препаратами инсулина (возрастает риск развития гипогликемии);
- у пациентов с тяжелыми нежелательными реакциями на другие фторхинолоны, такими как тяжелые неврологические реакции (повышенный риск возникновения аналогичных нежелательных реакций при применении левофлоксацина);
- у пациентов с психозами или у пациентов, имеющих в анамнезе психические заболевания (см. раздел «Особые указания»);
- у пациентов пожилого возраста, у пациентов после трансплантации, а также при сопутствующем применении глюкокортикостероидов (повышенный риск развития тендинитов и разрыва сухожилий) (см. раздел «Особые указания»);
- у пациентов с аневризмой аорты в семейном анамнезе, или у пациентов с диагностированной аневризмой аорты и/или расслоением аорты или при наличии других факторов риска или состояний, предрасполагающих к развитию аневризмы аорты или расслоения аорты (например, синдром Марфана, синдром Элерса‑Данлоса сосудистого типа, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, атеросклероз) (см. раздел «Особые указания»).
Препарат Левофлоксацин противопоказан для применения у беременных и кормящих грудью женщин.
Отпускают по рецепту.
Госпитальные инфекции, вызванные синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa), могут потребовать комбинированного лечения.
Риск развития резистентности
Распространенность приобретенной резистентности высеваемых штаммов микроорганизмов может изменяться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим требуется информация о резистентности к препарату в конкретной стране. Для терапии тяжелых инфекций или при неэффективности лечения должен быть установлен микробиологический диагноз с выделением возбудителя и определением его чувствительности к левофлоксацину.
Метициллин-резистентный золотистый стафилококк
Имеется высокая вероятность того, что метициллин-резистентный золотистый стафилококк будет резистентным к фторхинолонам, включая левофлоксацин. Поэтому левофлоксацин не рекомендуется для лечения установленных или предполагаемых инфекций, вызываемых метициллин-резистентным золотистым стафилококком, в случае если лабораторные анализы не подтвердили чувствительности этого микроорганизма к левофлоксацину.
Потеря трудоспособности (инвалидизация) и потенциальные необратимые серьезные побочные реакции, обусловленные применением фторхинолонов
Применение фторхинолонов, в том числе левофлоксацина, было связано с потерей трудоспособности и развитием необратимых серьезных побочных реакций со стороны различных систем организма, которые могут развиться одновременно у одного и того же пациента. Побочные реакции, вызванные фторхинолонами, включают тендиниты, разрыв сухожилий, артралгию, миалгию, периферическую нейропатию, а также побочные эффекты со стороны нервной системы (галлюцинации, тревога, депрессия, бессонница, головные боли и спутанность сознания). Данные реакции могут развиться в период от нескольких часов до нескольких недель после начала терапии левофлоксацином. Развитие этих побочных реакций отмечалось у пациентов любого возраста и без наличия предшествующих факторов риска. При возникновении первых признаков или симптомов любых побочных реакций следует немедленно прекратить применение левофлоксацина. Следует избегать применения фторхинолонов, в том числе левофлоксацина, у пациентов, у которых отмечались любые из этих серьезных побочных реакций.
Продолжительность инфузий
Следует строго придерживаться рекомендуемой продолжительности введения, которая должна составлять не менее 60 мин (для 100 мл инфузионного раствора) или 30 мин (для 50 мл раствора). Опыт применения левофлоксацина показывает, что во время инфузии может наблюдаться усиленное сердцебиение и транзиторное снижение артериального давления. В редких случаях может развиться сосудистый коллапс. Если во время инфузии наблюдается выраженное снижение артериального давления, то введение препарата следует немедленно прекратить.
Пациенты, предрасположенные к развитию судорог
Как и другие хинолоны, левофлоксацин должен с большой осторожностью применяться у пациентов с предрасположенностью к судорогам. К этой категории относятся пациенты с предшествующими поражениями центральной нервной системы, такими как инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма; пациенты, одновременно принимающие препараты, снижающие порог судорожной активности головного мозга (например теофиллин, фенбуфен и другие подобные ему нестероидные противовоспалительные препараты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
При развитии судорог лечение левофлоксацином следует прекратить.
