Мабтера 100 мг/10 мл концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мл 2 шт

Неходжкинская лимфома

Рецидивирующая или химиоустойчивая В‑клеточная, СD20‑положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная лимфома у взрослых пациентов.

Фолликулярная лимфома III–IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных взрослых пациентов.

Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию у взрослых пациентов.

СD20‑положительная диффузная В‑крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP у взрослых пациентов.

Распространенная СD20‑положительная диффузная В‑крупноклеточная лимфома, лимфома Беркитта / лейкоз Беркитта (зрелый В‑клеточный острый лейкоз) или Беркиттоподобная лимфома в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов детского возраста (≥6 месяцев до <18 лет).

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию.

Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.

Ревматоидный артрит

Среднетяжелый и тяжелый ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО‑α), в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

Тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых в комбинации с глюкокортикостероидами. Тяжелые формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у пациентов детского возраста (≥2 лет до <18 лет) в комбинации с глюкокортикостероидами для индукции ремиссии.

Пузырчатка обыкновенная (Pemphigus vulgaris)

Пузырчатка обыкновенная средней или тяжелой степени тяжести.

Неходжкинская лимфома у взрослых пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата Мабтера^® в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL₁), специфический клиренс (CL₂) (вероятно, связанные с В‑клетками или опухолевой нагрузкой) и объем распределения в плазме (V₁) составляют 0,14 л/сутки, 0,59 л/сутки и 2,7 л, соответственно. Медиана терминального периода полувыведения (Т_1/2) составляет 22 дня. Исходный уровень CD19‑положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на CL₂ ритуксимаба 375 мг/м² внутривенно (в/в) 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL₂ выше у пациентов с более высоким уровнем CD19‑положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность CL₂ сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19‑положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V₁ зависят от величины площади поверхности тела (1,53–2,32 м²) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1% и 19,0%, соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от выше перечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность.

Средняя максимальная концентрация (C_max) возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243 мкг/мл, после четвертой инфузии — 486 мкг/мл, а после восьмой — 550 мкг/мл. Минимальная и максимальная концентрации препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом CD19‑положительных В‑клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана равновесной концентрации препарата выше. Медиана равновесной концентрации препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF — International Working Formulation), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3–6 месяцев после последней инфузии.

Фармакокинетический профиль препарата Мабтера^® (6 инфузий по 375 мг/м²) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии.

Распространенная CD20-положительная диффузная В‑крупноклеточная лимфома, лимфома Беркитта/лейкоз Беркитта (зрелый В‑клеточный острый лейкоз) или Беркиттоподобная лимфома у пациентов детского возраста

В клиническом исследовании у пациентов детского возраста с распространенной CD20‑положительной диффузной В‑крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта / лейкозом Беркитта (зрелым В‑клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой фармакокинетика была изучена в подгруппе из 35 пациентов в возрасте от 3 лет и старше. Фармакокинетика в двух возрастных группах (≥3 до <12 лет и ≥12 до <18 лет) была сопоставима.

После двух в/в инфузий препарата Мабтера^® в дозе 375 мг/м² во время каждого из двух индукционных циклов терапии (циклы 1 и 2) с последующим введением одной в/в инфузии препарата Мабтера^® в дозе 375 мг/м² во время каждого из циклов консолидационной терапии (циклы 3 и 4) максимальная концентрация была наибольшей после четвертой инфузии (цикл 2), среднее геометрическое значение составило 347 мкг/мл, последующее более низкое среднее геометрическое значение максимальной концентрации составило 247 мкг/мл (цикл 4). При применении данного режима дозирования сохранялись остаточные уровни препарата (средние геометрические: 41,8 мкг/мл (перед введением препарата в цикле 2; после цикла 1), 67,7 мкг/мл (перед введением препарата в цикле 3; после цикла 2) и 58,5 мкг/мл (перед введением препарата в цикле 4; после цикла 3)). Медиана периода полувыведения у пациентов детского возраста от 3 лет и старше составляла 26 дней.

Фармакокинетические характеристики препарата Мабтера^® у пациентов детского возраста с распространенной СD20‑положительной диффузной В‑крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта / лейкозом Беркитта (зрелым В‑клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой были сопоставимы с теми, которые наблюдались у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой.

Фармакокинетические данные для возрастной группы ≥6 месяцев до <3 лет отсутствуют, однако прогноз популяционной фармакокинетики подтверждает сопоставимую системную экспозицию (AUC, C_trough) в этой возрастной группе и у пациентов в возрасте ≥3 лет (таблица 1). Меньший исходный размер опухоли связан с более высокой экспозицией вследствие более низкого значения, зависимого от времени клиренса, однако уровни системной экспозиции, на которые влияют различные размеры опухоли, остаются в диапазоне экспозиции, которая была эффективна и имела приемлемый профиль безопасности.

Таблица 1. Прогнозируемые фармакокинетические параметры после введения препарата Мабтера^® у пациентов детского возраста с распространенной СD20‑положительной диффузной В‑крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта / лейкозом Беркитта (зрелым В‑клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой.

Результаты представлены в качестве медианы (мин-макс); значение C_trough представляет собой значение, полученное перед введением препарата в цикле 4.

Хронический лимфолейкоз

Средняя C_max после пятой инфузии препарата Мабтера^® в дозе 500 мг/м² составляет 408 мкг/мл.

Ревматоидный артрит

После двух в/в инфузий по 1000 мг с двухнедельным перерывом средняя C_max ритуксимаба — 369 мкг/мл, средний Т_1/2 — 19,2–20,8 дней, средний системный клиренс — 0,23 л/сутки и объем распределения в равновесном состоянии — 4,6 л. После проведения второй инфузии средняя C_max на 16–19% выше по сравнению с первой инфузией. При проведении повторного курса лечения фармакокинетические параметры ритуксимаба сопоставимы с первым курсом лечения.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

Данные популяционного фармакокинетического анализа у взрослых и детей с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом после четырех инфузий препарата Мабтера^® в дозе 375 мг/м² 1 раз в неделю представлены в таблице ниже.

Таблица 2. Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых и детей с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Фармакокинетические параметры ритуксимаба у взрослых при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите были практически такими же, как при ревматоидном артрите.

Фармакокинетические параметры ритуксимаба у детей при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите были практически такими же, как у взрослых при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите, принимая во внимание влияние площади поверхности тела на клиренс и параметры объема распределения.

Пузырчатка обыкновенная

Данные популяционного фармакокинетического анализа после четырех инфузий препарата Мабтера^® в дозе 1000 мг на 1, 15, 168 и 182 дни исследования по оценке эффективности и безопасности ритуксимаба по сравнению с ММФ в лечении пациентов с активной формой пузырчатки обыкновенной средней или тяжелой степени тяжести представлены в таблице ниже.

Таблица 3. Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с пузырчаткой обыкновенной.

После первого курса терапии фармакокинетические параметры ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой обыкновенной были практически такими же, как у пациентов при гранулематозе с полиангиитом / микроскопическом полиангиите и при ревматоидном артрите. После второго курса терапии средний клиренс ритуксимаба снизился на 28%, в то время как центральный объем распределения не изменился.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол: объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: фармакокинетические данные у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Дети: влияние площади поверхности тела на фармакокинетику ритуксимаба оценивалось в популяционном фармакокинетическом анализе данных пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, который включал 9 детей (≥6 лет до <12 лет) и 16 подростков (от 12 до <18 лет). Площадь поверхности тела была значимой ковариатой, влияющей на фармакокинетику ритуксимаба.

Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20 (гидрофобный белок с молекулярной массой 35 кД). Этот антиген локализуется на поверхности пре-В-лимфоцитов и зрелых B-лимфоцитов, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-B-клетках, нормальных плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Этот антиген экспрессируется более чем в 90% В-клеточных неходжкинских лимфом. CD20 антиген регулирует все стадии созревания В-лимфоцитов, начиная с ранних стадий, а также функционирует как регулятор транспорта ионов кальция через клеточную мембрану. После связывания с антителом молекула CD20 не сбрасывается с клеточной поверхности во внеклеточное пространство и не интернализуется, CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена.

Механизм антинеопластического действия: Fab-фрагмент ритуксимаба связывается с CD20-антигеном на лимфоцитах и при участии Fc-домена инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток (показано in vitro). Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦТ) и антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (АЗЦТ). Показано также, что ритуксимаб индуцирует апоптоз в клетках линии DHL-4 человеческой В-клеточной лимфомы.

Ритуксимаб связывается с лимфоидными клетками тимуса, белой пульпы селезенки и большинством В-лимфоцитов периферической крови и лимфатических узлов.

Медиана числа B-клеток в периферической крови после первого введения ритуксимаба снижается до уровня ниже нормы, а через 6–9 мес начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме к 12 мес после завершения терапии.

Человеческие антихимерные антитела были обнаружены у 4 из 356 пациентов (примерно 1% больных), у 3 пациентов наблюдался объективный клинический ответ.

Фармакокинетика

У пациентов, получавших путем в/в инфузии однократные дозы ритуксимаба 10, 50, 100, 250 или 500 мг/м², сывороточные уровни и T_1/2 ритуксимаба возрастали пропорционально дозе. У 14 пациентов при в/в инфузии в дозе 375 мг/м², получавших терапию в течение 4 нед, после первой инфузии средний T_1/2 из сыворотки составил 76,3 ч (в диапазоне 31,5–152,6 ч), после четвертой инфузии — 205,8 ч (в диапазоне 83,9–407,0 ч). Широкий диапазон времени полужизни может отражать вариабельность опухолевой массы у разных пациентов и изменения в популяции CD20-позитивных (нормальные и малигнизированные) В-клеток после повторных введений. При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м² в виде в/в инфузии с недельным интервалом 203 пациентам среднее значение С_max после четвертого введения составляло 486 мкг/мл (в диапазоне 77,5–996,6 мкг/мл). Сывороточные уровни ритуксимаба отрицательно коррелировали с величиной опухолевой нагрузки. Медиана сывороточного уровня в равновесном состоянии была выше у респондеров по сравнению с нонреспондерами, однако не было найдено различий в скорости элиминации (измерение сывороточного T_1/2). Ритуксимаб способен к кумуляции, обнаруживается в организме в течение 3–6 мес после окончания лечения.

