- артериальная гипертензия;
- снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности, частоты инсульта и инфаркта миокарда;
- защита почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией — замедление прогрессирования почечной недостаточности, проявляющееся снижением частоты гиперкреатининемии, частоты развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа или трансплантации почки, показателей смертности, а также снижением протеинурии;
- хроническая сердечная недостаточность при неэффективности лечения ингибиторами АПФ или непереносимости ингибиторов АПФ. Не рекомендуется переводить пациентов с сердечной недостаточностью и стабильными показателями при приеме ингибиторов АПФ на терапию лозартаном.
Всасывание
При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при «первичном прохождении» через печень с образованием активного карбоксилированного метаболита и неактивных метаболитов. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме составляет приблизительно 33%. Средние максимальные концентрации (Cmax) лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 ч и через 3–4 ч соответственно. При приеме лозартана в процессе обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.
Распределение
Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) более чем на 99%. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм
Примерно 14% лозартана при внутривенном введении и при приеме внутрь превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или внутривенного введения меченого радиоактивным углеродом лозартана (14С лозартана) радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего обусловлена наличием в ней лозартана и его активного метаболита. Низкая эффективность превращения лозартана в его активный метаболит наблюдалась примерно у 1% пациентов, участвовавших в исследовании.
Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в том числе два основных метаболита, образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный — N-2-тетразол-глюкуронид.
Выведение
Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно.
При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится почками в неизмененном виде и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при приеме внутрь лозартана в дозах до 200 мг.
После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения приблизительно 2 и 6–9 ч соответственно. При режиме дозирования препарата 100 мг 1 раз в сутки не происходит значимого накопления в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита.
Выведение лозартана и его метаболитов осуществляется почками и через кишечник с желчью. После приема внутрь 14С лозартана у мужчин около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале. После внутривенного введения 14С лозартана у мужчин примерно 43% радиоактивности обнаруживается в моче и 50% в кале.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пациентов пожилого возраста мужского пола с артериальной гипертензией значимо не отличаются от данных показателей у молодых пациентов мужского пола с АГ.
Пол
Значения концентраций лозартана в плазме крови у женщин с АГ в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с АГ. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинического значения.
Пациенты с нарушениями функции печени
При приеме лозартана внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.
Пациенты с нарушениями функции почек
Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина (КК) выше 10 мл/мин не отличались от таковых у пациентов с неизмененной функцией почек. Площадь под кривой «концентрация‑время» (AUC) лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно в 2 раза больше по сравнению с AUC лозартана у пациентов с нормальной функцией почек. Концентрации активного метаболита в плазме крови не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью процедуры гемодиализа.
Механизм действия
Ангиотензин II, образованный из ангиотензина I в реакции, катализируемой АПФ, является сильнодействующим вазоконстриктором, основным вазоактивным гормоном РААС и важным компонентом патофизиологии гипертонии. Он также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Лозартан и его основной активный метаболит блокируют сосудосуживающие и альдостеронсекретирующие эффекты ангиотензина II, избирательно блокируя связывание ангиотензина II с рецептором AT1, обнаруженным во многих тканях (например, в гладких мышцах сосудов, надпочечниках). Во многих тканях обнаружены также рецепторы AT2, но их связь с сердечно-сосудистым гомеостазом не установлена.
Ни лозартан, ни его основной активный метаболит не проявляют какой-либо частичной агонистической активности в отношении рецептора AT1, и оба имеют гораздо большее сродство (примерно в 1000 раз) к рецептору AT1, чем к рецептору AT2. Исследования связывания in vitro показывают, что лозартан является обратимым конкурентным ингибитором рецептора AT1. Активный метаболит в 10–40 раз эффективнее лозартана и, по-видимому, является обратимым неконкурентным ингибитором рецептора AT1.
Ни лозартан, ни его активный метаболит не ингибируют АПФ, а также не связываются и не блокируют рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, важны для регуляции ССС.
