Меронем® показан для лечения у детей (старше 3 мес.) и взрослых следующих инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями:
- Пневмонии, включая нозокомиальные пневмонии;
- Инфекции мочевыводящей системы;
- Инфекции брюшной полости;
- Инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза, такие как эндометрит;
- Инфекции кожи и ее структур;
- Менингит;
- Септицемия.
Эмпирическая терапия взрослых пациентов с предполагаемой инфекцией с симптомами фебрильной нейтропении в режиме монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами.
Эффективность препарата Меронем® доказана как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.
Применение меропенема внутривенно было эффективным для лечения муковисцидоза и хронических инфекций нижних дыхательных путей как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антибактериальными препаратами. Эрадикация микроорганизмов не всегда была подтверждена.
Внутривенное введение в течение 30 мин препарата Меронем® здоровым добровольцам приводит к максимальной концентрации в плазме крови равной примерно 11 мкг/мл для дозы 250 мг, 23 мкг/мл для дозы 500 мг и 49 мкг/мл для дозы 1 г.
Однако, в отношении максимальной концентрации (Cmax) и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы. Отмечено уменьшение плазменного клиренса с 287 до 205 мл/мин для доз от 250 мг до 2 г.
Внутривенная болюсная инъекция препарата Меронем® здоровым добровольцам в течение 5 мин приводит к максимальной концентрации в плазме, равной примерно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл — для дозы 1 г.
Через 6 часов после внутривенного введения 500 мг концентрация меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и ниже.
Продленная (до 3-х часов) инфузия карбапенемов может привести к оптимизации их фармакокинетических и фармакодинамических параметров. При стандартной 30-минутной инфузии у здоровых добровольцев двух доз 500 и 2000 мг каждые 8 часов значение %Т>МИК (соотношение между периодом времени, когда концентрация препарата превышает МИК, и интервалом дозирования; МИК=4 мкг/мл) составило соответственно 30% и 58%. При введении добровольцам тех же доз методом 3-часовой инфузии каждые 8 часов показатель %Т>МИК увеличился до 43 и 73%, соответственно для 500 и 2000 мг. Средняя плазменная концентрация у здоровых добровольцев после внутривенного болюсного введения в течение 10 мин 1000 мг превышала МИК 4 мкг/мл для 42% интервала дозирования по сравнению с 59% при 3-часовой инфузии 1000 мг.
Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий.
При многократном введении меропенема с интервалом в 8 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции препарата не наблюдается. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения составляет примерно 1 час.
Связывание с белками плазмы примерно 2%.
Около 70% внутривенной дозы препарата Меронем® выводится почками в неизмененном виде в течение 12 часов, после чего определяется незначительная почечная экскреция. Концентрации меропенема в моче, превышающие 10 мкг/мл, поддерживаются в течение 5 часов после введения дозы 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 часов или 1 г каждые 6 часов не наблюдалось кумуляции меропенема в плазме крови и в моче у добровольцев с нормальной функцией печени.
Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.
Исследования у детей показали, что фармакокинетика препарата Меронем® у детей и у взрослых сходная. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет приблизительно 1,5–2,3 часа, в диапазоне доз 10–40 мг/кг наблюдается линейная зависимость.
Почечная недостаточность
Исследования фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью показали, что клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. У таких пациентов необходима коррекция дозы.
Изучение фармакокинетики у пожилых лиц выявило снижение клиренса меропенема, которое коррелировало с возрастным снижением клиренса креатинина.
Меропенем выводится при гемодиализе с клиренсом ориентировочно в 4 раза превышающим клиренс меропенема у пациентов с анурией.
Печеночная недостаточность
Исследования фармакокинетики у пациентов с заболеваниями печени показали, что данные патологические изменения не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.
Механизм действия
Меропенем представляет собой карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия для парентерального применения, устойчивый к действию бета-лактамаз. Бактерицидная активность меропенема обусловлена ингибированием синтеза бактериальной клеточной стенки.
Меропенем быстро проникает через клеточную стенку большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий и взаимодействует с пенициллинсвязывающими белками (PBP). Имеет наибольшее сродство к PBP 2 Escherichia coli , PBP 2 и 3 Pseudomonas aeruginosa и 1, 2 и 4 Staphylococcus aureus.