Клинические исследования

В исследования были включены больные (N=296) c рецидивирующей или резистентной к терапии B-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной. Режимы дозирования были различными: больные получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м² в виде в/в инфузий, проводимых с интервалом в одну неделю, — 4 инфузии (N=166), либо 8 (N=37). Клинически эти исследования также различались, как первоначальное лечение, первоначальное лечение при большой опухолевой массе, повторное лечение.

Начальная терапия, 4 еженедельных введения. В мультицентровом открытом исследовании при проведении 4 инфузий ритуксимаба (N=166), критериями исключения из которого были большие опухоли (более 10 см) или число лимфоцитов периферической крови более 5000 клеток/мкл. Суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии — 6%, частичной ремиссии — 42%. Медиана времени до начала ответа на терапию была 50 дней и медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечающих на терапию, равнялась 11,2 мес (диапазон от 1,9 до 42,1+, «+» означает текущий ответ). Связанные с заболеванием признаки и симптомы (включая В-симптомы) присутствовали у 23% (39/166) пациентов в начале исследования и исчезали у 64% (25/39) из этих пациентов.

Многовариантный анализ показал, что суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли B, C и D (по классификации IWF — International Working Formulation) была выше, чем с подтипом A (58 и 12% соответственно); у больных с наибольшим опухолевым очагом диаметром менее 5 см — выше, чем с очагом диаметром более 7 см (53 и 38%) и у больных с химиочувствительным рецидивом — выше, чем с химиоустойчивым (определяемым как продолжительность ремиссии менее 3 мес) (53 и 36% соответственно). Суммарная частота ремиссии у пациентов, ранее перенесших аутологическую пересадку костного мозга, достигала 78% (18/23). Такие факторы, как возраст ≥60 лет, экстранодальная локализация поражений, предшествующая терапия антрациклинами и поражение костного мозга, не коррелировали с более низкой частотой ремиссии.

Начальная терапия, 8 еженедельных введений. В мультицентровом исследовании, аналогичном предыдущему, при проведении 8 инфузий ритуксимаба (N=37), суммарная частота ремиссии составила 57%, полной ремиссии — 14%, частичной ремиссии — 43%, медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечающих на терапию — 13,4 мес (диапазон от 2,5 до 36,5+).

Эффективность терапии у пациентов с большой (более 10 см в диаметре) опухолевой массой (N=39) несколько ниже (суммарная частота ремиссии — 36%), при повторном лечении (N=60) она также несколько ниже (38%).

Применение у пациентов пожилого возраста. При проведении клинических испытаний 24% больных были в возрасте от 65 до 75 лет, 5% — от 75 лет и старше. Значимых различий в продолжительности времени ответа на терапию и частоте и выраженности побочных эффектов у пожилых людей по сравнению с этими же параметрами в возрастной группе пациентов до 65 лет не обнаружено.

Данные о лекарственных взаимодействиях препарата Мабтера^® ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном применении препарата Мабтера^®, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются.

Одновременный прием метотрексата не влияет на фармакокинетику ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом.

При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью пациентам, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.

У пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во время терапии препаратом Мабтера^® (до терапии другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) составляет 6,1 на 100 пациенто-лет, в то время как во время последующей терапии другими биологическими БПВП — 4,9 на 100 пациенто-лет.

При введении препарата Мабтера^® могут использоваться поливинилхлоридные или полиэтиленовые инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препаратом.

Препарат Мабтера^® должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом.

Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Препарат Мабтера^® в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» не предназначен для подкожного введения!

Премедикация и профилактические препараты

Перед каждым применением препарата Мабтера^® всегда необходимо проводить премедикацию, включающую антипиретик и антигистаминный препарат (например, парацетамол и дифенгидрамин).

В случае применения препарата Мабтера^®у взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом и неходжкинской лимфомой не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.

У пациентов детского возраста с неходжкинской лимфомой премедикация парацетамолом и антигистаминным препаратом (дифенгидрамин или его аналог) должна быть проведена за 30–60 минут до начала каждой в/в инфузии препарата Мабтера^®.

Кроме того, пациенты также будут получать преднизолон в рамках 1 курса циклофосфамида, винкристина, преднизолона, доксорубицина, метотрексата (COPADM) во время первого в/в введения препарата Мабтера^®.

В рамках 2 курса COPADM и последующих курсов препарата Мабтера^®, цитарабина, этопозида, преднизолон не вводится во время в/в введения препарата Мабтера^® (таблица 4).

С целью снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли у пациентов с хроническим лимфолейкозом рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии.

С целью снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов у патентов с хроническим лимфолейкозом и содержанием лимфоцитов >25 × 10⁹/л рекомендуется в/в введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг непосредственно перед введением препарата Мабтера^®.

Пациентам с ревматоидным артритом, пузырчаткой обыкновенной, гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом следует проводить премедикацию метилпреднизолоном в дозе 100 мг в/в за 30 мин до начала каждой инфузии препарата Мабтера^® для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций.

Взрослым патентам с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендуется вводить метилпреднизолон в дозе 1000 мг/сут в течение 1–3 дней до первой инфузии препарата Мабтера^® (последнюю дозу метилпреднизолона можно ввести в день проведения первой инфузии препарата Мабтера^®). Затем вводят преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут перорально (но не более 80 мг/сут с максимально быстрым снижением дозы согласно клинической необходимости) во время и после завершения 4 недельного индукционного курса терапии препаратом Мабтера^®.

Во время и после завершения терапии препаратом Мабтера^®у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом или с пузырчаткой обыкновенной рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jirovecii) согласно локальным клиническим рекомендациям.

У детей старше 2 лет с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом перед первой в/в инфузией препарата Мабтера^® следует провести терапию метилпреднизолоном в/в в дозе 30 мг/кг/сут (но не более 1 г/сут) в течение 3 дней для терапии тяжелых симптомов васкулита. Перед первой инфузией препарата Мабтера^® пациент может получить до 3 дополнительных суточных доз (30 мг/кг) метилпреднизолона в/в.

После окончания в/в введения метилпреднизолона пациенты должны получать пероральный преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут (но не более 60 мг/сут) с максимально быстрым снижением дозы последнего согласно клинической необходимости (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

До и после завершения терапии препаратом Мабтера^®у детей старше 2 лет с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jirovecii) в зависимости от ситуации.

Стандартный режим дозирования

Перед применением препарата Мабтера^® следует внимательно ознакомиться с инструкцией и убедиться, что лекарственная форма препарата («концентрат для приготовления раствора для инфузий» или «раствор для подкожного введения») и дозировка соответствуют назначенным пациенту.

Неходжкинская лимфома

Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная лимфома у взрослых пациентов

Комбинированная терапия

У ранее нелеченных пациентов или пациентов с рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомой рекомендуемая доза препарата Мабтера^® в комбинации с химиотерапией в рамках индукционной терапии составляет 375 мг/м² площади поверхности тела на цикл, продолжительность терапии до 8 циклов.

Препарат Мабтера^® следует вводить в день 1 каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии при необходимости.

Поддерживающая терапия

-        Ранее нелеченые пациенты с фолликулярной лимфомой

Для поддерживающей терапии у пациентов с ранее нелеченой фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию, рекомендуемая доза препарата Мабтера^® составляет 375 мг/м² площади поверхности тела 1 раз в 2 месяца (начиная через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или максимально допустимого периода применения 2 года (всего 12 инфузий).

-        Пациенты с рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомой

Для поддерживающей терапии у пациентов с рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию, рекомендуемая доза препарата Мабтера^® составляет 375 мг/м² площади поверхности тела 1 раз в 3 месяца (начиная через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или достижения максимально допустимого периода применения 2 года (всего 8 инфузий).

Монотерапия

-        Пациенты с рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомой

У взрослых пациентов с фолликулярной лимфомой III–IV стадии, резистентной к химиотерапии или находящейся в стадии второго либо последующего рецидива после химиотерапии, рекомендуемая доза препарата Мабтера^® в рамках индукционной монотерапии составляет 375 мг/м² площади поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в неделю, в течение 4 недель.

При повторном лечении препаратом Мабтера^® в рамках монотерапии у пациентов, которые ответили на предшествующую монотерапию препаратом Мабтера^® по поводу рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомы, рекомендуемая доза составляет 375 мг/м² площади поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в неделю, в течение 4 недель (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома у взрослых пациентов

Препарат Мабтера^® следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза препарата Мабтера^® составляет 375 мг/м² площади поверхности тела в день 1 каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида по схеме CHOP, всего 8 циклов. Безопасность и эффективность препарата Мабтера^®, применяемого в комбинации с другими схемами химиотерапии при диффузной В‑крупноклеточной неходжкинской лимфоме, не установлены.

Коррекция дозы в ходе терапии

Не рекомендуется снижать дозу препарата Мабтера^®. Если препарат Мабтера^® вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических лекарственных средств проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.

Хронический лимфолейкоз

В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартнуютерапию и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе) рекомендуемая доза препарата Мабтера^® составляет 375 мг/м² площади поверхности тела в день 0 первого цикла, затем 500 мг/м² площади поверхности тела в день 1 каждого последующего цикла, всего 6 циклов. Химиотерапию проводят после в/в введения препарата Мабтера^®.

Ревматоидный артрит

Курс лечения препаратом Мабтера^® состоит из двух в/в инфузий по 1000 мг.

Рекомендуемая доза препарата Мабтера^® составляет 1000 мг в виде в/в инфузии, вторая в/в инфузия 1000 мг проводится через 2 недели.

Необходимость в повторных курсах терапии рекомендуется оценивать через 24 недели после предыдущего курса. Повторное применение проводится в случае наличия остаточной активности заболевания, в ином случае повторное лечение необходимо отложить до возобновления активности заболевания.