Псевдомембранозный колит
Развившаяся во время или после лечения левофлоксацином диарея, особенно тяжелая, упорная и/или с кровью может быть симптомом псевдомембранозного колита, вызываемого Clostridium difficile. В случае подозрения на развитие псевдомембранозного колита лечение левофлоксацином следует немедленно прекратить и сразу же начать специфическую антибиотикотерапию (ванкомицин, тейкопланин или метронидазол внутрь). Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.
Тендинит и разрыв сухожилий
Тендинит, редко возникающий на фоне применения хинолонов, может иногда приводить к разрыву сухожилий, включая ахиллово сухожилие, и может быть двусторонним. Этот побочный эффект может развиться в течение 48 ч после начала лечения и через несколько месяцев после завершения терапии фторхинолонами.
Пациенты пожилого возраста более предрасположены к развитию тендинита; у пациентов, принимающих фторхинолоны, риск разрыва сухожилия может повышаться при одновременном применении глюкокортикостероидов. Кроме этого, у пациентов после трансплантации повышен риск развития тендинитов, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении фторхинолонов данной категории пациентов. У пациентов с нарушениями функции почек суточную дозу следует скорректировать на основании клиренса креатинина.
Пациентам следует рекомендовать оставаться в покое при появлении первых признаков тендинитов или разрывов сухожилий, и обратиться к лечащему врачу. При подозрении на развитие тендинита следует немедленно прекратить лечение препаратом Левофлоксацин и начать соответствующее лечение пораженного сухожилия, например, обеспечив ему достаточную иммобилизацию (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»).
Реакции гиперчувствительности
Левофлоксацин может вызывать серьезные, потенциально летальные реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, анафилактический шок) даже при применении начальных доз (см. раздел «Побочное действие»). В случае их развития следует немедленно прекратить введение препарата и срочно обратиться к врачу.
Тяжелые кожные нежелательные реакции
При применении левофлоксацина были зарегистрированы тяжелые кожные нежелательные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса‑Джонсона и лекарственную реакцию с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS‑синдром), которые могут быть жизнеугрожающими или летальными (см. раздел «Побочное действие»).
При назначении препарата пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах тяжелых кожных нежелательных реакций и находиться под тщательным медицинским наблюдением. При появлении признаков и симптомов, свидетельствующих о развитии этих нежелательных реакций, следует немедленно прекратить прием препарата Левофлоксацин и рассмотреть возможность назначения альтернативного лечения.
Если при применении левофлоксацина у пациента развилась тяжелая нежелательная кожная реакция, такая как синдром Стивенса‑Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или DRESS‑синдром, возобновлять применение препарата у этого пациента не следует.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Сообщалось о случаях развития некроза печени, включая развитие печеночной недостаточности с летальным исходом при применении левофлоксацина, главным образом, у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями, например, с сепсисом (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекращения лечения и срочного обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов поражения печени, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, кожный зуд и боли в животе.
Пациенты с нарушениями функции почек
Так как левофлоксацин экскретируется, главным образом, через почки, у пациентов с нарушением функции почек требуется обязательный контроль функции почек, а также коррекция режима дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). При лечении пациентов пожилого возраста следует учитывать, что у пациентов этой группы часто отмечаются нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Предотвращение развития реакций фотосенсибилизации
Хотя фотосенсибилизация при применении левофлоксацина развивается очень редко, для предотвращения ее развития пациентам не рекомендуется во время лечения и в течение 48 ч после окончания лечения левофлоксацином подвергаться сильному солнечному или искусственному ультрафиолетовому облучению (например, посещать солярий).