Меропенем стабилен в присутствии большинства сериновых бета-лактамаз (пенициллиназы и цефалоспориназы), продуцируемых грамположительными и грамотрицательными бактериями.
Микробиология
Чувствительность конкретного изолята in vitro к меропенему должна определяться стандартными методами. Интерпретация результатов теста in vitro должна производиться в соответствии с существующими рекомендациями по инфекционным заболеваниям и клинической микробиологии. Было показано, что меропенем активен в отношении приведенных ниже микроорганизмов при указанных в поле «Показания» клинических инфекциях.
Аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (только штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (только штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы Viridans.
Аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.
Грамположительные анаэробы: Peptostreptococcus species, Clostridium perfringens.
Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Prevotella bivia.
Опубликованная литература по медицинской микробиологии описывает чувствительность к меропенему in vitro многих других видов бактерий. Однако клиническая значимость результатов in vitro должна быть подтверждена местными экспертами по инфекционным заболеваниям и клинической микробиологии и соответствующими клиническими рекомендациями. Клиническая безопасность и эффективность меропенема не были установлены для лечения инфекций, вызванных следующими микроорганизмами.
Аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus anginosus.
Аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacter aerogenes.
На показатели минимальной бактерицидной (MБК) и минимальной ингибирующей (МИК) концентрации мало влияют изменения концентрации инокулята от 104 до 108 КОЕ/мл или проведение исследований в бульоне, скорректированном по рН в диапазоне 5–7, или в тестовой среде, дополненной 50% человеческой сывороткой. При рН 8 увеличение МПК и МБК наблюдалось только в отношении P.aeruginosa.
Постантибиотические эффекты меропенема в течение ≥0,5 ч после применения антибиотика были получены у 87% всех протестированных штаммов, включая штаммы Enterobacteriaceae, грамположительные аэробные бактерии, B.fragilis и in vivo у мышей с нейтропенией, инфицированных P.aeruginosa.
Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергически с аминогликозидными антибиотиками против некоторых изолятов синегнойной палочки и энтеробактерий. Меропенем и ванкомицин действуют синергически против некоторых энтерококков и коагулазаположительных и коагулазаотрицательных штаммов стафилококков, в т.ч. устойчивых к метициллину. Эти тесты in vitro показывают отсутствие антагонистического действия меропенема с аминогликозидами или ванкомицином против грамотрицательных и грамположительных аэробов соответственно.
Резистентность
Меропенем активен в отношении многих бактерий, устойчивых к другим антибиотикам. Меропенем был активен против бактерий с известными механизмами резистентности, например, S.aureus, S.epidermidis, N.gonorrhoeae или M.catarrhalis, продуцирующих бета-лактамазу, H.influenzae, которые устойчивы к ампициллину или продуцируют бета-лактамазу, и S.pneumoniae, которые устойчивы к пенициллину. Меропенем обладает высокой активностью в отношении штаммов стафилококков, энтеробактерий и P.aeruginosa, экспрессирующих плазмидные или хромосомно кодируемые бета-лактамазы. Он не подвержен воздействию при тестировании против штаммов энтеробактерий, содержащих переносимые (опосредованные плазмидой) бета-лактамазы, которые гидролизуют цефтазидим, цефотаксим и другие цефалоспорины третьего поколения.
Последовательный пассаж с меропенемом не приводил к появлению резистентных штаммов S.aureus. В то же время 10 последовательных пассажей с меропенемом повышали значения МПК для каждого штамма K.pneumoniae, E.cloacae или S.marcescens, в двух дальнейших исследованиях не удалось с помощью точечной мутации отобрать энтеробактерии с повышенными значениями МПК.
Бактериальная резистентность к меропенему может быть вызвана одним или несколькими следующими факторами: сниженной проницаемостью внешней мембраны грамотрицательных бактерий (из-за снижения выработки поринов), сниженным сродством к целевым PBP, повышенной экспрессией компонентов эффлюксного насоса и выработкой бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.
Чувствительность
По возможности лаборатория клинической микробиологии должна предоставлять врачу результаты тестов на чувствительность in vitro к используемым в местных медицинских учреждениях противомикробным ЛС в виде периодических отчетов, описывающих профиль чувствительности к внутрибольничным и внебольничным патогенам. Эти отчеты должны помогать врачу в выборе наиболее эффективного противомикробного ЛС.