Согласно доступным данным, клинический ответ обычно достигается в течение 16–24 недель после начального курса терапии. Следует с осторожностью рассматривать продолжение лечения у пациентов без признаков терапевтического эффекта в пределах данного периода времени.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

Индукция ремиссии у взрослых пациентов

У взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) имикроскопическим полиангиитом рекомендуемая доза препарата Мабтера^® в рамках терапии индукции ремиссии составляет 375 мг/м² площади поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии).

Поддерживающая терапия у взрослых пациентов

После индукции ремиссии препаратом Мабтера^® поддерживающую терапию взрослыхпациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) имикроскопическим полиангиитом следует начинать не ранее, чем через 16 недель после предыдущего введения препарата Мабтера^®.

После индукции ремиссии другими иммуносупрессантами в соответствии со стандартами лечения, поддерживающую терапию препаратом Мабтера^® следует начинать в течение 4‑недельного периода после достижения ремиссии.

Препарат Мабтера^® следует вводить в виде двух в/в инфузий по 500 мг с интервалом в 2 недели, с последующим введением в/в инфузии 500 мг каждые 6 месяцев. После достижения ремиссии (отсутствия клинических признаков и симптомов) пациенты должны получать препарат Мабтера^® на протяжении как минимум 24 месяцев. У пациентов с более высоким риском рецидива лечащий врач должен рассмотреть возможность более продолжительного периода проведения поддерживающей терапии препаратом Мабтера^® — до 5 лет.

Пузырчатка обыкновенная

Рекомендуемый режим дозирования препарата Мабтера^® для лечения пузырчаткиобыкновенной составляет 1000 мг в виде в/в инфузии, затем через 2 недели проводят вторую в/в инфузию 1000 мг в комбинации с терапией глюкокортикостероидами с постепенным снижением дозы последних.

Поддерживающая терапия

Поддерживающую инфузию препарата Мабтера^® в дозе 500 мг в/в следует проводить на 12 и 18 месяц терапии, затем каждые 6 месяцев, основываясь на оценке клинической ситуации.

Применение в случае рецидива

В случае рецидива пациенты могут получать 1000 мг препарата Мабтера^® в/в. Лечащему врачу следует рассмотреть необходимость возобновления терапии глюкокортикостероидами или увеличения их дозы на основании оценки клинической ситуации.

Последующие инфузии препарата Мабтера^® следует начинать не ранее чем через 16 недель после предыдущего введения препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты детского возраста

В-клеточная неходжкинская лимфома

У пациентов детского возраста ≥6 месяцев до <18 лет с ранее нелеченой распространенной CD20‑положительной диффузной В‑крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта / лейкозом Беркитта (зрелым В‑клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой препарат Мабтера^® должен применяться в комбинации с системной Lymphome Malin В (LMB) химиотерапией.

Всего шесть в/в инфузий препарата Мабтера^® будут добавлены к индукционным курсам химиотерапии COPDAM1 и COPDAM2 и двум консолидационным курсам цитарабина и метотрексата (CYM)/цитарабина и этопозида (CYVE), по два во время каждого из двух индукционных курсов и по одному во время каждого из двух консолидационных курсов (см. таблицы 4 и 5). Рекомендуемая доза препарата Мабтера^® составляет 375 мг/м² площади поверхности тела в виде в/в инфузии.

Таблица 4. Доза препарата Мабтера^® у пациентов детского возраста с неходжкинской лимфомой.

Таблица 5. План лечения пациентов детского возраста с неходжкинской лимфомой. Лечение препаратом Мабтера^® и сопутствующая химиотерапия.

* В исследовании ВО25380 пациенты были разделены на терапевтические группы В, С1 и С3 в зависимости от стадии заболевания и в соответствии со схемой LMB следующим образом:

** Терапевтическая группа В: лимфома III стадии с высоким уровнем ЛДГ (>верхней границы нормы × 2) или лимфома IV стадии без поражения ЦНС.

*** Терапевтическая группа C1: BAL без поражения ЦНС; лимфома IV стадии и BAL с вовлечением ЦНС, но без лимфомных клеток в спинномозговой жидкости.

**** Терапевтическая группа С3: BAL и лимфома IV стадии с лимфомными клетками в спинномозговой жидкости.

Коррекция дозы препарата Мабтера^®, кроме как в соответствии с площадью поверхности тела, не требуется (см. выше и раздел «Фармакологические свойства»).

Препарат Мабтера^® не следует применять у детей младше 6 месяцев с В‑клеточной неходжкинской лимфомой.

Данные по применению препарата Мабтера^® у пациентов младше 3 лет с В‑клеточной неходжкинской лимфомой ограничены.

Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера^® у детей (≥6 месяцев до <18 лет) по онкологическим показаниям, отличным от ранее нелеченой распространенной СD20‑положительной диффузной В‑крупноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта / лейкоза Беркитта (зрелого В‑клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомы, не установлены.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит

Индукция ремиссии

Рекомендуемый режим дозирования препарата Мабтера^® в рамках терапии индукции ремиссии у детей старше 2 лет с тяжелыми формами активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) или микроскопического полиангиита составляет 375 мг/м² площади поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера^® у детей (≥2 до <18 лет) по аутоиммунным показаниям, отличным от активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) или микроскопического полиангиита, не установлены.

Препарат Мабтера^® не следует применять у детей младше 2 лет с тяжелыми формами активного гранулематоза с полиангиитом или микроскопического полиангиита из-за вероятности нарушения иммунного ответа после вакцинации от распространенных детских заболеваний, предупреждаемых вакцинацией (например, корь, паротит, краснуха и полиомиелит) (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста (>65 лет) коррекции дозы не требуется.

Способ применения

Препарат Мабтера^® вводят только в/в капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Следует тщательно наблюдать за пациентами с целью выявления первых признаков синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Особые указания»). Следует немедленно прекратить инфузию препарата пациентам, у которых развились симптомы тяжелых реакций, особенно тяжелой одышки, бронхоспазма или гипоксии. У пациентов с неходжкинской лимфомой следует также оценивать наличие признаков синдрома лизиса опухоли, включая соответствующие лабораторные тесты, и легочной инфильтрации по данным рентгенографии органов грудной клетки. Не следует повторно начинать инфузию препарата до полного разрешения всех симптомов, нормализации лабораторных показателей и данных рентгенографии органов грудной клетки. При этом инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей не более половины от предыдущей скорости введения. Если аналогичные тяжелые нежелательные реакции (HP) возникают во второй раз, следует серьезно рассмотреть вопрос о прекращении лечения в индивидуальном порядке.

Выраженность инфузионных реакций легкой или средней степени тяжести (см. раздел «Побочное действие») обычно уменьшается в ответ на снижение скорости инфузии. Скорость инфузии может быть увеличена по мере купирования симптомов.

Первая инфузия

Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч; после первых 30 минут скорость можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.

Пациенты детского возраста с неходжкинской лимфомой

Рекомендуемая начальная скорость инфузии 0,5 мг/кг/ч (максимально 50 мг/ч); скорость можно увеличивать на 0,5 мг/кг/ч каждые 30 мин при отсутствии гиперчувствительности или инфузионных реакций, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.

Последующие инфузии

Все показания

Последующие инфузии препарата Мабтера^® увеличивать скорость на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Пациенты детского возраста с неходжкинской лимфомой

Последующие инфузии препарата Мабтера^® можно начинать со скорости 1 мг/кг/ч (максимально 50 мг/ч) и увеличивать скорость на 1 мг/кг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.

Пациенты с ревматоидным артритом

Альтернативная схема увеличения скорости последующих инфузий

Если у пациента ранее не наблюдалось развития серьезных инфузионных реакций при введении препарата Мабтера^® в дозе 1000 мг в рамках стандартной схемы введения препарата, возможно более быстрое проведение второй и последующих инфузий препарата Мабтера^®, разведенного до концентрации, аналогичной предыдущим инфузиям (4 мг/мл в 250 мл раствора). В течение первых 30 мин препарат вводят со скоростью 250 мг/ч, последующие 90 мин — со скоростью 600 мг/ч.

В случае хорошей переносимости более быстрой инфузии данную схему можно использовать при последующих инфузиях.

Не следует применять альтернативную схему увеличения скорости последующих инфузий у пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмиями, а также при наличии в анамнезе серьезных инфузионных реакций на введение биологических препаратов, в том числе препарата Мабтера^®.

Правила приготовления и хранения раствора

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Следует использовать стерильную иглу и шприц для приготовления раствора для инфузий препарата Мабтера^®.

Необходимое количество препарата набирают и разводят до расчетной концентрации (1–4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.

С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В случаях, когда раствор не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор. Приготовленный раствор не должен храниться более 24 часов при температуре 2–8 °С, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

В клинических исследованиях опыт применения препарата Мабтера^® в лекарственной форме для внутривенного введения в более высоких дозах, чем одобренные к применению, ограничен. Максимальная в/в доза 5000 мг (2250 мг/м²) назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В случае передозировки необходимо незамедлительно прервать инфузию и тщательно наблюдать за состоянием пациента.

В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В‑лимфоцитов следует рассмотреть необходимость регулярного проведения развернутого общего анализа крови.

Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши.

Острые тяжелые инфекционные заболевания.

Выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.

Детский возраст до 6 месяцев для пациентов с В‑клеточной неходжкинской лимфомой.

Детский возраст до 2 лет для пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом.

Детский возраст до 18 лет для пациентов с неходжкинской лимфомой (за исключением СD20‑положительной диффузной В‑крупноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта / лейкоза Беркитта (зрелого В‑клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомы), хроническим лимфолейкозом, ревматоидным артритом и пузырчаткой обыкновенной (эффективность и безопасность не установлены).

Беременность и период грудного вскармливания.

Тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) или тяжелое, неконтролируемое заболевание сердца при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом, микроскопическом полиангиите и пузырчатке обыкновенной.

С осторожностью

Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких; число циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс/мкл или высокая опухолевая нагрузка; нейтропения (менее 1,5 тыс/мкл), тромбоцитопения (менее 75 тыс/мкл); хронические инфекции.