Фармакодинамика
Лозартан подавляет прессорный эффект инфузий ангиотензина II (а также ангиотензина I). Доза 100 мг подавляет прессорный эффект примерно на 85% на пике, при этом ингибирование на 25–40% сохраняется в течение 24 ч. Устранение отрицательной обратной связи ангиотензина II вызывает удвоение или утроение активности ренина в плазме и, как следствие, повышение концентрации ангиотензина II в плазме у пациентов с артериальной гипертензией. Лозартан не влияет на реакцию на брадикинин, тогда как ингибиторы АПФ усиливают эту реакцию. После приема лозартана концентрация альдостерона в плазме падает. Несмотря на влияние лозартана на секрецию альдостерона, наблюдалось очень небольшое влияние на уровень калия в сыворотке. Эффект от лозартана в значительной степени проявляется в течение одной недели, но в некоторых исследованиях максимальный эффект наблюдался через 3–6 нед. В долгосрочных исследованиях (без контроля плацебо) эффект лозартана сохранялся до года. После резкой отмены лозартана не наблюдается явного обратного эффекта. В контролируемых исследованиях практически не было изменений средней ЧСС у пациентов, получавших лозартан.
Фармакокинетика
Абсорбция
После перорального приема лозартан хорошо всасывается и подвергается значительному метаболизму при первом прохождении через печень. Системная биодоступность лозартана составляет примерно 33%. Средняя Cmax лозартана и его активного метаболита достигается через 1 и 3–4 ч соответственно. Хотя Cmax лозартана и его активного метаболита в плазме примерно равны, AUC метаболита примерно в 4 раза больше, чем у лозартана. Прием пищи замедляет всасывание лозартана и снижает его Cmax, но оказывает лишь незначительное влияние на AUC лозартана или его метаболита (снижение примерно на 10%). Фармакокинетика лозартана и его активного метаболита линейна при пероральных дозах лозартана до 200 мг и не меняется с течением времени.
Распределение
Vd лозартана и активного метаболита составляет около 34 и 12 л соответственно. И лозартан, и его активный метаболит в высокой степени связываются с белками плазмы, в первую очередь с альбумином, при этом свободные фракции в плазме составляют 1,3 и 0,2% соответственно. Связывание с белками плазмы остается постоянным в диапазоне концентраций, достигаемых с помощью рекомендуемых доз. Исследования на крысах показывают, что лозартан плохо проникает через ГЭБ, или вообще не проникает.
Метаболизм
Лозартан представляет собой активное пероральное средство, которое в значительной степени подвергается метаболизму первого прохождения ферментами цитохрома P450. Частично он превращается в активный метаболит карбоновой кислоты, который отвечает за бóльшую часть блокирования рецепторов ангиотензина II, возникающего при лечении лозартаном. Около 14% пероральной дозы лозартана превращается в активный метаболит. Помимо активного метаболита карбоновой кислоты, образуется несколько неактивных метаболитов. Исследования in vitro показывают, что CY2C9 и CYP3A4 участвуют в биотрансформации лозартана в его метаболиты.
Элиминация
Общий плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 и 50 мл/мин соответственно, почечный клиренс — около 75 и 25 мл/мин соответственно. Конечный T1/2 лозартана составляет около 2 ч, а метаболита — около 6–9 ч. После перорального приема однократных доз лозартана около 4% дозы выводится в неизмененном виде с мочой и около 6% — с мочой в виде активного метаболита. Выведение с желчью способствует выведению лозартана и его метаболитов. После перорального приема 14C-меченного лозартана около 35% радиоактивности выделяется с мочой и около 60% — с фекалиями. После в/в введения 14С-меченного лозартана около 45% радиоактивности выводится с мочой и 50% — с калом. Ни лозартан, ни его метаболит не накапливаются в плазме при повторном приеме в режиме дозирования 1 раз в сутки.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Дети. Фармакокинетические параметры после приема нескольких доз лозартана (средняя доза 0,7 мг/кг, диапазон от 0,36 до 0,97 мг/кг) в виде таблетки у 25 пациентов в возрасте от 6 до 16 лет с гипертонической болезнью показаны в таблице 1. Фармакокинетика лозартана и его активного метаболита в исследуемой группе была в целом схожей и подобна фармакокинетике у взрослых. Основные фармакокинетические параметры у взрослых и детей представлены в таблице 1 ниже.
Таблица 1
Фармакокинетические параметры у взрослых и детей в возрасте от 6 до 16 лет с гипертонией после многократного приема
В клинических исследованиях по изучению фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств не было выявлено клинически значимых взаимодействий лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином и фенобарбиталом.
Рифампицин, являясь индуктором метаболизма лекарственных средств, снижает концентрацию активного метаболита лозартана в крови.
