Мекинист таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2 мг 30 шт

Показания

• лечение пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600;

Траметиниб не продемонстрировал клинической активности у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование при проведении предшествующей терапии ингибиторами BRAF.

Фармакологическое действие

Траметиниб - это обратимый, высокоселективный, аллостерический ингибитор активации митоген-активированных регулируемых внеклеточным сигналом киназы 1 (МЕК1) и киназы 2 (МЕК2) и кнназной активности. Белки МЕК являются важными компонентами сигнального пути внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует активацию МЕК, вызванную геном BRAF, и ингибируст активность МЕК-киназы. Траметиниб ингибирует рост клеточных линий меланомы с мутацией гена BRAF V600 и демонстрирует противоопухолевое действие на моделях животных, имеющих меланому с мутацией гена BRAF V600.

Траметиниб снижает уровень фосфорилированной ERK в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF и в моделях с ксенотрансплантатом меланомы.

У пациентов, имеющих меланому с мутациями гена BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям в опухолевых биомаркерах, включая ингибирование фосфорилированной ERK, ингибирование Кi67 (маркера пролиферации опухолевых клеток) и увеличение р27 (маркера апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после многократного применения препарата в дозе 2 мг 1 раз/сут, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями препарата, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути МЕК.

Удлинение интервала QТ

Вероятность удлинения интервала QT при применении траметиниба оценивалась с использованием нелинейной модели со смешанными эффектами в рамках исследования первого применения у человека, проводившегося для установления связи между независимыми вручную определенными значениями интервала QTc и концентрациями траметиниба в плазме крови. Имеются данные с 498 соответственными значениями QTc. Исходя из анализа кривой "концентрацпя-QTc", траметиниб не продемонстрировал явного потенциала к изменению интервала QTc. При среднем показателе Cmax в плазме, -наблюдаемом при применении рекомендуемой дозы 2 мг 1 раз/сут, медианное увеличение значения QTc составляло 2.2 мсек (90% ДИ: 0.2; 4.0).

Лекарственное взаимодействие

Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, по всей вероятности опосредованного гидролитическими ферментами эстеразами, маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия. Сопутствующее применение индукторов изофермента CYP3A4 не влияло на экспозицию траметиниба при многократном применении (см. раздел "Фармакокинетика").

Исходя из данных, полученных in vitro и in vivo, траметиниб значимо не влияет на фармакокинетику других лекарственных препаратов через взаимодействия с изоферментами цитохрома или переносчиками (см. раздел "Фармакокинетика").

Влияние траметиниба на ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты, и переносчики

Данные, полученные in vitro и in vivo, указывают на то, что траметиниб не влияет на фармакокинетику других препаратов. Исходя из результатов исследований, проведенных in vitro, траметиниб не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. Было выявлено, что траметиниб является in vitro ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, P-gp и BCRP. Однако, исходя из низкого клинического значения системной экспозиции траметиниба (0.04 мкмоль/л) относительно показателей in vitro ингибирования или индукции (>0.34 мкмоль/л), считается, что траметиниб не является ингибитором этих ферментов-переносчиков in vivo. Многократное применение траметиниба в дозе 2 мг 1 раз/сут не оказывало влияния на Сmax и AUC дабрафениба, субстрата для CYP2C8 или CYP3A4, после его однократного применения.

Влияние других препаратов на траметиниб

Данные, полученные in vitro и in vivo, указывают на то, что другие препараты не влияют на фармакокинетику траметиниба. Траметиниб не является субстратом для изоферментов цитохрома или эффлюксных переносчиков P-gp и BCRP. Траметиниб деацетилируется с участием гидролитических ферментов, которые, как правило, не ассоциируются с риском лекарственного взаимодействия. После сопутствующего применения траметиниба и дабрафениба, индуктора пзофермента CYP3A4, Сmax и AUC траметиниба после повторного применения соответствовали экспозиции, наблюдаемой при его применении в виде монотерапии, что указывает на то, что индуктор изофермента CYP3A4 не оказывает влияния на экспозицию траметиниба.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "GS" на одной стороне и "HMJ" - на другой.

1 таб.
траметиниба диметилсульфоксид 2.254 мг,
 что соответствует содержанию траметиниба 2 мг

Вспомогательные вещества: маннитол - 106.95 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 41.25 мг, гипромеллоза 2910 - 8.25 мг, кроскармеллоза натрия - 4.95 мг, натрия лаурилсульфат - 0.068 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.04 мг, магния стеарат - 1.24 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай розовый YS-1-14762-A - 4.95 мг (гипромеллоза - 59%, титана диоксид - 31.04%, макрогол 400 - 8%, полисорбат 80 - 1%, краситель железа оксид красный - 0.96%).

7 шт. - флаконы из ПЭВП (1) - пачки картонные.
30 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Режим дозирования

Внутрь.