Фертильность

Доклинических исследований фертильности не проводилось.

Контрацепция

В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Мабтера^® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Беременность

Иммуноглобулины G (IgG) способны проникать через плацентарный барьер.

Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Мабтера^® женщинам во время беременности не изучался.

У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В‑клеток и лимфоцитопения. В связи с этим препарат Мабтера^® не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.

Грудное вскармливание

Иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком; сообщалось также, что ритуксимаб в низких концентрациях выделяется с грудным молоком. Принимая во внимание, что клиническое значение полученных данных для младенцев неизвестно, препарат Мабтера^® не следует применять в период грудного вскармливания и в течение 12 месяцев после терапии препаратом Мабтера^®.

Ограниченные данные о выделении ритуксимаба с грудным молоком свидетельствуют об очень низких концентрациях ритуксимаба в грудном молоке (относительная детская доза менее 0,4%). Несколько случаев последующего наблюдения за младенцами, которые находились на грудном вскармливании, описывают нормальный рост и развитие детей до 2 лет. Однако грудное вскармливание не рекомендуется в период терапии препаратом Мабтера^® и оптимально в течение 6 месяцев после завершения терапии, поскольку данные ограничены, и долгосрочные результаты воздействия на детей, находящихся на грудном вскармливании, остаются неизвестными.

Отпускают по рецепту.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата (Мабтера^®), номер серии и дозировку.

Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Мабтера^®.

Терапия препаратом Мабтера^® должна назначаться онкологом, гематологом или ревматологом. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML)

Всем пациентам, которые получают лечение препаратом Мабтера^® при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом, микроскопическом полиангиите или пузырчатке обыкновенной, необходимо выдавать карточку-памятку во время каждой инфузии. Карточка-памятка содержит важную информацию по безопасности в отношении потенциального увеличения риска инфекций, включая PML.

Сообщалось об очень редких летальных случаях PML после применения препарата Мабтера^®. Пациентов необходимо регулярно контролировать на предмет появления любых новых или ухудшающихся неврологических симптомов или признаков, которые могут указывать на PML.

При подозрении на PML применение препарата Мабтера^® необходимо приостановить до тех пор, пока PML не будет исключена. Лечащий врач должен обследовать пациента с целью определения связи данных симптомов с неврологическими расстройствами и при ее наличии оценить возможность связи этих симптомов с PML. Необходима консультация невролога в зависимости от клинических показателей.

При наличии сомнений следует рассмотреть возможность дальнейшего обследования, включая магнитно-резонансную томографию (МРТ), предпочтительно с использованием контрастного вещества, анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса JC и повторные неврологические обследования.

Врач должен быть особо внимателен к симптомам PML, которые пациент может не заметить (например, когнитивные, неврологические или симптомы со стороны психики). Пациентам также следует рекомендовать сообщить своему партнеру или опекунам о лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не подозревает. Если у пациента развивается PML, то терапию препаратом Мабтера^® стоит полностью прекратить.

После восстановления иммунной системы у пациентов с иммунодефицитом и PML наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. Неизвестно, может ли раннее выявление PML и приостановка терапии препаратом Мабтера^® привести к аналогичной стабилизации или улучшению состояния.

Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. Тяжелые инфузионные реакции обычно развивались в пределах 30 мин – 2 ч после начала первой в/в инфузии препарата Мабтера^®. К характерным симптомам относятся явления со стороны легких, лихорадка, озноб, дрожь, понижение артериального давления, крапивница, ангионевротический отек и другие, а также в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли.

Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения препарата Мабтера^® и медикаментозной терапии (в/в введение 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и парацетамола/ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т. д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства пациентов с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин), антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Побочное действие со стороны легких. Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Пациентов с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1–2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких введение ритуксимаба следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, пациентов следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.

Синдром быстрого лизиса опухоли. Мабтера^® опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных СD20‑положительных клеток. Синдром лизиса опухоли наблюдался после первой в/в инфузии препарата Мабтера^® у пациентов с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение активности ЛДГ. Пациенты из группы риска (пациенты с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл), например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию препаратом Мабтера^® продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Пациентам с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат Мабтера^® следует назначать с осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким пациентам следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 тыс/мкл.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. В процессе введения требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера^® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Контроль форменных элементов крови. Хотя монотерапия препаратом Мабтера^® не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1,5 тыс/мкл и/или тромбоцитопении менее 75 тыс/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких пациентов ограничен.

Мабтера^® применялась у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно проводить развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.

Инфекции. Препарат Мабтера^® не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.

Гепатит В. При назначении комбинации препарата Мабтера^® с химиотерапией отмечались реактивация вируса гепатита В или фульминантный гепатит (в том числе с летальным исходом). Предрасполагающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию.

Перед назначением препарата Мабтера^® всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и НВсАb, в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен.

Препарат Мабтера^® не следует применять у пациентов с активным гепатитом В.

Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Мабтера^®; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

При применении препарата Мабтера^® у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи РМП. Большинство пациентов получали препарат Мабтера^® в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Кожные реакции. Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера^® следует отменить и не возобновлять терапию в дальнейшем.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Мабтера^® не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и KHL‑неоантигена (KHL‑гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими препарат Мабтера^® (16% против 81% и 4% против 76% (критерий оценки — более чем 2‑кратное повышение титра антител), соответственно). Однако средняя величина титра антител к набору антигенов {Streptococcus pneumonia, influenza А, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера^® (при сравнении с титром антител до лечения).

Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) имикроскопический полиангиит, пузырчатка обыкновенная

В отношении других аутоиммунных заболеваний эффективность и безопасность применения препарата Мабтера^® не установлены.

Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов.

В большинстве случаев инфузионные реакции у пациентов с ревматоидным артритом, были легкой или средней степени тяжести. В ходе пострегистрационного периода были зарегистрированы тяжелые инфузионные реакции с летальным исходом. Необходимо тщательно наблюдать пациентов с ранее выявленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также тех, у кого ранее отмечались нежелательные реакции со стороны сердца и легких. Наиболее часто наблюдались следующие инфузионные реакции: головная боль, зуд, ощущение першения в горле, приливы, сыпь, крапивница, повышение артериального давления и пирексия. Инфузионные реакции чаще наблюдались после первой инфузии любого курса лечения, чем после второй инфузии. Последующие инфузии препарата Мабтера^® переносились легче, чем первые. Серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% пациентов, наиболее часто — во время первой инфузии первого цикла. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения препарата Мабтера^® и медикаментозной терапии (антипиретических, антигистаминных средств и иногда кислорода, в/в введения 0,9% раствора натрия хлорида, бронходилататоров и при необходимости глюкокортикостероидов). При развитии инфузионных реакций, в зависимости от их тяжести и необходимого лечения, введение препарата Мабтера^® следует временно приостановить или отменить.

В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествовавшей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч).

Инфузионные реакции, наблюдавшиеся при гранулематозе с полиангиитом/ микроскопическом полиангиите и пузырчатке обыкновенной, соответствовали уже описанным при ревматоидном артрите в клинических исследованиях и пострегистрационном применении.

В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности немедленного типа при в/в введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: эпинефрин (адреналин), антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.

Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера^® следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.

Требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии или аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда.

Инфекции. В связи с возможным увеличением риска инфекционных осложнений препарат Мабтера^® не следует назначать пациентам с острой инфекцией или выраженным иммунодефицитом (гипогаммаглобулинемия или низкий уровень CD4, CD8). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Мабтера^® у пациентов с хронической инфекцией или при наличии условий, предрасполагающих для развития серьезных инфекций. При возникновении инфекционного осложнения следует назначить соответствующую терапию.

Летальные случаи PML наблюдались очень редко после применения препарата Мабтера^® пациентами с ревматоидным артритом и аутоиммунными заболеваниями, в том числе с системной красной волчанкой и васкулитом.

Гепатит В. При применении препарата Мабтера^®, у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом наблюдались случаи реактивации вируса гепатита В (в том числе с летальным исходом). Перед назначением препарата Мабтера^® всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В.

Минимальный набор тестов должен включать определение HBsAg и НВсАb, в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен.

Препарат Мабтера^® не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Мабтера^®; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Кожные реакции. Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера^® следует отменить и не возобновлять терапию в дальнейшем.

Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами, после лечения препаратом Мабтера^® не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться.

Перед применением препарата Мабтера^® лечащий врач должен изучить вакцинальный статус пациента. По возможности следует провести все необходимые вакцинации согласно действующим руководствам по иммунизации.

Вакцинации следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения препарата Мабтера^®.

Через 6 месяцев терапии препаратом Мабтера^® и метотрексатом наблюдалось снижение частоты ответа на введение полисахаридной пневмококковой вакцины (43% против 82%, как минимум 2 серотипа антител к пневмококку), KHL‑неоантигена (KHL‑гемоцианин моллюска фиссурелии) (34% против 80%) по сравнению с монотерапией метотрексатом.

После терапии препаратом Мабтера^® и метотрексатом частота ответа на введение столбнячного анатоксина была сходной с таковой после монотерапии метотрексатом (39% против 42%).

В случае необходимости вакцинация инактивированными вакцинами должна быть завершена не менее чем за 4 недели до повторного курса терапии.

Количество пациентов с ревматоидным артритом и положительным титром антител к Streptococcuspneumonia, influenza, паротиту, краснухе, ветряной оспе и столбнячному токсину до и через 1 год после начала терапии препаратом Мабтера^® не изменялось.

Антихимерные антитела. Появление антихимерных антител у большинства пациентов с ревматоидным артритом не сопровождалось клиническими проявлениями или увеличением риска реакций во время последующих инфузий. Редко их наличие может ассоциироваться с более тяжелыми аллергическими или инфузионными реакциями при повторных инфузиях во время следующих курсов и недостаточным эффектом в отношении снижения пула В‑клеток при проведении последующих курсов терапии.

Пациенты с ревматоидным артритом, ранее не получавшие метотрексат. Препарат Мабтера^® не рекомендован для лечения пациентов, ранее не получавших метотрексат, т. к. благоприятное соотношение польза/риск для данной категории пациентов не подтверждено.