В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента Р450 3А4: кетоконазола и эритромицина. Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после внутривенного введения лозартана, эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта при приеме лозартана внутрь. Флуконазол, ингибитор изофермента Р450 2С9, снижает концентрацию активного метаболита лозартана, однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента Р450 2С9 не изучена. Показано, что у пациентов, не метаболизирующих лозартан в активный метаболит, имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента Р450 2С9. Эти данные дают возможность предполагать, что метаболизм лозартана до активного метаболита осуществляется изоферментом Р450 2С9, а не изоферментом Р450 3А4.
Одновременное применение лозартана, как и других лекарственных средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, эплереноном, триамтереном, амилоридом), калийсодержащими добавками или солями калия может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.
Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на выведение натрия, лозартан может снижать выведение лития, поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Вследствие этого антигипертензивный эффект АРА II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен при одновременном применении с НПВП, в том числе с селективными ингибиторами ЦОГ-2.
У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в том числе принимающих диуретики), получающих терапию НПВП, в том числе селективными ингибиторами ЦОГ-2, одновременное применение АРА II или ингибиторов АПФ может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно обратимы, поэтому одновременное применение данных лекарственных средств должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.
Двойная блокада РААС с применением АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушений функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД, функции почек и содержания электролитов в крови у пациентов, принимающих одновременно лозартан и другие лекарственные средства, влияющие на РААС. Лозартан не должен применяться одновременно с алискиреном или препаратами, содержащими алискирен у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение лозартана с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Внутрь, вне зависимости от времени приема пищи.
Препарат можно принимать в комбинации с другими гипотензивными препаратами.
Артериальная гипертензия
Стандартная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 мг один раз в сутки. Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 3–6 недель после начала терапии.
У некоторых пациентов для достижения большего эффекта доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 100 мг один раз в сутки.
У пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) (например, при приеме диуретиков в больших дозах) начальную дозу лозартана следует снизить до 25 мг один раз в сутки (см. раздел «Особые указания»).
Нет необходимости в подборе начальной дозы у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек, включая пациентов, находящихся на гемодиализе.
Пациентам с заболеванием печени в анамнезе рекомендуется назначать более низкие дозы лозартана (см. раздел «Особые указания»).
Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка
Стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг один раз в сутки. В дальнейшем рекомендуется добавить гидрохлоротиазид в низкой дозе или увеличить дозу препарата до максимальной суточной дозы 100 мг один раз в сутки с учетом степени снижения АД.
Защита почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и протеинурией
Стандартная начальная доза препарата составляет 50 мг один раз в сутки. В дальнейшем дозу можно увеличить до максимальной суточной дозы 100 мг 1 раз в сутки с учетом степени снижения АД. Препарат может быть назначен в комбинации с другими гипотензивными средствами (например, диуретиками, блокаторами «медленных» кальциевых каналов, альфа- и бета‑адреноблокаторами, гипотензивными средствами центрального действия), инсулином и другими гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины, глитазонами и ингибиторами глюкозидазы).
Хроническая сердечная недостаточность
Начальная доза лозартана для пациентов с хронической сердечной недостаточностью составляет 12,5 мг один раз в сутки. Как правило, доза увеличивается с недельным интервалом (т.е. 12,5 мг/сут, 25 мг/сут, 50 мг/сут, 100 мг/сут до максимальной (только для данного показания) дозы 150 мг 1 раз в сутки) в зависимости от индивидуальной переносимости.
Сведения о передозировке ограничены.
Наиболее вероятное проявление передозировки
Выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции. В случае развития симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая терапия.
Лечение
Симптоматическая терапия.
Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.
- повышенная чувствительность к лозартану и другим компонентам препарата;
- одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у пациентов с диабетической нефропатией;
- одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо‑галактозной мальабсорбции;
- тяжелые нарушения функции печени (отсутствует опыт применения);
- беременность и период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью
- двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки; гиперкалиемия;
- состояния после трансплантации почки (отсутствует опыт применения);
- аортальный или митральный стенозы;
- гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
- сердечная недостаточность с сопутствующим тяжелым нарушением функции почек;
- тяжелая сердечная недостаточность (IV функционального класса по классификации NYHA);
- сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями;
- ишемическая болезнь сердца;
- цереброваскулярные заболевания;
- первичный гиперальдостеронизм;
- ангионевротический отек в анамнезе;
- пациентам со сниженным объемом циркулирующей крови (например, получающим лечение большими дозами диуретиков) — может возникать симптоматическая артериальная гипотензия.
