Показания
Дезогестрел
При приеме внутрь дезогестрел быстро и полностью всасывается и превращается в этоногестрел. Cmax этоногестрела в плазме крови составляет 2 нг/мл и достигается примерно через 1.5 ч. Биодоступность составляет 62-81%.
Этоногестрел связывается с альбумином плазмы крови и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Только 2-4% от общей концентрации этоногестрела в плазме крови присутствует в виде свободного стероида, а 40-70% специфически связано с ГСПГ. Увеличение концентрации ГСПГ, вызванное этинилэстрадиолом, оказывает влияние на распределение между белками плазмы крови, вызывая увеличение ГСПГ-связанной фракции и снижение альбумин-связанной фракции. Кажущийся Vd дезогестрела составляет 1.5 л/кг.
На фармакокинетику этоногестрела влияет уровень ГСПГ, концентрация которого возрастает в 3 раза под действием этинилэстрадиола. При ежедневном применении концентрация этоногестрела в плазме крови возрастает примерно в 2-3 раза, достигая постоянного значения во второй половине цикла приема препарата.
Этоногестрел полностью метаболизируется по известным путям метаболизма половых гормонов. Скорость метаболического клиренса из плазмы крови составляет около 2 мл/мин/кг. Не обнаружено взаимодействие этоногестрела с одновременно применяемым этинилэстрадиолом.
Концентрация этоногестрела в плазме крови снижается в две фазы. Распределение в конечной фазе характеризуется Т1/2 около 30 ч. Дезогестрел и его метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 6:4.
Этинилэстрадиол
После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. Cmax в плазме крови составляет 80 пг/мл и достигается через 1-2 ч после приема. Абсолютная биодоступность этинилэстрадиола - около 60%.
Этинилэстрадиол неспецифически связывается с альбумином плазмы крови (примерно 98.5%) и вызывает увеличение концентрации ГСПГ в плазме крови. Кажущийся Vd этинилэстрадиола составляет около 5 л/кг. Css достигается через 3-4 дня приема, когда концентрация в плазме крови на 30-40% превышает концентрацию после приема одной дозы.
Этинилэстрадиол подвергается пресистемному метаболизму, как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Этинилэстрадиол сначала метаболизируется путем ароматического гидроксилирования с образованием гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют как в свободном состоянии, так и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Скорость метаболического выведения этинилэстрадиола из плазмы крови составляет около 5 мл/мин/кг.
Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови уменьшается в две фазы. Заключительная фаза характеризуется Т1/2 около 24 ч. В неизмененном виде этинилэстрадиол не выводится, метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. Т1/2 метаболитов составляет около 24 ч.
Фармакологическое действие
Комбинированный контрацептивный препарат, содержащий эстроген и гестаген.
Контрацептивный эффект препарата, как и других комбинированных пероральных контрацептивов, основан, прежде всего, на способности подавлять овуляцию и повышать секрецию цервикальной слизи.
Дезогестрел подавляет синтез гонадотропных гормонов, в большей степени ЛГ, таким образом, предотвращает созревание фолликула (блокирует овуляцию).
Этинилэстрадиол - синтетический аналог фолликулярного гормона эстрадиола, вместе с гормоном желтого тела регулирует менструальный цикл.
Наряду с указанными центральными и периферическими механизмами, препятствующими созреванию способной к оплодотворению яйцеклетки, контрацептивный эффект обусловлен повышением вязкости слизи, находящейся в шейке матки, что затрудняет проникновение сперматозоидов в полость матки.
Помимо контрацептивных свойств препарат обладает рядом эффектов, которые могут учитываться при выборе метода контрацепции. Менструальноподобные реакции становятся более регулярными, протекают менее болезненно и сопровождаются менее выраженным кровотечением. Последнее обстоятельство приводит к снижению частоты сопутствующей железодефицитной анемии.
Прием контрацептивных препаратов с высоким содержанием этинилэстрадиола (50 мкг) снижает риск развития рака яичников и эндометрия. Данных, подтверждающих этот фармакологический эффект для контрацептивных препаратов с более низким содержанием этинилэстрадиола, нет.
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие между комбинированными контрацептивными препаратами для приема внутрь и другими лекарственными средствами может привести к ациклическим кровотечениям и/или снижению эффективности контрацептивов.
Одновременное применение с индукторами микросомальных ферментов печени (например, гидантоины, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, и возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин, бозентан, модафинил, рифабутин и препараты, содержащие зверобой продырявленный) может привести к увеличению клиренса половых гормонов. Максимальная индукция микросомальных ферментов не наблюдается в первые 2-3 недели приема комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол, но может сохраняться как минимум до 4 недель после отмены препарата. При одновременном применении индукторов микросомальных ферментов следует применять дополнительно барьерный метод контрацепции (например, презерватив) на протяжении всего курса лечения и в течение 28 дней после прекращения лечения. При необходимости длительного применения препаратов-индукторов целесообразно рассмотреть другие негормональные эффективные методы контрацепции. В случае окончания цикла применения комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол раньше препарата-индуктора, рекомендуется начинать прием таблеток из новой упаковки препарата без обычного перерыва.
Описаны случаи снижения эффективности контрацепции при одновременном применении комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол с такими антибиотиками, как ампициллин и тетрациклин. Во время применения антибиотиков (за исключением рифампицина и гризеофульвина, которые являются индукторами микросомальных ферментов) необходимо использовать барьерный метод контрацепции на протяжении всего курса лечения и в течение 7 дней после окончания терапии.
Совместное применение аторвастатина и некоторых комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь, содержащих этинилэстрадиол, увеличивает AUC этинилэстрадиола приблизительно на 20%.
Аскорбиновая кислота может повышать концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови, что возможно обусловлено ингибированием конъюгации.
Препарат снижает эффективность непрямых антикоагулянтов, анксиолитиков (диазепам), трициклических антидепрессантов, теофиллина, кофеина, гипогликемических препаратов, клофибрата и ГКС.
Комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь могут влиять на метаболизм других лекарственных средств и соответственно изменять их концентрацию в плазме крови и в тканях: повышать (например, циклоспорин) или снижать (ламотриджин, салициловая кислота, морфин).
При сопутствующем применении других лекарственных препаратов для определения возможного взаимодействия необходимо пользоваться инструкцией по медицинскому применению одновременно принимаемых лекарственных средств.