Особые группы пациентов

Применение у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом(гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом

В клиническом исследовании после применения препарата Мабтера^® у 25 пациентов детского возраста (6 детей в возрасте ≥2 лет до <12 лет и 19 подростков от ≥12 лет до <18 лет) с активным гранулематозом с полиангиитом/микроскопическим полиангиитом, нежелательные реакции в целом соответствуют таковым у взрослых пациентов по типу, природе и степени тяжести.

Эффективность препарата Мабтера^® у детей с активным гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом установлена на основании фармакокинетической экспозиции из педиатрического исследования применения ритуксимаба при полиангиите и экстраполяции доказанной эффективности препарата у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом на пациентов детского возраста.

Безопасность и эффективность препарата у пациентов детского возраста с аутоиммунными заболеваниями помимо гранулематоза с полиангиитом и микроскопического полиангиита не установлены.

Препарат Мабтера^® у детей младше 2 лет противопоказан, так как отсутствуют данные по эффективности и безопасности.

Применение у пациентов детского возраста с В‑клеточной неходжкинской лимфомой

В проспективном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании III фазы 309 пациентов детского возраста (≥6 месяцев до <18 лет) были разделены на терапевтические группы В, С1 и С2 в зависимости от стадии заболевания.

В рамках первой линии терапии В-клеточной неходжкинской лимфомы добавление препарата Мабтера^® к Lymphome Malin В (LMB) химиотерапии привело к клинически значимому преимуществу у пациентов детского возраста (≥6 месяцев до <18 лет) по сравнению с химиотерапией только LMB.

Профиль безопасности препарата Мабтера^® у пациентов детского возраста (≥6 месяцев до <18 лет) с ранее нелеченой CD20‑положительной диффузной В‑крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта / лейкозом Беркитта (зрелым В‑клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой в целом соответствовал по типу, природе и степени тяжести известному профилю безопасности у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом.

Данные по применению препарата Мабтера^® у пациентов младше 3 лет с В‑клеточной неходжкинской лимфомой ограничены.

Препарат Мабтера^® не следует применять у детей младше 6 месяцев с В‑клеточной неходжкинской лимфомой.

Применение у пациентов пожилого возраста. Безопасность и эффективность препарата Мабтера^® у пациентов пожилого возраста не установлены.

Применение у патентов с нарушением функции почек. Безопасность и эффективность препарата Мабтера^® у пациентов с нарушением функции почек не установлены.

Применение у пациентов с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность препарата Мабтера^® у пациентов с нарушением функции печени не установлены.

Инструкция по утилизации

Утилизацию препарата Мабтера^® следует проводить в соответствии с местными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат Мабтера^® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Опыт применения препарата Мабтера^® при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза у взрослых пациентов

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Мабтера^® при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза основан на данных пациентов из клинических исследований и пострегистрационного наблюдения. Эти пациенты получали лечение препаратом Мабтера^® в качестве монотерапии (в рамках индукционной терапии либо в рамках поддерживающего лечения после индукционной терапии) или в комбинации с химиотерапией.

Наиболее часто наблюдаемыми HP у пациентов, получавших препарат Мабтера^®, были инфузионные реакции, которые в большинстве случаев наблюдались при первой инфузии. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции существенно уменьшалась при последующих инфузиях препарата и составила менее 1% после применения восьмой дозы препарата Мабтера^®.

Инфекции (преимущественно бактериальные и вирусные) развились приблизительно у 30–55% пациентов с неходжкинской лимфомой в ходе клинических исследований и у 30–50% пациентов с хроническим лимфолейкозом во время клинических исследований.

Наиболее часто сообщались/наблюдались следующие серьезные HP:

-        инфузионные реакции (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли) (см. раздел «Особые указания»);

-        инфекции (см. раздел «Особые указания»);

-        явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особые указания»).

Сообщалось о других серьезных нежелательных лекарственных реакциях, включая реактивацию вируса гепатита В и прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (PML) (см. раздел «Особые указания»).

Список нежелательных реакций в табличном формате

Данные по частоте возникновения HP, отмеченных при применении препарата Мабтера^® в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией, обобщены в таблице 6.

Частоту возникновения HP определяют следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 – <1/10); нечасто (≥1/1000 – <1/100); редко (≥1/10000 – <1/1000); очень редко (<1/10000) или частота неизвестна (не может быть определена, исходя из имеющихся данных). В каждой группе, сформированной по частоте возникновения, HP представлены в порядке уменьшения степени серьезности.

Для HP, отмеченных только в период пострегистрационного наблюдения и частота возникновения которых не поддавалась оценке, указано «частота неизвестна».

Таблица 6. HP, отмеченные в клинических исследованиях или в период пострегистрационного наблюдения у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, получавших препарат Мабтера^® в виде монотерапии / поддерживающей терапии или в комбинации с химиотерапией.

Следующие термины отмечали как нежелательные явления в клинических исследованиях, однако при терапии препаратом Мабтера^® о них сообщалось с одинаковой или меньшей частотой по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, нарушение чувствительности, пирексия.

В клинических исследованиях у более чем 50% пациентов регистрировались признаки и симптомы, характерные для инфузионной реакции. Они наблюдались преимущественно во время первой инфузии, обычно в первый или второй час с начала инфузии. Эти симптомы включали в основном лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали приливы, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, першение в горле, ринит, зуд, боль, тахикардию, повышение артериального давления, понижение артериального давления, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, понижение артериального давления) возникали в 12% случаев.

В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях: инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Обострение имевшихся ранее заболеваний сердца, таких как стенокардия, застойная сердечная недостаточность или тяжелые нарушения со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, мерцательная аритмия); отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность отмечали с меньшей или неизвестной частотой. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции существенно уменьшалась при последующих инфузиях препарата и составляла <1% к восьмому циклу терапии, содержащей препарат Мабтера^®.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

Препарат Мабтера^® вызывает истощение пула В-клеток у 70–80% пациентов, однако только у небольшой части пациентов его применение сопровождалось снижением концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови.

В рандомизированных исследованиях локализованные кандидозные инфекции, а также опоясывающий герпес отмечали с более высокой частотой в группах терапии препаратом Мабтера^®. Тяжелые инфекции были отмечены примерно у 4% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера^® в качестве монотерапии. При терапии препаратом Мабтера^® наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3 или 4 степени тяжести в течение курса поддерживающей терапии препаратом Мабтера^® продолжительностью до 2 лет при сравнении с группой наблюдения. Не наблюдалось кумулятивной токсичности в отношении инфекций, зарегистрированных в течение 2‑летнего периода терапии. Кроме того, во время терапии препаратом Мабтера^® отмечали другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых привели к летальному исходу. Большинство пациентов получали препарат Мабтера^® в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких тяжелых вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, Varicella Zoster и Herpes simplex), полиомавирусом JC (PML) и вирусом гепатита С. В клинических исследованиях зарегистрированы случаи PML с летальным исходом у пациентов после прогрессирования заболевания и повторного лечения. Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В, большинство из которых наступало у пациентов, получавших препарат Мабтера^® в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция) 3 и 4 степени тяжести в группе R‑FC составила 2% по сравнению с 0% в группе FC. При назначении препарата Мабтера^® по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).

Нежелательные реакции со стороны системы крови

В ходе клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера^® в течение 4 недель отклонения гематологических показателей от нормы наблюдались у меньшей части пациентов и имели, как правило, легкий и обратимый характер. Тяжелая (3 и 4 степени тяжести) нейтропения отмечена у 4,2% пациентов, анемия тяжелой степени тяжести — у 1,1% пациентов, и тромбоцитопения тяжелой степени тяжести — у 1,7% пациентов. В течение курса поддерживающей терапии препаратом Мабтера^® продолжительностью до 2 лет с более высокой частотой по сравнению с группой наблюдения отмечали развитие лейкопении (5% по сравнению с 2%, 3 и 4 степень тяжести) и нейтропении (10% по сравнению с 4%, 3 и 4 степень тяжести).

Частота возникновения тромбоцитопении была низкой (<1%, 3 и 4 степени тяжести) и не отличалась между группами терапии.

В исследованиях препарата Мабтера^® в комбинации с химиотерапией следующие явления обычно наблюдались чаще, чем при использовании только химиотерапии: лейкопения 3 и 4 степени тяжести (88% по схеме R‑CHOP по сравнению с 79% по схеме CHOP; 23% по схеме R‑FC по сравнению с 12% по схеме FC), нейтропении (24% по схеме R‑CVP (ритуксимаб + циклофосфамид, винкристин, преднизолон) по сравнению с 14% по схеме CVP; 97% по схеме R‑CHOP по сравнению с 88% по схеме CHOP, 30% по схеме R‑FC по сравнению с 19% по схеме FC у пациентов с хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших лечение) и панцитопения (3% по схеме R‑FC по сравнению с 1% по схеме FC у пациентов с хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших лечение). Тем не менее, более высокая частота развития нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера^® в комбинации с химиотерапией, и возникновения инфекционных и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях у ранее нелеченых пациентов и пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом, было установлено, что примерно у 25% пациентов, получавших лечение по схеме R‑FC, нейтропения характеризовалась длительным течением (уровень нейтрофилов сохранялся ниже 1 × 10⁹/л с 24 по 42 день после введения последней дозы) или более поздними сроками манифестации (уровень нейтрофилов ниже 1 × 10⁹/л по истечении 42 дня после введения последней дозы у пациентов с отсутствием предшествующей длительной нейтропении или с разрешившейся до 42 дня нейтропенией) после проведения терапии по схеме препарат Мабтера^® в комбинации с FC. Различий в частоте возникновения анемии не отмечали. Сообщали о нескольких случаях поздней нейтропении, развившихся более чем через четыре недели после последней инфузии препарата Мабтера^®. В исследовании первой линии терапии хронического лимфолейкоза у пациентов с заболеванием в стадии С по классификации Binet отмечали больше нежелательных явлений в группе R‑FC по сравнению с группой FC (83% по сравнению с 71% соответственно). Сообщалось о случаях развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести в исследованиях у пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом: у 11% пациентов в группе R‑FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC.

