Препарат показан для терапии:
- Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии.
- Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии.
- Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).
- Распространенные формы рака молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
- Гормонозависимый HER‑2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе, в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.
Всасывание
Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99,9%. Прием пищи незначительно снижает скорость всасывания. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в плазме крови (Tmax) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (Cmax) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не изменяется. Небольшие изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. После приема 2,5 мг меченного радиоактивной меткой летрозола примерно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на неизменное вещество, таким образом, системная экспозиция метаболитов крайне низкая. Летрозол быстро и в значительной степени распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87 ± 0,47 л/кг.
Метаболизм
Метаболический клиренс летрозола осуществляется под воздействием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита (CLm = 2,1 л/ч). Метаболический клиренс сравнительно более медленный относительно скорости печеночного кровотока (около 90 л/час). Образование второстепенных неустановленных метаболитов, а также непосредственное выведение почками и через кишечник играют незначительную роль в выведении летрозола. Через 2 недели после приема меченного радиоактивной меткой летрозола у здоровых женщин в постменопаузе 88,2 ± 7,6% радиоактивности обнаружено в моче и 3,8 ± 0,9% в фекалиях. Как минимум 75% радиоактивности, обнаруженной в моче в период до 216 часов после приема, приходится на долю глюкуронида карбинолового метаболита, около 9% — на долю двух неустановленных метаболитов и около 6% — на долю неизмененного вещества.
Выведение
Кажущийся период полувыведения из плазмы крови составляет около 2–4 дней. Равновесная концентрация достигается в течение 2–6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг. Отмечена некоторая нелинейность фармакокинетики при ежедневном приеме летрозола в дозе 2,5 мг, т. к. концентрация в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 7 раз выше концентрации, измеренной после приема однократной дозы 2,5 мг (ожидаемая концентрация в равновесном состоянии в 1,5–2 раза превышает таковую после однократного приема в дозе 2,5 мг). Поскольку концентрация в плазме крови при равновесном состоянии остается стабильной в течение долгого времени, можно сделать вывод об отсутствии длительной кумуляции летрозола.
Линейность/нелинейность
Фармакокинетика была пропорциональна дозе после однократного приема летрозола в дозах до 10 мг (от 0,01 до 30 мг) и после ежедневного приема в дозах до 1,0 мг (от 0,1 до 5 мг). После однократного приема препарата внутрь в дозе 30 мг наблюдалось незначительное дозопропорциональное увеличение значения AUC. При ежедневном приеме в дозах 2,5 мг и 5 мг значение AUC увеличивалось в 3,8 и 12 раз против ожидаемого увеличения в 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с приемом в дозе 1 мг в сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг является пограничной, при превышении которой несоразмерное превышение дозопропорциональности становится явным, при этом при приеме препарата в дозе 5 мг данное явление было более выраженным. Несоразмерное превышение дозопропорциональности вероятно является результатом насыщения процессов метаболического клиренса. Равновесные показатели достигались через 1–2 месяца после приема в различных дозах.
Фармакокинетика в особых случаях
Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста.
Нарушение функции почек
В исследованиях у женщин добровольцев в постменопаузе с нарушением функции почек различной степени (суточный клиренс креатинина 9–116 мл/мин) после однократного приема в дозе 2,5 мг, а также у пациенток с метастатическим раком молочной железы в рамках второй линии терапии, не отмечено изменений фармакокинетических показателей и системой экспозиции летрозола. С учетом вышесказанного не требуется коррекции дозы препарата у пациенток с нарушением функции почек (при клиренсе креатинина ≥10 мл/мин). Данные о применении летрозола у пациенток с нарушением функции почек тяжелой степени с клиренсом креатинина <10 мл/мин ограничены.
Нарушение функции печени
В схожем исследовании у пациенток с нарушением функции печени различной степени тяжести средние значения AUC у добровольцев с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) на 37% превышали данный показатель у здоровых участников, однако оставались в рамках значений, зарегистрированных у участников без нарушения функции печени. В исследовании у пациенток с циррозом печени и нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отмечено увеличение AUC и Т1/2 на соответственно 95% и 187% относительно здоровых добровольцев. Таким образом, при нарушении функции печени тяжелой степени у пациенток с раком молочной железы ожидается увеличение системной экспозиции летрозола. Однако, учитывая, что у пациенток, получавших летрозол в дозах 5–10 мг, не отмечалось увеличения токсичности, коррекция дозы в случае нарушения функции печени тяжелой степени не оправдана, необходимо тщательное наблюдение пациенток данной категории.