Лекарственные средства, воздействующие непосредственно на РААС, могут стать причиной серьезных повреждений и гибели развивающегося плода, поэтому при диагностировании беременности препарат должен быть сразу отменен и, если необходимо, назначена альтернативная гипотензивная терапия.
Беременность
Терапию лозартаном нельзя начинать во время беременности. Если пациенткам, планирующим беременность, продолжение терапии лозартаном считается необходимым, следует заменить лозартан на альтернативные гипотензивные средства, которые имеют установленный профиль безопасности при применении во время беременности.
Хотя нет опыта применения лозартана у беременных, доклинические исследования на животных показали, что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается, что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.
Почечная перфузия у плода, зависящая от развития РААС, появляется во втором триместре, поэтому риск для плода возрастает, если лозартан применяется во втором или третьем триместре беременности.
Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во втором и третьем триместре беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход.
Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарственных средств, воздействующих на РААС, во втором и третьем триместре беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в первом триместре беременности не выявили различий между лекарственными средствами, воздействующими на РААС, и другими гипотензивными средствами. При назначении гипотензивной терапии беременным важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода.
В случае если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен терапии лекарственными средствами, воздействующими на РААС, необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических ультразвуковых исследований с целью оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием лозартана, если только он не является жизненно необходимым для матери. В зависимости от недели беременности необходимо проведение соответствующих тестов плода. Пациентки и врачи должны знать, что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых повреждений плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, чьи матери принимали лозартан во время беременности, с целью контроля артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития возможных неблагоприятных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его приема для матери.
Отпускают по рецепту.
Реакции гиперчувствительности
У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (отек лица, губ, глотки/гортани и/или языка) необходим контроль применения препарата (см. раздел «Побочное действие»).
Эмбриотоксичность
Применение лекарственных средств, воздействующих на РААС, во втором и третьем триместре беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При диагностировании беременности препарат должен быть сразу отменен (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса или снижение объема циркулирующей крови
У пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих лечение большими дозами диуретиков) может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Коррекцию таких состояний необходимо проводить до назначения лозартана или начинать лечение с более низкой дозы лозартана (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Нарушение водно-электролитного баланса является характерным для пациентов с нарушением функции почек с сахарным диабетом или без сахарного диабета, поэтому необходимо тщательное наблюдение за данными пациентами. В клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией количество случаев развития гиперкалиемии было больше в группе, принимавшей лозартан, чем в группе, принимавшей плацебо. Несколько пациентов прекратили терапию в связи с возникшей гиперкалиемией (см. разделы «Побочное действие», «Лабораторные и инструментальные данные»).
Во время лечения лозартаном не рекомендуется принимать калийсберегающие диуретики, препараты калия или содержащие калий заменители пищевой соли.
Аортальный или митральный стенозы, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны назначаться с осторожностью пациентам с аортальным или митральным стенозами или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.
Ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания
Как и все лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, АРА II должны назначаться с осторожностью пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение АД у данной группы пациентов может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.
Хроническая сердечная недостаточность
Как и при применении других лекарственных средств, оказывающих действие на РААС, у пациентов с ХСН и с или без нарушения функции почек, существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии или острого нарушения функции почек.
Так как отсутствует достаточный опыт применения лозартана у пациентов с сердечной недостаточностью и сопутствующим тяжелым нарушением функции почек, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (IV функционального класса по классификации NYHA), а также у пациентов с сердечной недостаточностью и симптоматическими угрожающими жизни аритмиями, лозартан следует назначать с осторожностью.
Первичный гиперальдостеронизм
Так как у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается положительного ответа на терапию гипотензивными средствами, которые действуют путем ингибирования РАСС, применение лозартана не рекомендуется у данной группы пациентов.
Нарушение функции печени
Данные фармакокинетических исследований указывают на то, что концентрация лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени значительно увеличивается, поэтому пациентам с нарушением функции печени в анамнезе следует назначать лозартан в более низкой дозе. Отсутствует опыт применения лозартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому препарат не должен применяться у данной группы пациентов (см. разделы «Фармакологические свойства», «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек
Вследствие ингибирования РААС у некоторых предрасположенных пациентов наблюдались изменения функции почек, включая развитие почечной недостаточности. Данные изменения почечной функции могут возвращаться к норме после прекращения лечения.