В исследованиях применения препарата Мабтера^® у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема после начала терапии наблюдалось транзиторное повышение концентрации IgM в сыворотке крови, которое, вероятно, ассоциируется с повышенной вязкостью крови и связанными с этими симптомами. Транзиторное повышение концентрации IgM обычно возвращается к минимальному исходному значению через 4 месяца.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8% пациентов в ходе клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера^®. Наиболее часто встречаются понижение и повышение артериального давления. В единичных случаях во время инфузии наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 или 4 степени тяжести (включая желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия. В ходе поддерживающей терапии частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы 3 и 4 степеней тяжести была сопоставима в группе наблюдения и в группе терапии препаратом Мабтера^®. Сердечно-сосудистые нарушения (включая мерцательную аритмию, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) расценивались как серьезные, и возникали у 3% пациентов, получавших препарат Мабтера^®, и у менее 1% пациентов в группе наблюдения. В исследованиях по оценке применения препарата Мабтера^® в комбинации с химиотерапией частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше (14 пациентов, 6,9%), чем в группе CHOP (3 пациента, 1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера^®, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда, или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца. У пациентов с хроническим лимфолейкозом общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой, как в первой линии терапии (4% в группе R‑FC, 3% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R‑FC, 4% в группе FC).

Нарушения со стороны дыхательной системы

Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, некоторые из них были с летальным исходом.

Нарушения со стороны нервной системы

Во время терапии (фаза индукционной терапии по схеме R‑CHOP в течение максимум восьми циклов) у четырех пациентов (2%) из группы R‑CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. Напротив, у трех пациентов (1,5%) из группы CHOP развились нарушения мозгового кровообращения в период последующего наблюдения. У пациентов с хроническим лимфолейкозом общая частота неврологических нарушений 3 или 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии (4% в группе R‑FC, 4% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R‑FC, 3% в группе FC).

У пациентов, получавших препарат Мабтера^®, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES) / синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

При терапии неходжкинской лимфомы препаратом Мабтера^® у пациентов наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях с летальным исходом. В большинстве этих случаев препарат Мабтера^® применялся в комбинации с химиотерапией.

Концентрация IgG

В клиническом исследовании по оценке поддерживающей терапии препаратом Мабтера^® при рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфоме медиана концентрации IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) после индукционной терапии в группе пациентов, получавших препарат Мабтера^®, и в группе наблюдения. В группе наблюдения медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как в группе, получавшей препарат Мабтера^®, медиана концентрации IgG не изменилась. Доля пациентов с концентрацией IgG ниже нижней границы нормы в группе, получавшей препарат Мабтера^® в течение 2 лет терапии, составляла около 60%, в то время как в группе наблюдения концентрация IgG снизилась (у 36% пациентов через 2 года).

При применении препарата Мабтера^® у пациентов детского возраста наблюдалось небольшое число спонтанных и описанных в литературе случаев гипогаммаглобулинемии, в ряде случаев тяжелой степени тяжести, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В‑клеток у пациентов детского возраста неизвестны.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Особые категории пациентов — монотерапия препаратом Мабтера^®

Пожилой возраст (≥65 лет)

Частота и степень тяжести всех HP и HP 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов (<65 лет).

Высокая опухолевая нагрузка

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой была повышена частота HP 3 и 4 степени тяжести по сравнению с пациентами без высокой опухолевой нагрузки (25,6% по сравнению с 15,4%). Частота HP любой степени тяжести была сходной в обеих группах.

Повторная терапия

Доля пациентов, у которых отмечали HP во время повторных курсов терапии препаратом Мабтера^®, была сопоставима с долей пациентов, у которых отмечали HP при проведении первоначальной терапии (HP любой степени тяжести и 3 либо 4 степени тяжести).

Особые категории пациентов — комбинированная терапия препаратом Мабтера^®

Пожилой возраст (≥65 лет)

Частота HP со стороны крови и лимфатической системы 3 или 4 степеней тяжести была выше у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми пациентами (<65 лет) с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом или ранее не получавшими лечения.

Опыт применения препарата Мабтера^® при терапии распространенной CD20‑положительной диффузной В‑крупноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта / лейкоза Беркитта (зрелого В‑клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомы у пациентов детского возраста

Резюме профиля безопасности

Проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование Lymphome Malin В (LMB) химиотерапии с или без препарата Мабтера^® у пациентов детского возраста (≥6 месяцев до <18 лет) с ранее нелеченой распространенной CD20‑положительной диффузной В‑крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта / лейкозом Беркитта (зрелым В‑клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой. Все 309 пациентов детского возраста получали препарат Мабтера^® и были включены в популяцию для оценки безопасности. Пациентам детского возраста, рандомизированным в группу Lymphome Malin В (LMB) химиотерапии с препаратом Мабтера^® или включенным в несравнительную часть исследования, вводили препарат Мабтера^® в дозе 375 мг/м² площади поверхности тела; пациенты получили в общей сложности шесть в/в инфузий препарата Мабтера^® (по две во время каждого из двух курсов индукционной терапии и по одной во время каждого из двух курсов консолидационной терапии по схеме LMB).

Профиль безопасности препарата Мабтера^® у пациентов детского возраста (≥6 месяцев до <18 лет) с ранее нелеченой распространенной СD20-положительной диффузной В‑крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта / лейкозом Беркитта (зрелым В‑клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой, в целом, соответствовал по типу, природе и степени тяжести известному профилю безопасности у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом.

Добавление препарата Мабтера^® к химиотерапии увеличивало риск развития некоторых нежелательных явлений, таких как инфекции (включая сепсис), в сравнении только с химиотерапией.

Не было выявлено никаких специфических для пациентов детского возраста нежелательных реакций, и текущий список нежелательных реакций для взрослых онкологических пациентов применим к детской популяции с В‑клеточной неходжкинской лимфомой.

Опыт применения препарата при ревматоидном артрите

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Мабтера^® при терапии ревматоидного артрита основан на данных пациентов из клинических исследований и пострегистрационного наблюдения.

Профиль безопасности препарата Мабтера^® у пациентов с ревматоидным артритом средней или тяжелой степени тяжести обобщен в разделах ниже. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили, как минимум, один курс терапии и в последующем наблюдались в течение периодов, варьирующих в диапазоне от 6 месяцев до более 5 лет; приблизительно 2400 пациентов получили два или более курсов терапии, и более 1000 пациентов получили 5 или более курсов терапии. Информация по безопасности, полученная при пострегистрационном наблюдении препарата Мабтера^®, отражает ожидаемый профиль HP, наблюдавшихся в клинических исследованиях препарата (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты получали 2 инфузии препарата Мабтера^® в дозе 1000 мг каждая с интервалом в две недели как дополнение к метотрексату (10–25 мг/неделя). Инфузии препарата Мабтера^® проводили после внутривенной инфузии метилпреднизолона в дозе 100 мг; пациенты также получали лечение преднизолоном перорально в течение 15 дней.

Список нежелательных реакций в табличном Формате

HP приведены в таблице 7. Частоту возникновения HP определяют следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 – <1/10); нечасто (≥1/1000 – <1/100); редко (≥1/10000 – <1/1000); очень редко (<1/10000); или частота неизвестна (не может быть определена, исходя из имеющихся данных). В каждой группе, сформированной по частоте возникновения, HP представлены в порядке уменьшения степени серьезности.

Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся HP при применении препарата Мабтера^®. Общая частота возникновения инфузионных реакций в клинических исследованиях составляла 23% при первой инфузии и снижалась при последующих инфузиях. Тяжелые инфузионные реакции возникали нечасто (0,5% пациентов) и преимущественно наблюдались во время первоначального курса терапии. В дополнение к HP, наблюдавшимся в клинических исследованиях препарата Мабтера^® при терапии ревматоидного артрита, при пострегистрационном наблюдении отмечали PML (см. раздел «Особые указания») и реакции, напоминающие сывороточную болезнь.

Таблица 7. HP, отмеченные в клинических исследованиях или в период пострегистрационного наблюдения у пациентов с ревматоидным артритом, получавших препарат Мабтера^®.

Повторная терапия

Профиль HP при повторном применении не отличается от такового при проведении первоначальной терапии. Частота возникновения всех HP была наибольшей в ходе первых 6 месяцев после первого применения препарата Мабтера^® и затем снижалась. Это обусловлено преимущественно инфузионными реакциями (наиболее часто встречавшимися во время первого курса лечения), ухудшением течения ревматоидного артрита и инфекциями, которые наиболее часто встречались в первые 6 месяцев терапии.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфузионные реакции

Самыми частыми HP после терапии препаратом Мабтера^® в клинических исследованиях были инфузионные реакции (см. таблицу 7). Из 3189 пациентов, получавших терапию препаратом Мабтера^®, у 1135 (36%) пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция и у 733 пациентов из 3189 (23%) наблюдались инфузионные реакции после первого применения препарата Мабтера^®. Частота возникновения инфузионных реакций снижалась при последующих инфузиях.

В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вследствие их развития в клинических исследованиях. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Премедикация с помощью в/в введения глюкокортикостероидов значительно снижает частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Сообщалось о развитии тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом в пострегистрационном периоде наблюдения.

В исследовании для оценки безопасности более быстрой инфузии препарата Мабтера^® у пациентов с ревматоидным артритом, пациентам со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом (активная форма), у которых не наблюдалось серьезных инфузионных реакций во время или в течение 24 ч после первой инфузии препарата, допускалось проведение в/в инфузии препарата Мабтера^® в течение 2 часов.

Пациентов, у которых были серьезные инфузионные реакции на введение биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита в анамнезе, исключали из исследования.

Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций соответствовали описанным ранее. Развития серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.

Инфекции

При терапии препаратом Мабтера^® общая частота инфекций в клинических исследованиях составила примерно 94 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой и умеренной степени тяжести, наиболее часто встречались инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота тяжелых инфекций или инфекций, которые потребовали в/в введения антибиотиков, составила 4 на 100 пациенто-лет.