По результатам двух контролируемых исследований у пациенток с распространенным раком молочной железы не отмечено влияния нарушения функции почек (расчетный клиренс креатинина 20–50 мл/мин) или нарушения функции печени на концентрацию летрозола.
Конкурентно связывается с простетической частью (гем) цитохрома P450 — субъединицей ароматазы, участвующей в трансформации андрогенов в эстрон и эстрадиол, ингибирует биосинтез эстрогенов в тканях и, в частности, устраняет их стимулирующее влияние на опухолевый рост.
После приема внутрь полностью всасывается, биодоступность приближается к 100%. В сосудистом русле более половины (60%) связывается с белками (преимущественно с альбумином), накапливается в эритроцитах. При средних терапевтических дозах равновесная концентрация достигается через 2–6 нед. Объем распределения — 1,9 л/кг. В печени разрушается, образуя неактивные производные. Т1/2 — около 48 ч. Выводится в виде продуктов биотрансформации преимущественно почками. Не кумулирует.
Индуцированное, при длительном ежедневном приеме, снижение уровня эстрогенов в плазме (в среднем на 85% исходного уровня) при распространенном раке молочной железы у женщин после 50 лет как с достаточным, так и неизвестным содержанием рецепторов к эстрогенам, приводит к полной или частичной регрессии опухоли в 23% случаев, уменьшению числа рецидивов и смертности. Летрозол считается альтернативой тамоксифену у женщин в постменопаузе и применяется при неэффективности тамоксифена (или торемифена).
Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. Таким образом, на системное выведение летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие на данные изоферменты.
Метаболизм летрозола мало чувствителен к изоферменту CYP3A4, т. к. насыщение данного фермента происходит только при концентрации летрозола в плазме крови, в 150 раз превышающей его концентрацию в равновесном состоянии при применении препарата в стандартной клинической ситуации.
Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола всыворотке крови
Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны угнетать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 — метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.
Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола всыворотке крови
Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, Зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 индукторы не известны.
Одновременное применение препарата летрозола (в дозе 2,5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. В клинических исследованиях при применении летрозола во второй линии терапии для лечения рака молочной железы не отмечено увеличения терапевтического эффекта и частоты возникновения HP летрозола при его применении непосредственно после приема тамоксифена. Механизм данного лекарственного взаимодействия неизвестен.
Влияние летрозола на концентрацию в сыворотке крови одновременно применяемыхпрепаратов
In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и умеренно изофермент CYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел). В данный момент субстраты изофермента CYP2A6 с узким терапевтическим индексом неизвестны.
При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C19 с узким терапевтическим индексом, зачастую применяемый у пациенток, получающих летрозол) клинически значимых взаимодействий не выявлено.
Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.
В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно раньше, если время приема следующей дозы практически наступило, забытую дозу следует пропустить и последующие дозы препарата следует принимать в стандартное время. Недопустим прием двойной дозы препарата, т. к. превышение суточной дозы 2,5 мг приводит к усилению системных побочных эффектов препарата.
Рекомендуемая доза препарата ЛОРЕТА® составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно.
В качестве адъювантной и продленной адъювантной терапии лечение следует продолжать в течение 5 лет или до возникновения рецидива заболевания (не дольше 5 лет).
У пациенток с метастатическим раком молочной железы лечение следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.
В неоадъювантном (предоперационном) периоде лечение препаратом ЛОРЕТА® следует продолжать в течение 4–8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При отсутствии адекватного ответа опухоли лечение препаратом следует прекратить с последующим хирургическим лечением или рассмотреть вопрос о другом виде лечения.
Пациентки с нарушением функции печени
При нарушениях функции печени легкой и средней тяжести коррекции дозы препарата ЛОРЕТА® не требуется (класс А или В по классификации Чайлд-Пью). Данных о применении у пациенток с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациенток следует проводить под тщательным контролем врача.