Некоторые препараты, оказывающие воздействие на РААС, могут увеличивать концентрацию мочевины в крови и сывороточного креатинина у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Сообщалось о возникновении подобных эффектов при приеме лозартана. Подобные изменения функции почек могут быть обратимы после отмены терапии. Лозартан должен применяться с осторожностью у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки.
Особые группы пациентов.
Раса.
Анализ данных всей популяции пациентов, включенных в исследование LIFE по изучению влияния лозартана на снижение частоты развития основного составного критерия оценки исследования у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка (n = 9193), показал, что способность лозартана по сравнению с атенололом снижать риск развития инсульта и инфаркта миокарда, а также уменьшать показатель сердечно-сосудистой смертности у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка (на 13,0%, p = 0,021) не распространяется на пациентов негроидной расы, хотя оба режима терапии эффективно снижали уровень АД у данных пациентов. В данном исследовании лозартан по сравнению с атенололом уменьшал показатель сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка всех рас кроме негроидной (n = 8660, p = 0,003). Однако в данном исследовании пациенты негроидной расы, получавшие атенолол, имели меньший риск развития основного составного критерия оценки исследования (т.е. меньшую комбинированную частоту развития сердечно-сосудистой смертности, инсульта и инфаркта миокарда) по сравнению с пациентами той же расы, принимавшими лозартан (p = 0,03).
Дети и подростки
Эффективность и безопасность применения лозартана у детей и подростков до 18 лет не установлены.
Если у новорожденных, чьи матери принимали лозартан во время беременности, наблюдается развитие олигурии или артериальной гипотензии, необходимо проведение симптоматической терапии, направленной на поддержание АД и почечной перфузии. Может потребоваться переливание крови или проведение диализа для предотвращения развития артериальной гипотензии и/или поддержания функции почек.
Пациенты пожилого возраста
Клинические исследования не выявили каких-либо особенностей в отношении безопасности и эффективности лозартана у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако необходимо соблюдать осторожность при применении гипотензивной терапии и управлении транспортными средствами или работе с механизмами, поскольку возможно развитие головокружения и сонливости особенно в начале терапии или при увеличении дозы.
Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):
очень часто ≥1/10;
часто от ≥1/100 до <1/10;
нечасто от ≥1/1000 до <1/100;
редко от ≥1/10000 до <1/1000;
очень редко <1/10000, включая отдельные сообщения;
частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.
В целом лозартан хорошо переносится пациентами с АГ. Нежелательные явления (НЯ) носят легкий и преходящий характер и не требуют отмены препарата. Суммарная частота НЯ при приеме лозартана сопоставима с данным показателем при приеме плацебо. В контролируемых клинических исследованиях частота отмены терапии по причине клинически выраженных НЯ составила 2,3% в группе пациентов, принимавших лозартан, и 3,7% в группе пациентов, принимавших плацебо.
В контролируемых клинических исследованиях лозартана у пациентов с АГ наблюдались следующие НЯ.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто — головокружение;
Нечасто — сонливость, головная боль, нарушения сна.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:
Часто — системное головокружение (вертиго).
Нарушения со стороны сердца:
Нечасто — ощущение сердцебиения, стенокардия.
Нарушения со стороны сосудов:
Нечасто — (ортостатическая) гипотензия (включая опосредованные дозой ортостатические эффекты) (особенно у пациентов со сниженным ОЦК, например, у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности или пациентов, получающих лечение высокими дозами диуретиков).
Желудочно-кишечные нарушения:
Нечасто — боль в области живота, запор.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Нечасто — кожная сыпь.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
Нечасто — слабость, повышенная утомляемость, отеки.
Лабораторные и инструментальные данные:
Часто — гиперкалиемия;
Редко — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (обычно возвращалась к норме после отмены терапии).
Контролируемые клинические исследования показали, что лозартан в основном хорошо переносится пациентами с АГ и гипертрофией левого желудочка. В данных исследованиях наблюдались следующие НЯ:
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто — головокружение.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:
Часто — системное головокружение (вертиго).