Методы разведения. Для определения МПК антимикробных ЛС используют количественные методы. Полученные значения МПК позволяют оценить чувствительность бактерий к противомикробным ЛС. МПК должна определяться с использованием стандартизированной процедуры, основанной на методе разведения (бульон или агар) или эквиваленте со стандартизированными концентрациями инокулята и стандартизированными концентрациями порошка меропенема.
Диффузионные методы. Количественные методы, требующие измерения диаметров зон, обеспечивают воспроизводимые оценки чувствительности бактерий к противомикробным ЛС. Одна из таких стандартизированных процедур требует использования стандартизированных концентраций инокулята. В этой процедуре используют бумажные диски, пропитанные 10 мкг меропенема, для проверки чувствительности микроорганизмов к меропенему.
Анаэробные методы. Для анаэробных бактерий чувствительность к меропенему, выраженная в значениях МПК, должна определяться стандартизированными методами испытаний.
Таблица 1
Критерии интепретации чувствительности микроорганизмов к меропенему1
Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию, ингибируя почечную экскрецию и вызывая увеличение периода полувыведения и концентрации меропенема в плазме. Так как эффективность и длительность действия препарата Меронем®, вводимого без пробенецида, являются адекватными, совместное введение пробенецида с препаратом Меронем® не рекомендуется.
Возможное действие препарата Меронем® на степень связи других препаратов с белками плазмы крови или метаболизм не изучалось. Связь препарата Меронем® с белками плазмы крови низкая (около 2%), поэтому взаимодействия с другими препаратами, основанного на механизме вытеснения из белков плазмы, не предполагается.
Совместный прием карбапенемов и препаратов вальпроевой кислоты приводил к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60–100% через 2 дня терапии. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации вальпроевой кислоты не рекомендуется совместный прием препарата Меронем® и препаратов вальпроевой кислоты.
Применение препарата Меронем® во время приема других препаратов не сопровождалось развитием неблагоприятных фармакологических взаимодействий. Исследования по изучению взаимодействия меропенема с другими препаратами (за исключением пробенецида) не проводились.
Неоднократно сообщалось о случаях усиления антикоагулянтного эффекта при совместном приеме непрямых антикоагулянтов (например, варфарина) и антибактериальных препаратов. Риск усиления антикоагулянтного эффекта может зависеть от характера инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому оценить влияние антибактериального препарата на увеличение международного нормализованного отношения (МНО) сложно.
Во время совместного приема антибактериального препарата и непрямого антикоагулянта и некоторое время после его прекращения рекомендуется частый мониторинг МНО.
Взрослые
Доза и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента.
Рекомендуются следующие суточные дозы:
500 мг внутривенно каждые 8 часов при лечении пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, гинекологических инфекций, таких как эндометрит, инфекций кожи и структур кожи;
1 г внутривенно каждые 8 часов при лечении нозокомиальной пневмонии, перитонита, подозрении на бактериальную инфекцию у пациентов с симптомами нейтропении, а также септицемии.
При лечении менингита рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 часов.
При лечении некоторых инфекций, в частности, вызванных менее чувствительными возбудителями (такими как Enterobacteriaceae,Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), или при очень тяжелых инфекциях, рекомендуемая доза составляет до 2 г каждые 8 часов.
Безопасность приема дозы 2 г в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.
Доза у взрослых пациентов при нарушении функции почек
У пациентов с клиренсом креатинина менее 51 мл/мин доза должна быть уменьшена следующим образом:
Возможна случайная передозировка во время лечения, особенно у пациентов с нарушением функции почек.
Лечение в случае передозировки должно быть симптоматическим. В норме происходит быстрая элиминация препарата через почки. У пациентов с нарушениями функции почек гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболит.
Гиперчувствительность к меропенему или другим препаратам группы карбапенемов в анамнезе.
Выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому антибактериальному средству, имеющему бета-лактамную структуру (т. е. к пенициллинам или цефалоспоринам).
Дети до 3-х месяцев.
С осторожностью
Одновременное назначение с потенциально нефротоксичными препаратами.
Пациентам с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея), особенно страдающим колитами.