Суперинфекция
Как и при применении других антибиотиков, применение левофлоксацина, особенно в течение длительного времени, может приводить к усиленному размножению резистентных к нему микроорганизмов (бактерий и грибов), что может вызывать изменения нормальной микрофлоры человека. В результате чего существует риск развития суперинфекции. Поэтому в ходе лечения обязательно проводить повторную оценку состояния пациента и, в случае развития во время лечения суперинфекции, следует принимать соответствующие меры.
Удлинение интервала QT
Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT у пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин.
При применении фторхинолонов, включая левофлоксацин, следует соблюдать осторожность у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT: у пациентов с нескорректированными электролитными нарушениями (с гипокалиемией, гипомагниемией); с синдромом врожденного удлинения интервала QT; с заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); при одновременном приеме лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT, таких как антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики.
Пациенты пожилого возраста и пациенты женского пола могут быть более чувствительными к препаратам, удлиняющим интервал QT. Поэтому следует с осторожностью назначать данным пациентам фторхинолоны, включая левофлоксацин (см. разделы «С осторожностью», «Способ применения и дозы», «Побочное действие», «Передозировка» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
У пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо‑6-фосфатдегидрогеназы имеется предрасположенность к развитию гемолитических реакций при лечении хинолонами, что следует принимать во внимание при лечении левофлоксацином.
Дисгликемия (гипо‑ и гипергликемия)
Как и при применении других фторхинолонов, при применении левофлоксацина наблюдались случаи развития гипергликемии и гипогликемии. На фоне терапии левофлоксацином дисгликемия чаще развивалась у пациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, глибенкламидом) или инсулином. При применении левофлоксацина у таких пациентов возрастает риск развития гипогликемии, вплоть до гипогликемической комы. Необходимо информировать пациентов о симптомах гипогликемии (спутанность сознания, головокружение, «волчий» аппетит, головная боль, нервозность, ощущение сердцебиения или учащение пульса, бледность кожных покровов, испарина, дрожь, слабость). Если у пациента развивается гипогликемия, необходимо немедленно прекратить лечение и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. При проведении лечения левофлоксацином у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.
Периферическая нейропатия
У пациентов, получающих терапию фторхинолонами, включая левофлоксацин, сообщалось о случаях развития сенсорной и сенсорно-моторной периферической нейропатии, начало которой может быть быстрым. Если у пациента развиваются симптомы нейропатии, применение левофлоксацина должно быть прекращено. Это минимизирует возможный риск развития необратимых изменений.
Пациенты должны быть информированы о необходимости сообщать своему лечащему о появлении любых симптомов нейропатии. Фторхинолоны не следует назначать пациентам, имеющим в анамнезе клинические случаи, указывающие на периферическую нейропатию.
Обострение псевдопаралитической миастении (myasthenia gravis)
Фторхинолоны, включая левофлоксацин, характеризуются блокирующей нервно-мышечное проведение активностью, и могут усиливать мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией. В пострегистрационном периоде наблюдались неблагоприятные реакции, включая легочную недостаточность, потребовавшую проведение искусственной вентиляции легких, и летальный исход, которые ассоциировались с применением фторхинолонов у пациентов с псевдопаралитической миастенией. Применение левофлоксацина у пациентов с установленным диагнозом псевдопаралитической миастении не рекомендуется (см. раздел «Побочное действие»).
Профилактика и лечение сибирской язвы при воздушно-капельном пути заражения
Применение левофлоксацина для профилактики и лечения сибирской язвы при воздушно-капельном пути заражения основано на данных по чувствительности Bacillus anthracis к левофлоксацину, полученных в in vitro исследованиях и в экспериментальных исследованиях, проведенных на животных, а также на ограниченных данных применения левофлоксацина у человека. Лечащие врачи должны обращаться к национальным и/или международным документам, которые отражают выработанную общими усилиями точку зрения по лечению сибирской язвы.
Психотические реакции
Психотические реакции, включая суицидальные мысли/попытки, отмечались у пациентов при применении фторхинолонов, включая левофлоксацин, иногда после введения разовой дозы левофлоксацина. В случае развития любых побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, включая нарушения психики, лечение левофлоксацином следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно.
Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с психозами или пациентам, имеющим в анамнезе психические заболевания (см. раздел «С осторожностью»).
Аневризма и расслоение аорты
По данным эпидемиологических исследований сообщалось о повышенном риске развития аневризмы аорты и расслоения аорты после применения фторхинолонов, особенно у пациентов пожилого возраста. В связи с этим, фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения польза–риск и рассмотрения других вариантов терапии у пациентов с аневризмой аорты в семейном анамнезе, или у пациентов с диагностированной аневризмой аорты и/или расслоением аорты или при наличии других факторов риска или состояний, предрасполагающих к развитию аневризмы аорты или расслоения аорты (например, синдром Марфана, синдром Элерса‑Данлоса сосудистого типа, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, атеросклероз) (см. раздел «С осторожностью»).
В случае появления внезапной боли в животе, груди или спине, пациенту следует немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи.
Нарушения зрения
При развитии любых нарушений зрения необходима немедленная консультация офтальмолога (см. раздел «Побочное действие»).
Влияние на лабораторные тесты
У пациентов, принимающих левофлоксацин, определение опиатов в моче может приводить к ложноположительным результатам, которые следует подтверждать более специфическими методами.
Левофлоксацин может ингибировать рост Mycobacterium tuberculosis и приводить в дальнейшем к ложноотрицательным результатам бактериологической диагностики туберкулеза.
Меры предосторожности при обращении с препаратом
Для предотвращения бактериальной контаминации раствор для инфузий следует использовать немедленно после прокалывания резиновой пробки флакона/бутылки.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Такие побочные эффекты левофлоксацина, как головокружение или вертиго, сонливость и расстройства зрения (см. раздел «Побочное действие»), могут снижать психомоторные реакции и способность к концентрации внимания. Это может представлять собой определенный риск при занятии деятельностью, требующей быстроты психомоторных реакций и способности к концентрации внимания (например, при управлении автомобилем, при обслуживании машин и механизмов, при выполнении работ в неустойчивом положении).
Указанные ниже побочные эффекты представлены в соответствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) (включая отдельные сообщения); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).
Данные, полученные в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении левофлоксацина
Инфекционные и паразитарные заболевания
Нечасто: грибковые инфекции, развитие резистентности патогенных микроорганизмов.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто: лейкопения (уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови), эозинофилия (увеличение количества эозинофилов в периферической крови);
Редко: нейтропения (уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови), тромбоцитопения (уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови);
Частота неизвестна (пострегистрационные данные): панцитопения (уменьшение количества всех форменных элементов в периферической крови), агранулоцитоз (отсутствие или резкое уменьшение количества гранулоцитов в периферической крови), гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы
Редко: ангионевротический отек;
Частота неизвестна (пострегистрационные данные): анафилактический шок, анафилактоидный шок.
Анафилактические и анафилактоидные реакции могут иногда развиваться даже после введения первой дозы препарата.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Нечасто: анорексия;
Редко: гипогликемия, особенно у пациентов с сахарным диабетом (возможные признаки гипогликемии: «волчий» аппетит, нервозность, испарина, дрожь);
Частота неизвестна: гипергликемия, гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической комы (особенно у пациентов пожилого возраста, у пациентов с сахарным диабетом, получающих лечение препаратами инсулина или пероральными гипогликемическими средствами) (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения психики
Часто: бессонница;
Нечасто: чувство беспокойства, тревога, спутанность сознания;
Редко: психические нарушения (например, галлюцинации, паранойя), депрессия, ажитация (возбуждение), нарушения сна, ночные кошмары;
Частота неизвестна (пострегистрационные данные): нарушения психики с нарушениями поведения с причинением себе вреда, включая суицидальные мысли и суицидальные попытки, нервозность, нарушения памяти, делирий (включая нарушения внимания, дезориентацию).