Частота возникновения тяжелых инфекций не показала существенного увеличения при последующих многократных инфузиях препарата Мабтера^®. Сообщалось о случаях инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию) в клинических исследованиях, частота возникновения была схожей в группах лечения препаратом Мабтера^® и в контрольных группах.

При пострегистрационном наблюдении сообщалось о серьезных вирусных инфекциях, в некоторых случаях с летальным исходом, у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб.

Сообщалось о случаях развития PML с летальным исходом после применения препарата Мабтера^® для терапии аутоиммунных заболеваний. К ним относятся ревматоидный артрит и не одобренные для применения препарата аутоиммунные заболевания, в том числе системная красная волчанка и васкулит.

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших препарат Мабтера^® в комбинации с цитотоксической химиотерапией (см. подраздел «Опыт применения препарата Мабтера^® при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза» в начале раздела «Побочное действие»). Поступали очень редкие сообщение о реактивации вируса гепатита В также у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера^® (см. раздел «Особые указания»).

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Серьезные реакции со стороны сердца у пациентов, получавших терапию препаратом Мабтера^®, регистрировались с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет в сравнении с 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Доля пациентов, у которых развивались реакции со стороны сердца (все либо серьезные) не увеличивалась с последующими курсами терапии.

Нарушения со стороны нервной системы

У пациентов, получавших препарат Мабтера^®, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Нейтропения

При терапии препаратом Мабтера^® сообщалось о случаях развития нейтропении, преимущественно транзиторной и легкой или средней степени тяжести. Нейтропения может развиваться спустя несколько месяцев после завершения терапии препаратом Мабтера^® (см. раздел «Особые указания»).

В плацебо-контролируемых периодах клинических исследованиях частота тяжелой нейтропении составила 0,94% (13 пациентов из 1382) в группе терапии препаратом Мабтера^® по сравнению с 0,27% (2 пациента из 731) в группе плацебо.

Редко при пострегистрационном наблюдении сообщалось о случаях развития нейтропении, включая тяжелые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении, некоторые из которых были ассоциированы с инфекциями, приводящими к летальному исходу.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Отклонения со стороны лабораторных показателей

Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию препаратом Мабтера^®. После снижения концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций (см. раздел «Особые указания»).

У пациентов детского возраста, получавших терапию препаратом Мабтера^®, сообщалось о небольшом числе спонтанных и описанных в литературе случаев гипогаммаглобулинемии, в некоторых случаях тяжелой степени тяжести и требующей долгосрочной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия долгосрочного угнетения популяции В‑лимфоцитов у детей неизвестны.

Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите

Индукция ремиссии у взрослых пациентов (клиническое исследование 1 по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите в рамках индукционной терапии у взрослых пациентов)

В клиническом исследовании 1 по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите 99 взрослых пациентов получали терапию препаратом Мабтера^® (375 мг/м² площади поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикостероидами для индукции ремиссии (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

В таблице 8 приведены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препарата Мабтера^® с частотой ≥5%, либо с более высокой частотой в группе сравнения.

Таблица 8. HP, отмеченные в клиническом исследовании 1 (ритуксимаб n = 99) по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите в рамках индукционной терапии у ≥5% взрослых пациентов, которые наблюдались в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера^®, с более высокой частотой, чем в группе сравнения, либо в период пострегистрационного наблюдения.

Поддерживающая терапия у взрослых пациентов (клиническое исследование 2 по применению ритуксимаба при терапии тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых пациентов)

В клиническом исследований 2 тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита 57 взрослых пациентов получали лечение препаратом Мабтера^® для поддержания ремиссии (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

Таблица 9. HP, отмеченные в клиническом исследовании 2 (ритуксимаб n = 57) при терапии тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у ≥5% взрослых пациентов, которые наблюдались при терапии препаратом Мабтера^®, с более высокой частотой, чем в группе сравнения, либо в период пострегистрационного наблюдения.

Общий профиль безопасности препарата соответствует хорошо изученному профилю безопасности препарата Мабтера^® при применении по одобренным аутоиммунным заболеваниям, включая гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит. В целом у 4% пациентов в группе лечения препаратом Мабтера^® развивались HP, которые привели к отмене терапии. Большинство HP у пациентов в группе лечения препаратом Мабтера^® были легкой или средней степени тяжести. Нежелательных явлений с летальным исходом в группе лечения препаратом Мабтера^® не отмечалось.

Наиболее часто сообщалось о таких HP, как инфузионные реакции и инфекции.

Долгосрочное последующее наблюдение у взрослых пациентов (клиническое исследование3 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопическогополиангиита у взрослых пациентов)

В долгосрочном наблюдательном исследовании по безопасности 97 взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом получали лечение препаратом Мабтера^® (в среднем 8 инфузий [диапазон от 1 до 28 инфузий]) в период до 4 лет в соответствии со стандартной лечебной практикой и на усмотрение лечащего врача. Общий профиль безопасности препарата соответствует хорошо изученному профилю безопасности препарата Мабтера^® для лечения ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита, о новых HP не сообщалось.

Пациенты детского возраста

25 пациентов детского возраста с активной формой гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита принимали участие в открытом несравнительном исследовании. Общий период исследования представлен фазой 6‑месячной индукции ремиссии с минимальным периодом последующего наблюдения в течение 18 месяцев и до 4,5 лет суммарно. В течение долгосрочного наблюдения препарат Мабтера^® применялся на усмотрение лечащего врача (17 из 25 пациентов получали дополнительное лечение препаратом Мабтера^®). Сопутствующее применение другой иммуносупрессивной терапии было разрешено (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

К нежелательным явлениям относили все HP, которые наблюдались при применении препарата Мабтера^® с частотой ≥10%. Они включали: инфекции (отмечены у 17 пациентов [68%] во время индукционной терапии, у 23 пациентов [92%] в течение всего периода наблюдения), инфузионные реакции (отмечены у 15 пациентов [60%] во время индукции ремиссии, у 17 пациентов [68%] в течение всего периода наблюдения) и тошнота (отмечена у 4 пациентов [16%] во время индукционной терапии, у 5 пациентов [20%] в течение всего периода наблюдения).

Профиль безопасности препарата Мабтера^® при применении у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом соответствует по типу, характеру и степени тяжести хорошо изученному профилю безопасности препарата при применении у взрослых пациентов с аутоиммунными заболеваниями по одобренным показаниям, включая гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфузионные реакции

Инфузионными реакциями в клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом считались любые HP, возникающие в течение 24 ч после инфузии препарата Мастера^®, которые принимались исследователями как связанные с инфузией в рамках популяции для оценки безопасности.

У 12% пациентов (12 из 99 пациентов, получивших терапию препаратом Мабтера^®) возникла как минимум одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение горла и тремор. Препарат Мабтера^® применялся в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами, что могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных явлений.

В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом у 12% (7 из 57) пациентов, получавших препарат Мабтера^®, сообщалось о развитии как минимум одной инфузионной реакции. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции была наиболее высокой во время или сразу после первой инфузии (9%) и уменьшалась при последующих инфузиях (<4%). Все симптомы инфузионной реакции были легкой или средней степени тяжести и в большинстве своем сообщались как нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения и нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.

В клиническом исследовании по изучению гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у пациентов детского возраста сообщалось об инфузионных реакциях преимущественно во время первой инфузии (8 пациентов [32%]), и со временем и количеством инфузий частота возникновения инфузионных реакций уменьшалась (20% — во время второй инфузии, 12% — во время третьей инфузии и 8% — во время четвертой инфузии). Наиболее частыми симптомами инфузионных реакции во время индукции ремиссии были: головная боль, сыпь, слизистые выделения из носа, лихорадка (8% для каждого симптома). Наблюдаемые симптомы инфузионных реакций были аналогичны таковым у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавших препарат Мабтера^®. Большинство инфузионных реакций было 1 и 2 степени тяжести, выявлены две несерьезные инфузионные реакции 3 степени и не сообщалось об инфузионных реакциях 4 и 5 степени тяжести. Одна серьезная HP 2 степени тяжести (генерализованный отек — разрешился после лечения) сообщалась у 1 пациента (см. раздел «Особые указания»).

Инфекции

В клиническом исследовании 1 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита общая частота возникновения инфекций на момент оценки первичной конечной точки через 6 месяцев составила приблизительно 237 на 100 пациенто-лет (95%‑ный ДИ: 197–285). Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес и инфекции мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций при применении препарата Мабтера^® составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%) при применении препарата Мабтера^®.

В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом у 53% пациентов (30 из 57) в группе лечения препаратом Мабтера^® сообщалось о развитии инфекций. Частота развития инфекций всех степеней тяжести была сопоставима в обеих группах лечения. Инфекции были преимущественно легкой и средней степени тяжести. В группе лечения препаратом Мабтера^® наиболее часто встречались инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота возникновения серьезных инфекций была одинакова в обеих группах лечения (и составила примерно 12%). Среди серьезных инфекций при применении препарата Мабтера^® наиболее часто сообщалось о бронхите легкой или средней степени тяжести.

В клиническом исследовании у пациентов детского возраста с тяжелым течением гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангиита сообщалось о развитии инфекций, при этом несерьезные инфекции составляли 91%, а 90% инфекций были легкой или средней степени тяжести.

Наиболее часто встречавшиеся инфекции: инфекции верхних дыхательных путей (48%), грипп (24%), конъюнктивит (20%), назофарингит (20%), инфекции нижних дыхательных путей (16%), синусит (16%), вирусные инфекции верхних дыхательных путей (16%), ушная инфекция (12%), гастроэнтерит (12%), фарингит (12%), инфекции мочевыводящих путей (12%). Сообщалось о развитии серьезных инфекций у 7 пациентов (28%): наиболее часто встречались грипп (2 пациента [8%]) и инфекция нижних дыхательных путей (2 пациента [8%]).

При пострегистрационном наблюдении сообщалось о серьезных вирусных инфекциях, в некоторых случаях с летальным исходом, у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб.