Беременность
Безопасность применения препарата Меронем® у женщин во время беременности не изучалась. Исследования на животных не показали каких-либо неблагоприятных эффектов на развивающийся плод.
Меронем® не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальное преимущество для матери от его применения превышает возможный риск для плода. В каждом случае препарат должен применяться под строгим наблюдением врача.
Период грудного вскармливания
Получены данные о выделении меропенема с грудным молоком. Меронем® не должен применяться в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда потенциальное преимущество для матери от применения препарата превышает возможный риск для ребенка. Оценив преимущество для матери, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо об отмене препарата Меронем®.
Отпускают по рецепту.
Опыта применения препарата в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией или с первичным или с вторичным иммунодефицитом нет.
Как и при использовании других антибиотиков, при применении меропенема в режиме монотерапии у пациентов, находящихся в критическом состоянии с выявленной инфекцией нижних дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa или при подозрении на нее рекомендуется регулярное проведение теста на чувствительность.
Тяжелые кожные нежелательные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными синдромами (DRESS синдром), мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез, наблюдались у пациентов, получающих терапию препаратом Меронем® (см. раздел «Побочное действие). В случае появления признаков и симптомов, свидетельствующих о развитии указанных реакции следует незамедлительно отменить терапию меропенемом и рассмотреть альтернативное лечение.
В редких случаях при применении препарата Меронем®, как и при применении практически всех антибиотиков, наблюдается развитие псевдомембранозного колита, который может варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Важно помнить о возможности развития псевдомембранозного колита при возникновении диареи на фоне применения препарата Меронем®. При развитии псевдомембранозного колита следует отменить Меронем®. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.
На фоне применения карбапенемов, в том числе, меропенема, нечасто сообщалось о возникновении судорог. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Меронем® у пациентов со сниженным порогом судорожной готовности.
Имеются клинические и лабораторные признаки перекрестных аллергических реакций между другими карбапенемами и бета-лактамными антибиотиками, пенициллинами и цефалоспоринами. Имеются редкие сообщения о случаях реакций гиперчувствительности (в том числе, с фатальным исходом) при использовании препарата Меронем®, как и других бета-лактамных антибиотиков (см. раздел «Побочное действие»). Перед началом терапии меропенемом необходимо тщательно опросить пациента, обратив особое внимание на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе. Меронем® должен применяться с осторожностью у пациентов с указаниями в анамнезе на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам (т. е. к пенициллинам и цефалоспоринам). Если возникла аллергическая реакция на меропенем, то необходимо прекратить введение препарата и принять соответствующие меры.
Применение препарата Меронем® у пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем активности трансаминаз и концентрации билирубина.
Как и в случае применения других антибиотиков, возможен избыточный рост нечувствительных микроорганизмов, в связи с чем необходимо постоянное наблюдение за пациентом.
Распространенность приобретенной антибиотикорезистентности различных возбудителей может изменяться в зависимости от региона и с течением времени, желательно наличие актуальной информации о резистентности распространенных возбудителей в конкретном регионе, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае, если резистентность такова, что эффективность препарата в отношении хотя бы некоторых инфекций становится сомнительной, следует проконсультироваться у эксперта.
Не рекомендуется совместный прием препарата Меронем® и препаратов вальпроевой кислоты из-за возможного снижения концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. У некоторых пациентов может быть достигнута концентрация ниже терапевтической (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Применение препарата при инфекциях, вызванных метициллин-резистентным стафилококком, не рекомендуется.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Не проводилось исследований влияния препарата Меронем® на способность управлять автомобилем и другой техникой. Тем не менее, следует принимать во внимание, что при приеме препарата Меронем® могут наблюдаться головная боль, парестезия и судороги.
В целом, меропенем характеризуется хорошей переносимостью. В редких случаях побочные эффекты приводили к отмене терапии. Серьезные неблагоприятные реакции редки.
Частота побочных реакций приведена в таблице в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).
Порошок для приготовления раствора для в/в введения в виде порошка от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.
1 фл.
меропенема тригидрат 1.14 г,
что соответствует содержанию меропенема 1 г
Вспомогательные вещества: натрия карбонат безводный - 208 мг.
Флаконы стеклянные вместимостью 30 мл (10) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