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль, головокружение;
Нечасто: сонливость, тремор, дисгевзия (извращение вкуса);
Редко: парестезия, судороги (см. раздел «Особые указания»);
Частота неизвестна (пострегистрационные данные): периферическая сенсорная нейропатия, периферическая сенсорно-моторная нейропатия (см. раздел «Особые указания»), дискинезия, экстрапирамидные расстройства, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия (расстройство ощущения запаха, особенно субъективное ощущение запаха, объективно отсутствующего), включая потерю обоняния, обморок, повышение внутричерепного давления (доброкачественная внутричерепная гипертензия, псевдоопухоль мозга).
Нарушения со стороны органа зрения
Редко: нарушения зрения, такие как расплывчатость видимого изображения;
Частота неизвестна (пострегистрационные данные): преходящая потеря зрения, увеит.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто: вертиго (чувство отклонения или кружения собственного тела или окружающих предметов);
Редко: звон в ушах;
Частота неизвестна (пострегистрационные данные): снижение слуха, потеря слуха.
Нарушения со стороны сердца
Редко: синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения;
Частота неизвестна (пострегистрационные данные): удлинение интервала QT, желудочковые нарушения ритма, желудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия типа «пируэт», которые могут приводить к остановке сердца (см. разделы «Передозировка», «Особые указания»).
Нарушения со стороны сосудов
Часто: флебит;
Редко: снижение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: одышка;
Частота неизвестна (пострегистрационные данные): бронхоспазм, аллергический пневмонит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: диарея, рвота, тошнота;
Нечасто: боли в животе, диспепсия, метеоризм, запор;
Частота неизвестна (пострегистрационные данные): геморрагическая диарея, которая в очень редких случаях может быть признаком энтероколита, включая псевдомембранозный колит (см. раздел «Особые указания»), панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: повышение активности «печеночных» ферментов в крови (например, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)), увеличение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ);
Нечасто: повышение концентрации билирубина в крови;
Частота неизвестна (пострегистрационные данные): тяжелая печеночная недостаточность, включая случаи развития острой печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом, особенно у пациентов с тяжелым основным заболеванием (например, у пациентов с сепсисом); гепатит, желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: сыпь, зуд, крапивница, гипергидроз;
Редко: лекарственная реакция с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS‑синдром) (см. раздел «Особые указания»), фиксированное лекарственное высыпание;
Частота неизвестна (пострегистрационные данные): токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса‑Джонсона, экссудативная мультиформная эритема, реакции фоточувствительности (повышенной чувствительности к солнечному и ультрафиолетовому излучению) (см. раздел «Особые указания»), лейкоцитокластический васкулит, стоматит.
Реакции со стороны кожи и слизистых оболочек могут иногда возникать после приема первой дозы препарата.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Нечасто: артралгия, миалгия;
Редко: поражение сухожилий, включая тендинит (например, ахиллова сухожилия), мышечная слабость, которая может быть особенно опасна у пациентов с псевдопаралитической миастенией (myasthenia gravis) (см. раздел «Особые указания»);
Частота неизвестна (пострегистрационные данные): рабдомиолиз, разрыв сухожилия (например, ахиллова сухожилия. Этот побочный эффект может наблюдаться в течение 48 ч после начала лечения и может быть двусторонним (см. раздел «Особые указания»)), разрыв связок, разрыв мышц, артрит.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови;
Редко: острая почечная недостаточность (например, вследствие развития интерстициального нефрита).
Нарушения со стороны эндокринной системы
Редко: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: реакция в месте введения (болезненность, гиперемия кожи);
Нечасто: астения;
Редко: пирексия (повышение температуры тела);
Частота неизвестна: боль (включая боль в спине, груди, конечностях).
Другие возможные нежелательные эффекты, относящиеся ко всем фторхинолонам
Очень редко: приступы порфирии у пациентов с порфирией.
Раствор для инфузий1 мл
левофлоксацин 5 мг
100 мл - бутылки (1) - пачки картонные.
100 мл - бутылки (56) - ящики гофрокартонные.
