Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами указанных микроорганизмов:
- внебольничная пневмония нижних дыхательных путей, вызванная Staphylococcus aureus (только штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli и Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу);
- внутрибольничная пневмония, вызванная Staphylococcus aureus (только штаммы, чувствительные к метициллину), Escherichia coli, Haemophilus influenzae (штаммы, не продуцирующие бета-лактамазу), Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa;
- осложненные инфекции мочевыводящих путей, вызванные Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa и Serratia marcescens;
- осложненные внутрибрюшные инфекции, вызванные Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens и Peptostreptococcus species;
- гинекологические инфекции, вызванные Staphylococcus aureus (только штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (только штаммы, чувствительные к метициллину), Escherichia coli, Prevotella bivia и Peptostreptococcus species;
- воспалительные заболевания органов малого таза, вызванные Staphylococcus epidermidis (только штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae, Escherichia coli и Prevotella bivia (меропенем не обладает активностью против Chlamydia trachomatis, если ожидается появление этого патогена, требуется дополнительные противомикробные ЛС);
- неосложненные инфекции кожи и подкожных тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes и Escherichia coli;
- осложненные инфекции кожи и подкожных тканей, за исключением инфицированных ожогов, вызванные Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококками группы Viridans, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Peptostreptococcus species и Bacteroides fragilis;
- бактериальный менингит, вызванный Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу) и Neisseria meningitidis (имеются ограниченные данные об эффективности меропенема у взрослых при лечении бактериального менингита. Поддержка показаний к менингиту у взрослых в значительной степени обеспечена данными для педиатрических пациентов);
- бактериальная септицемия, вызванная Escherichia coli.
Механизм действия
Меропенем представляет собой карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия для парентерального применения, устойчивый к действию бета-лактамаз. Бактерицидная активность меропенема обусловлена ингибированием синтеза бактериальной клеточной стенки.
Меропенем быстро проникает через клеточную стенку большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий и взаимодействует с пенициллинсвязывающими белками (PBP). Имеет наибольшее сродство к PBP 2 Escherichia coli , PBP 2 и 3 Pseudomonas aeruginosa и 1, 2 и 4 Staphylococcus aureus.
Меропенем стабилен в присутствии большинства сериновых бета-лактамаз (пенициллиназы и цефалоспориназы), продуцируемых грамположительными и грамотрицательными бактериями.
Микробиология
Чувствительность конкретного изолята in vitro к меропенему должна определяться стандартными методами. Интерпретация результатов теста in vitro должна производиться в соответствии с существующими рекомендациями по инфекционным заболеваниям и клинической микробиологии. Было показано, что меропенем активен в отношении приведенных ниже микроорганизмов при указанных в поле «Показания» клинических инфекциях.
Аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (только штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (только штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы Viridans.
Аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.
Грамположительные анаэробы: Peptostreptococcus species, Clostridium perfringens.
Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Prevotella bivia.
Опубликованная литература по медицинской микробиологии описывает чувствительность к меропенему in vitro многих других видов бактерий. Однако клиническая значимость результатов in vitro должна быть подтверждена местными экспертами по инфекционным заболеваниям и клинической микробиологии и соответствующими клиническими рекомендациями. Клиническая безопасность и эффективность меропенема не были установлены для лечения инфекций, вызванных следующими микроорганизмами.
Аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus anginosus.
Аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacter aerogenes.
На показатели минимальной бактерицидной (MБК) и минимальной ингибирующей (МИК) концентрации мало влияют изменения концентрации инокулята от 104 до 108 КОЕ/мл или проведение исследований в бульоне, скорректированном по рН в диапазоне 5–7, или в тестовой среде, дополненной 50% человеческой сывороткой. При рН 8 увеличение МПК и МБК наблюдалось только в отношении P.aeruginosa.
Постантибиотические эффекты меропенема в течение ≥0,5 ч после применения антибиотика были получены у 87% всех протестированных штаммов, включая штаммы Enterobacteriaceae, грамположительные аэробные бактерии, B.fragilis и in vivo у мышей с нейтропенией, инфицированных P.aeruginosa.
Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергически с аминогликозидными антибиотиками против некоторых изолятов синегнойной палочки и энтеробактерий. Меропенем и ванкомицин действуют синергически против некоторых энтерококков и коагулазаположительных и коагулазаотрицательных штаммов стафилококков, в т.ч. устойчивых к метициллину. Эти тесты in vitro показывают отсутствие антагонистического действия меропенема с аминогликозидами или ванкомицином против грамотрицательных и грамположительных аэробов соответственно.