Злокачественные заболевания

В клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом частота новых случаев злокачественных заболеваний при применении препарата Мабтера^® на общую дату закрытия исследования (когда последний пациент завершил период последующего наблюдения) составляла 2,00 на 100 пациенто-лет. На основании стандартизированных отношений заболеваемости такая частота возникновения новых случаев злокачественных заболеваний идентична ранее сообщавшимся данным для популяции с АНЦА-ассоциированным васкулитом (васкулитом, связанным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами).

В клиническом исследовании у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом не сообщалось о возникновении злокачественных заболеваний в течение периода последующего наблюдения продолжительностью до 54 месяцев.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

В клиническом исследовании 1 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита частота возникновения явлений со стороны сердца на момент оценки первичной конечной точки через 6 месяцев составила приблизительно 273 на 100 пациенто-лет (95%‑ный ДИ: 149–470). Частота серьезных явлений со стороны сердца составила 2,1 на 100 пациенто-лет (95%-ный ДИ: 3–15). Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тахикардия (4%) и мерцательная аритмия (3%) (см. раздел «Особые указания»).

Явления со стороны нервной системы

Сообщалось о случаях развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/ синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS) при лечении аутоиммунных заболеваний. Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения с/без повышения артериального давления.

Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Реактивация вируса гепатита В

У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Мабтера^® в ходе пострегистрационного наблюдения, сообщалось о небольшом числе случаев реактивации вируса гепатита В, некоторые из которых были с летальным исходом.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации IgA, IgG и IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у взрослых и детей с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Мабтера^®.

В клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов снижение концентрации иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM ниже нижней границы нормы на 6 месяц терапии в группе препарата Мабтера^® составило 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения, получавшей циклофосфамид. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.

В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов не было клинически значимых различий между группами лечения, а также снижением уровня общего иммуноглобулина, IgG, IgM или IgA на протяжении всего исследования.

В течение совокупного времени проведения клинического исследования у детей у 3 из 25 (12%) пациентов сообщалось о случаях развития гипогаммаглобулинемии, у 18 (72%) пациентов было длительное (определенное как снижение концентрации IgG ниже нижней границы нормы на протяжении как минимум 4 месяцев) снижение концентрации IgG (из которых у 15 пациентов также сообщалось о длительном снижении концентрации IgM).

Три пациента получали лечение иммуноглобулинами в/в. Невозможно сделать однозначный вывод о влиянии длительных низких концентраций IgG и IgM на увеличение частоты серьезных инфекций у таких пациентов из-за ограниченности данных.

Последствия длительного истощения пула В‑клеток у пациентов детского возраста неизвестны.

Нейтропения

В клиническом исследовании 1 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита нейтропения ≥3 степени тяжести наблюдалась у 24% пациентов в группе препарата Мабтера^® (однократное применение) и у 23% пациентов в группе сравнения, получавшей циклофосфамид. У пациентов, получавших ритуксимаб, при этом не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций, связанных с нейтропенией.

В клиническом исследовании 2 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита нейтропения любой степени тяжести возникала с частотой 0% в группе препарата Мабтера^® и 5% в группе сравнения, получавшей азатиоприн.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.

Опыт применения препарата при пузырчатке обыкновенной

Резюме профиля безопасности в клиническом исследовании 1 пузырчатки обыкновенной (исследование ML22196) и клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной (исследование WA29330)

Профиль безопасности препарата Мабтера^® в комбинации с кратковременной низкодозированной терапией глюкокортикостероидами для лечения пациентов с пузырчаткой обыкновенной изучался в рандомизированном, контролируемом, многоцентровом, открытом исследовании 3 фазы, в котором принимали участие 38 пациентов с пузырчаткой обыкновенной, рандомизированных в группу лечения препаратом Мабтера^® (клиническое исследование 1 пузырчатки обыкновенной). Пациенты, рандомизированные в группу лечения препаратом Мабтера^®, получали препарат в дозе 1000 мг в/в в день 1 курса и повторно в дозе 1000 мг в день 15 курса. Поддерживающие дозы 500 мг препарата Мабтера^® вводились в/в на 12‑й и 18‑й месяцы. Пациенты могли получать препарат Мабтера^® в дозе 1000 мг в/в во время рецидива (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной — рандомизированном, двойном слепом мультицентровом исследовании с двойной имитацией с активным препаратом сравнения изучалась эффективность и безопасность препарата Мабтера^® по сравнению с микофенолатом мофетилом (ММФ) при применении у пациентов с активной формой пузырчатки обыкновенной средней или тяжелой степени тяжести, требующей перорального введения глюкокортикостероидов. 67 пациентов с пузырчаткой обыкновенной получали лечение препаратом Мабтера^®, начиная с в/в инфузии в дозе 1000 мг в день 1 курса и последующей в/в инфузии в дозе 1000 мг в день 15 курса, введение повторяли на 24 и 26 неделях, вплоть до 52 недели (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

Профиль безопасности препарата Мабтера^® у пациентов с пузырчаткой обыкновенной соответствует хорошо изученному профилю безопасности препарата при применении по одобренным аутоиммунным заболеваниям.

Список нежелательных реакций в табличном формате, которые наблюдались в клинических исследованиях пузырчатки обыкновенной 1 и 2

В таблице 10 приведены HP, которые наблюдались при применении препарата Мабтера^® у пациентов с пузырчаткой обыкновенной в клинических исследованиях пузырчатки обыкновенной 1 и 2. В клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 HP были определены как нежелательные явления, которые наблюдались с частотой ≥5% при применении препарата Мабтера^® у пациентов с пузырчаткой обыкновенной с абсолютной разницей ≥2% по сравнению с контрольной группой лечения преднизолоном вплоть до 24 месяцев. Не наблюдалось пациентов, выбывших из исследования из-за инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1. В клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2 HP были определены как нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата Мабтера^® с частотой ≥5%, и считавшиеся связанными с лечением.

Таблица 10. HP, отмеченные в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 (до 24 месяцев терапии) и в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2 (до 52 недели терапии), либо в период пострегистрационного наблюдения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфузионные реакции

В клиническом исследовании 1 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной об инфузионных реакциях сообщалось часто (58%). Все инфузионные реакции были легкой или средней степени тяжести. Соотношение пациентов, у которых проявились инфузионные реакции, было следующим: 29% (11 пациентов) после первой инфузии, 40% (15 пациентов) после второй инфузии, 13% (5 пациентов) после третьей инфузии и 10% (4 пациента) после четвертой инфузии. Не наблюдалось пациентов, выбывших из исследования из-за инфузионных реакций. Симптомы инфузионных реакций по типу и степени тяжести соответствовали тем, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом.

В клиническом исследовании 2 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной инфузионные реакции возникали преимущественно во время первой инфузии, и частота возникновения инфузионных реакций снижалась с последующими инфузиями: 17,9%, 4,5%, 3% и 3% пациентов отмечали инфузионные реакции во время первой, второй, третьей и четвертой инфузии, соответственно. У 11 из 15 пациентов, у которых наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, инфузионные реакции были 1 или 2 степени тяжести. У 4 из 15 пациентов наблюдались инфузионные реакции ≥3 степени тяжести, которые привели к отмене терапии препаратом Мабтера^®. У 3 из 4 пациентов отмечались тяжелые (жизнеугрожающие) инфузионные реакции, которые развивались во время первой (2 пациента) или второй (1 пациент) инфузии, и купировались симптоматической терапией.

Инфекции

В клиническом исследовании 1 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной у 14 (37%) пациентов в группе лечения препаратом Мабтера^® сообщалось о развитии инфекций, связанных с лечением, по сравнению с 15 (42%) пациентами в группе лечения преднизолоном в стандартной дозе. Наиболее частыми инфекциями в группе лечения препаратом Мабтера^® были простой герпес и опоясывающий герпес, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, грибковые инфекции и конъюнктивит. У 3 пациентов (8%) в группе лечения препаратом Мабтера^® сообщалось в общем о 5 серьезных инфекциях [пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii), инфекционный тромбоз, межпозвонковый дисцит, легочная инфекция, стафилококковый сепсис], в группе лечения преднизолоном в стандартной дозе у 1 пациента (3%) развилась серьезная инфекция — пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii).

В клиническом исследовании 2 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной у 42 пациентов (62,7%) в группе лечения препаратом Мабтера^® сообщалось о развитии инфекций. Наиболее частыми инфекциями в группе лечения препаратом Мабтера^® были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кандидоз ротовой полости и инфекции мочевыводящих путей. У 6 пациентов (9%) в группе лечения препаратом Мабтера^® сообщалось о серьезных инфекциях.

При пострегистрационном наблюдении сообщалось о серьезных вирусных инфекциях, в некоторых случаях с летальным исходом, у пациентов с пузырчаткой обыкновенной, получавших ритуксимаб.

Отклонения со стороны лабораторных показателей

В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной в группе лечения препаратом Мабтера^® после инфузии очень часто наблюдалось транзиторное снижение числа лимфоцитов, вызванное снижением популяции Т‑лимфоцитов в периферической крови и транзиторное снижение уровня фосфора. Считается, что данные изменения были вызваны внутривенной премедикационной инфузией метилпреднизолона.

В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной наблюдалось снижение концентрации IgG и IgM ниже нижней границы нормы, однако, риск увеличения частоты серьезных инфекций у пациентов с длительными низкими концентрациями IgG и IgM не доказан.

• C82 - Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома
• C83 - Диффузная неходжкинская лимфома
• C85.1 - B-клеточная лимфома неуточненная
• M06.9 - Ревматоидный артрит неуточненный

Раствор для в/в и в/м введения бесцветный или слабо окрашенный, прозрачный, без запаха или со слабым запахом уксусной кислоты.

1 амп.
инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия 10 мг

Вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат - 13.6 мг, уксусная кислота разведенная - до pH 6.0, вода д/и - до 1 мл.

1 мл - ампулы стеклянные (5) - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
1 мл - ампулы стеклянные (5) - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.