Пациентки с нарушением функции почек
При нарушении функции почек (клиренс креатинина ≥10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Данных о применении у пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин недостаточно.
Пациентки в возрасте ≥65 лет
У пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата ЛОРЕТА® не требуется.
Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки препаратами летрозола. Какие-либо специфические методы лечения передозировки неизвестны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы крови посредством гемодиализа.
- Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата.
- Гормональный репродуктивный статус, включая пременопаузу.
- Беременность, период грудного вскармливания.
- Возраст до 18 лет.
С осторожностью
Следует соблюдать осторожность при применении препарата ЛОРЕТА® у пациенток с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).
Применение препарата во время беременности
В исследованиях у животных летрозол продемонстрировал эмбрио- и фетотоксичность, а также тератогенные свойства.
Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, в том числе пациенток в перименопаузальном периоде и в раннем постменопаузальном периоде следует информировать о необходимости адекватной контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано. Следует информировать пациентку о потенциальном риске применения препарата в период грудного вскармливания.
По рецепту.
Нарушение функции почек
Нет данных о применении препаратов летрозола у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед началом применения препарата ЛОРЕТА® у таких пациенток следует тщательно оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску.
Нарушение функции печени
У пациенток с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) системная экспозиция летрозола и терминальный период полувыведения примерно в 2 раза превышают данные показатели у здоровых добровольцев. В связи с вышесказанным следует тщательно наблюдать пациенток данной категории.
Влияние на костную ткань
Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения препарата летрозола (см. «Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани»), в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата.
Гормональный статус
У пациенток с неуточненным гормональным статусом перед началом терапии препаратом следует определить концентрацию ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола.
Применение препарата возможно только у пациенток с подтвержденным стабильным постменопаузальным гормональным статусом.
Фертильность
Фармакологическим следствием применения препарата является уменьшение секреции эстрогена посредством ингибирования ароматазы. У пациенток в пременопаузе возможно ответное увеличение концентрации гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ). Увеличение концентрации ФСГ в свою очередь может стимулировать рост фолликулов и индуцировать овуляцию. Таким образом, существует потенциальная возможность наступления беременности у пациенток в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса у данной категории пациенток.
Лекарственное взаимодействие
Рекомендуется избегать одновременного применения препарата ЛОРЕТА® с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Механизм данного взаимодействия не изучен.
Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость, головокружение и сонливость, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций.
В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.
При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Резюме данных по безопасности
В клинических исследованиях отмечена в целом хорошая переносимость препарата, как при применении в первой и второй линиях терапии у пациенток с распространенным раком молочной железы, так и у пациенток с ранней стадией инвазивного рака молочной железы в качестве адъювантной терапии и продленной адъювантной терапии после окончания терапии тамоксифеном. Нежелательные реакции (HP) отмечены примерно у одной трети пациенток, получавших препарат при метастатических формах рака молочной железы и в качестве неоадъювантной терапии, примерно у 81% пациенток с распространенным раком молочной железы (как в группе применения летрозола, так и в группе тамоксифена). 87–88% пациенток, получавших последующую терапию в продолжении клинических исследований с медианой продолжительности терапии 60 месяцев, и примерно у 80% пациенток в клинических исследованиях, получавших продленную адъювантную терапию (HP отмечены как в группе летрозола, так и в группе плацебо с медианой продолжительности терапии 60 месяцев). В целом, зарегистрированные HP носили слабо или умеренно выраженный характер, при этом многие из них были ассоциированы с подавлением синтеза эстрогенов.
Наиболее часто встречающимися HP в клинических исследованиях были: приступообразные ощущения жара («приливы»), артралгия, тошнота и повышенная утомляемость. Многие HP могут являться стандартными фармакологическими последствиями подавления синтеза эстрогенов (например, приступообразные ощущения жара («приливы»), алопеция, влагалищное кровотечение).
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), зарегистрированные в клинических исследованиях и при применении препарата в пострегистрационном периоде, перечислены ниже в соответствии с частотой встречаемости.