Подтверждение наличия мутации гена BRAF V600 с помощью зарегистрированного или валидированного теста необходимо для подбора пациентов для терапии препаратом Мекинист.

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Мекинист составляет 2 мг внутрь 1 раз/сут: при этом препарат следует запивать целым стаканом воды. Препарат Мекинист следует принимать как минимум за час до приема пищи или через 2 ч после. При пропуске приема препарата не следует его принимать, если до следующего приема осталось менее 12 ч.

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Коррекция дозы

При развитии нежелательных реакции может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или отмена лечения (см. таблицу 1, таблицу 2 и таблицу 3).

Таблица 1: Снижение дозы препарата

Уровень дозыДоза препарата МекинистНачальная доза2 мг 1 раз/сут1-е снижение дозы1.5 мг 1 раз/сут2-е снижение дозы1 мг 1 раз/сутКоррекции дозы при применении препарата Мекинист и дозе менее 1 мг 1 раз/сут не рекомендуется.

Таблица 2. Схема коррекции дозы препарата Мекинист

Степень тяжести нежелательных реакции (по шкале СТС-АЕ)*Рекомендуемая коррекция препарата МекинистСтепень 1 или степень 2 (переносимые)Продолжение лечения и контроль состояния пациента с учетом клинических показанийСтепень 2 (непереносимые) или степень 3Перерыв в лечении до тех пор, пока не установится степень токсичности 0-1, и уменьшение дозы на 0.5 мг при возобновлении леченияСтепень 4Полная отмена препарата

* Интенсивность клинических нежелательных реакций оценивается по шкале Стандартных критериев тяжести нежелательных явлений (СТС-АЕ), версия 4.0.

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), дисфункция левого желудочка

Лечение препаратом Мекинист следует прервать, если у пациента наблюдается бессимптомное абсолютное снижение ФВЛЖ более чем на 10% от исходного уровня, и показатель фракции выброса находится ниже нижней границы нормы (см. раздел "Особые указания"). Если ФВЛЖ восстанавливается, лечение препаратом Мекинист может быть возобновлено, но доза должна быть снижена на 0.5 мг. Лечение следует проводить под строгим медицинским наблюдением.

При дисфункции левого желудочка 3 или 4 степени, или если ФВЛЖ не восстанавливается, лечение препаратом Мекинист не возобновляют.

Сыпь

Сообщалось о возникновении сыпи и других кожных токсических проявлений при применении препарата Мекинист (см. разделы "Особые указания", "Побочное действие"). Лечение сыпи не изучалось в рамках исследований, при лечении сыпи следует исходить из степени ее выраженности. Для лечения сыпи могут быть использованы следующие указания (см. таблицу 3).

Таблица 3. Указания по симптоматическому лечению сыпи

ЭтапСтепеньтяжестиВыраженность сыпиЛечение сыпиКоррекция дозы препарата Мекинист1ЛегкаяЛокализованная.
С минимальными клиническими проявлениями.
Влияние на повседневную активность отсутствует.
Признаки суперннфекции отсутствуют.Начать проведение профилактических мер*, если таковые еще не начаты.
Повторная оценка через 2 недели; если наблюдается ухудшение или отсутствие улучшений, перейти к этапу 2.Продолжить применение препарата в текущей дозе. Повторная оценка через 2 недели; если наблюдается ухудшение или отсутствие улучшений, перейти к этапу 2.2УмереннаяГенерализованная.
Легкие симптомы (например, зуд, повышенная кожная чувствительность).
Минимальное влияние на повседневную активность.
Признаки суперинфекции отсутствуют.Начать проведение профилактических мер*, если таковые еще не начаты, с использованием топических стероидов средней силы.
Повторная оценка через 2 недели; если наблюдается ухудшение или отсутствие улучшений, перейти к этапу 3.Снизить дозу на 0.5 мг. Повторная оценка через 2 недели; если наблюдается ухудшение или отсутствие улучшений, перейти к этапу 3.3ТяжелаяГенерализованная.
Выраженные симптомы (например, зуд, повышенная кожная чувствительность).
Значимое влияние на повседневную активность.
Наличие симптомов или высокий риск развития суперинфекции.Начать проведение профилактических мер*, если таковые еще не начаты, с использованием топических стероидов средней силы и системных кортикостероидов.Продолжать до улучшения (до умеренной или легкой степени) нежелательных реакций или их разрешения, затем перейти к соответствующему этапу.Лечение сыпи проводят согласно рекомендациям дерматолога.Повторная оценка через 2 недели; если наблюдается ухудшение или отсутствие улучшений, прекратить применение препарата Мекинист.

* солнцезащитное средство широкого спектра действия (фактор защиты 15), смягчающий крем, не содержащий спирта, топические стероиды средней силы и антибиотики для приема внутрь в течение первых 2-3 недель.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Мекинист у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и центральная серозная ретинопатия (ЦСР)

Если при проведении терапии препаратом Мекинист пациенты в любое время сообщают о новых расстройствах зрения, таких как снижение остроты зрения, нечеткость зрения или потеря зрения, рекомендуется незамедлительно провести офтальмологическое обследование. У пациентов с диагнозом ОВС следует полностью прекратить лечение препаратом Мекинист. Если диагностировано ЦСР, необходимо соблюдать схему коррекции дозы препарата Мекинист, приведенную ниже в Таблице 4 (см. раздел "Особые указания").