Общие нарушения и реакции в месте введения:
Нечасто — слабость, повышенная утомляемость.
В исследовании LIFE у пациентов без сахарного диабета в анамнезе частота появления новых случаев сахарного диабета была ниже при применении лозартана по сравнению с применением атенолола (р <0,001). Поскольку в данном исследовании не было группы пациентов, принимавших плацебо, неизвестно является ли это положительным эффектом лозартана или нежелательным явлением атенолола. Контролируемые клинические исследования показали, что лозартан в основном хорошо переносится пациентами с сахарным диабетом 2 типа и протеинурией. В данных исследованиях наблюдались следующие НЯ:
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто — головокружение.
Нарушения со стороны сосудов:
Часто — (ортостатическая) гипотензия (включая опосредованные дозой ортостатические эффекты) (особенно у пациентов со сниженным ОЦК, например, у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности или пациентов, получающих лечение высокими дозами диуретиков).
Общие нарушения и реакции в месте введения:
Нечасто — слабость, повышенная утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные:
Часто — гиперкалиемия (в клиническом исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нефропатией гиперкалиемия (более 5,5 ммоль/л) наблюдалась у 9,9% пациентов, принимавших лозартан, и у 3,4% пациентов, принимавших плацебо), гипогликемия.
Контролируемые клинические исследования показали, что лозартан в основном хорошо переносится пациентами с ХСН. НЯ, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, были характерными для данной группы пациентов.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Часто — анемия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто — головокружение;
Нечасто — головная боль;
Редко — парестезия.
Нарушения со стороны сердца:
Редко — обморок, фибрилляция предсердий, нарушение мозгового кровообращения.
Нарушения со стороны сосудов:
Часто — (ортостатическая) гипотензия (включая опосредованные дозой ортостатические эффекты) (особенно у пациентов со сниженным ОЦК, например, у пациентов с тяжелой степенью сердечной недостаточности или пациентов, получающих лечение высокими дозами диуретиков).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто — одышка, кашель.
Желудочно-кишечные нарушения:
Нечасто — диарея, тошнота, рвота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Нечасто — крапивница, кожный зуд, кожная сыпь.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Часто — нарушение функции почек, почечная недостаточность.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
Нечасто — слабость, повышенная утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные:
Часто — увеличение концентрации креатинина, мочевины и содержания калия в крови;
Нечасто — гиперкалиемия (часто у пациентов, принимавших лозартан в дозе 150 мг в сутки, чем у пациентов, принимавших лозартан в дозе 50 мг в сутки).
Следующие НЯ наблюдались в клинической практике в пострегистрационном периоде.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Частота неизвестна — анемия, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Редко — реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, ангионевротический отек (включая ангионевротический отек гортани, глотки, лица, губ, глотки и/или языка (вызывающие обструкцию дыхательных путей); у некоторых из этих пациентов в анамнезе были указания на перенесенный ангионевротический отек при приеме других лекарственных средств (включая ингибиторы АПФ), васкулит (включая пурпуру Шенлейн-Геноха).
Нарушения психики:
Частота неизвестна — депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Частота неизвестна — мигрень, дисгевзия.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта:
Частота неизвестна — шум в ушах.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Частота неизвестна — кашель.
Желудочно-кишечные нарушения:
Частота неизвестна — диарея, панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Редко — гепатит;
Частота неизвестна — нарушения функции печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Частота неизвестна — крапивница, кожный зуд, сыпь, фотосенсибилизация.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:
Частота неизвестна — миалгия, артралгия, рабдомиолиз.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы:
Частота неизвестна — эректильная дисфункция/импотенция.
Общие нарушения и реакции в месте введения:
Частота неизвестна — общее недомогание.
Лабораторные и инструментальные данные:
Частота неизвестна — гипонатриемия.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.
1 таб.
лозартан калия 12.5 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 58.6 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 20 мг, кроскармеллоза натрия - 4 мг, повидон K17 (поливинилпирролидон низкомолекулярный) - 3.2 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.7 мг, магния стеарат - 1 мг.
Состав пленочной оболочки: (гипромеллоза - 1.8 мг, тальк - 0.6 мг, титана диоксид - 0.33 мг, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) - 0.27 мг) или (сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу 60%, тальк 20%, титана диоксид 11%, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) 9%) - 3 мг.
15 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