Частота встречаемости оценивалась следующим образом: «очень часто» — ≥10%, «часто» — ≥1 – <10%, «нечасто» — ≥0,1% – <1%, «редко» — ≥0,01% – <0,1%, «очень редко» — <0,01%, включая отдельные сообщения, частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой частотной категории HP распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Нечасто — инфекции мочевыводящих путей.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты иполипы):
Нечасто — боль в области опухоли*.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Нечасто — лейкопения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Частота неизвестна — анафилактические реакции.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто — гиперхолестеринемия;
Часто — снижение аппетита, повышение аппетита.
Нарушение психики:
Часто — депрессия;
Нечасто — тревожность (включая нервозность), раздражительность.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто — головная боль, головокружение, вертиго;
Нечасто — сонливость, бессонница, нарушение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), дисгевзия, нарушение мозгового кровообращения, синдром запястного канала.
Нарушения со стороны органов зрения:
Нечасто — катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения.
Нарушения со стороны сердца:
Часто — ощущение сердцебиения;
Нечасто — тахикардия, ишемические явления со стороны сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемию миокарда).
Нарушения со стороны сосудов:
Очень часто — приступообразные ощущения жара («приливы»);
Часто — повышение артериального давления;
Нечасто — тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен);
Редко — эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инфаркт головного мозга.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто — одышка, кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто — тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, боль в животе;
Нечасто — стоматит, сухость во рту.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Нечасто — повышение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия, желтуха;
Очень редко — гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто — гипергидроз;
Часто — алопеция, сухость кожи, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, псориатическую сыпь и везикулярную);
Нечасто — кожный зуд, крапивница;
Частотанеизвестна — ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Очень часто — артралгия;
Часто — миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей, артрит, боль в спине;
Частотанеизвестна — синдром «щелкающего» пальца.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто — поллакиурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез:
Часто — вагинальное кровотечение;
Нечасто — выделения из влагалища, сухость вульвы и влагалища, боль в молочных железах.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Очень часто — повышенная утомляемость (включая астению и ощущение недомогания);
Часто — периферические отеки, боль в грудной клетке;
Нечасто — генерализованный отек, лихорадка, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды.
Лабораторные и инструментальные данные:
Часто — увеличение массы тела;
Нечасто — уменьшение массы тела.
*— побочные реакции, выявленные в метастатическом периоде.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:
Часто — падение (в некоторых случаях падение являлось следствием других нежелательных явлений (НЯ), таких как головокружение и вертиго).
Описание отдельных HP
Нарушения со стороны сердца
Дополнительно к вышеперечисленным НЯ при адъювантной терапии препаратом летрозолом и тамоксифеном соответственно отмечены следующие НЯ (медиана продолжительности терапии 5 лет): стенокардия, требующая хирургического вмешательства (1,0% и 1,0%), острая сердечная недостаточность (1,1% и 0,6%), повышение артериального давления (5,6% и 5,7%), острое нарушение мозгового кровообращения / преходящая ишемическая атака (2,1% и 1,9%).
При продленной адъювантной терапии препаратом летрозола в течении 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет соответственно отмечались следующие НЯ: стенокардия, требующая хирургического вмешательства (0,8% и 0,6%); ишемическая болезнь сердца, включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии (1,4% и 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% и 0,7%); тромбоэмболические явления со статистически значимой разницей (0,9% и 0,3%); инсульт / транзиторная ишемическая атака со статистически значимой разницей (1,5% и 0,8%).
Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
При продленной адъювантной терапии летрозолом в течение 5 лет по сравнению с пациентками, получавшими плацебо в течение 3 лет, отмечена значительно большая частота возникновения переломов 10,4% и 5,8% соответственно или остеопороза 12,2% и 6,4% соответственно.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вызаметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите обэтом врачу.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "L900" на одной стороне таблетки и "2.5" на другой; на поперечном разрезе ядро белого цвета.
1 таб.
летрозол 2.5 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 61.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 20 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный - 9.5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 5 мг, магния стеарат - 1 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.5 мг.
Состав оболочки: Опадрай желтый (03F32518) - 4 мг (макрогол 8000 - 0.33 мг, тальк - 1.33 мг, гипромеллоза - 1.84 мг, титана диоксид - 0.25 мг, краситель железа оксид желтый - 0.25 мг).
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (9) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (12) - пачки картонные.