Таблица 4. Рекомендации по коррекции дозы препарата Мекинист при ЦСР

ЦСР 1 степениСостояния сетчатки до исчезновения изменений. Если ЦСР прогрессирует, необходимо следовать приведенным ниже указаниям и воздержаться от приема препарата Мекинист на протяжении периода до 3 недель.ЦСР 2-3 степениОтменить препарат Мекинист на период до 3 недель.ЦСР 2-3 степени, которая улучшается до - 1 степени ЦСР в течение 3 недельВозобновить, прием препарата Мекинист в более низкой дозе (снижение на 0.5 мг) или прекратить прием препарата Мекинист у пациентов, принимающих препарат Мекинист в дозе 1 мг в сутки.ЦСР 2-3 степени, которая не улучшается, как минимум, до 1 степени ЦСР и течение 3 недельПолностью прекратить лечение препаратом Мекинист.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

Следует отменить лечение препаратом Мекинист у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит. в т.ч., у пациентов, у которых наблюдаются новые или прогрессирующие легочные симптомы и изменения, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до проведения клинического обследования. У пациенток с диагнозом ИБЛ или пневмонит, связанных с проводимым лечением, следует полностью прекратить лечение препаратом Мекинист.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек коррекции дозы не требуется. При легкой или средней степени нарушения функции почек влияние на фармакокинетику траметиниба незначительное (см. раздел "Фармакокинетика"). Данные по применению препарата Мекинист у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют, следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена. Следует с осторожностью применять препарат Мекинист у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легкой степенью нарушения функции печени коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа клиренс траметиниба после применения внутрь и, следовательно, его экспозиция значимо не различались между пациентами с легкой степенью нарушения функции печени и пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел "Фармакокинетика").

Клинические данные по применению препарата Мекинист у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени отсутствуют; следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена. Следует с осторожностью применять препарат Мекинист у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени.

Передозировка

Симптомы

В клинических исследованиях случаев передозировки траметинибом зарегистрировано не было. В рамках клинических исследований оценивались дозы до 4 мг при приеме внутрь 1 раз/сут и нагрузочные дозы 10 мг при приеме внутрь 1 раз/сут в течение двух последовательных дней.

Лечение

Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национального токсикологического центра. Специфического лечения передозировки траметиниба не существует. При необходимости следует проводить симптоматическое лечение при надлежащем наблюдении. Гемодиализ не увеличивает выведение по причине высокого связывания траметиниба с белками плазмы крови.

Противопоказания к применению

• беременность и период грудного вскармливания;

• детский возраст до 18 лет;

• окклюзия вен сетчатки (ОВС) или риск развития ОВС;

• повышенная чувствительность к траметинибу или другим компонентам препарата.

С осторожностью

Препарат Мекинист следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек, со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, а также с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка.

Применение у детей

Применение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет противопоказано.

Ограничения для детей

Противопоказан

Применение у пожилых пациентов

Пациентам старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Ограничения для пожилых пациентов

Возможно применение

Применение при нарушениях функции печени

Пациентам с легкой степенью нарушения функции печени коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа клиренс траметиниба после применения внутрь и, следовательно, его экспозиция значимо не различались между пациентами с легкой степенью нарушения функции печени и пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел "Фармакокинетика").

Клинические данные по применению препарата Мекинист у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени отсугствуют; следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена. Следует с осторожностью применять препарат Мекинист у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени.

Ограничения при нарушениях функции печени

Применяется с осторожностью

Применение при беременности и кормлении грудью

Фертильность

Данные о влиянии препарата Мекинист на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности у животных не проводились, но наблюдались нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самок. Препарат Мекинист может оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека.

Беременность

Контролируемых клинических исследований по применению препарата Мекинист у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Препарат Мекинист не рекомендуется применять беременным женщинам или женщинам в период грудного вскармливания. Если беременность наступила в период приема препарата Мекинист, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Нет данных об экскреции препарата Мекинист с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии препаратом Мекинист с учетом важности приема препарата для матери.

Ограничения при беременности

Противопоказан

Ограничения при кормлении грудью

Противопоказан

Применение при нарушениях функции почек

Пациентам с легкой или средней степенью нарушения функции почек коррекции дозы не требуется. При легкой или средней степени нарушения функции почек влияние на фармакокинетику траметиниба незначительное.

Следует с осторожностью применять препарат Мекинист у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек. Данные по применению препарата Мекинист у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют, следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена.

Ограничения при нарушениях функции почек

Применяется с осторожностью