Резистентность
Меропенем активен в отношении многих бактерий, устойчивых к другим антибиотикам. Меропенем был активен против бактерий с известными механизмами резистентности, например, S.aureus, S.epidermidis, N.gonorrhoeae или M.catarrhalis, продуцирующих бета-лактамазу, H.influenzae, которые устойчивы к ампициллину или продуцируют бета-лактамазу, и S.pneumoniae, которые устойчивы к пенициллину. Меропенем обладает высокой активностью в отношении штаммов стафилококков, энтеробактерий и P.aeruginosa, экспрессирующих плазмидные или хромосомно кодируемые бета-лактамазы. Он не подвержен воздействию при тестировании против штаммов энтеробактерий, содержащих переносимые (опосредованные плазмидой) бета-лактамазы, которые гидролизуют цефтазидим, цефотаксим и другие цефалоспорины третьего поколения.
Последовательный пассаж с меропенемом не приводил к появлению резистентных штаммов S.aureus. В то же время 10 последовательных пассажей с меропенемом повышали значения МПК для каждого штамма K.pneumoniae, E.cloacae или S.marcescens, в двух дальнейших исследованиях не удалось с помощью точечной мутации отобрать энтеробактерии с повышенными значениями МПК.
Бактериальная резистентность к меропенему может быть вызвана одним или несколькими следующими факторами: сниженной проницаемостью внешней мембраны грамотрицательных бактерий (из-за снижения выработки поринов), сниженным сродством к целевым PBP, повышенной экспрессией компонентов эффлюксного насоса и выработкой бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.
Чувствительность
По возможности лаборатория клинической микробиологии должна предоставлять врачу результаты тестов на чувствительность in vitro к используемым в местных медицинских учреждениях противомикробным ЛС в виде периодических отчетов, описывающих профиль чувствительности к внутрибольничным и внебольничным патогенам. Эти отчеты должны помогать врачу в выборе наиболее эффективного противомикробного ЛС.
Методы разведения. Для определения МПК антимикробных ЛС используют количественные методы. Полученные значения МПК позволяют оценить чувствительность бактерий к противомикробным ЛС. МПК должна определяться с использованием стандартизированной процедуры, основанной на методе разведения (бульон или агар) или эквиваленте со стандартизированными концентрациями инокулята и стандартизированными концентрациями порошка меропенема.
Диффузионные методы. Количественные методы, требующие измерения диаметров зон, обеспечивают воспроизводимые оценки чувствительности бактерий к противомикробным ЛС. Одна из таких стандартизированных процедур требует использования стандартизированных концентраций инокулята. В этой процедуре используют бумажные диски, пропитанные 10 мкг меропенема, для проверки чувствительности микроорганизмов к меропенему.
Анаэробные методы. Для анаэробных бактерий чувствительность к меропенему, выраженная в значениях МПК, должна определяться стандартизированными методами испытаний.
Таблица 1
Критерии интепретации чувствительности микроорганизмов к меропенему1
Не проводилось других специальных исследований кроме изучения взаимодействия меропенема и пробенецида и вальпроевой кислоты.
Пробенецид. Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию и таким образом ингибирует почечную экскрецию меропенема, что приводит к увеличению Т1/2 и концентрации меропенема в плазме крови. Совместное применение пробенецида и меропенема не требуется и не рекомендуется.
Вальпроевая кислота. Сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови на 60–100% примерно за 2 дня при одновременном ее применении с карбапенемами. В связи с быстрым прогрессированием и высокой степенью снижения уровня вальпроевой кислоты, применение меропенема у пациентов, принимающим вальпроевую кислоту, не поддается достаточному контролю и его следует избегать (см. «Меры предосторожности»).
Применение меропенема может привести к получению положительного результата при проведении прямого и непрямого теста Кумбса.
В/в, в виде инфузии в течение примерно 15–30 мин в дозе до 2 г (обычно 0,5–1 г) каждые 8 ч или в виде болюсной инъекции (от 5 до 20 мл) в течение примерно 5 мин. Режим дозирования зависит от типа и тяжести инфекции, известной или предполагаемой чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента.
Симптомы: преднамеренная передозировка меропенема маловероятна, в то время как случайная передозировка более вероятна, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Максимальная доза меропенема, назначенная во время проведения клинических испытаний, составляла 2 г в/в каждые 8 ч взрослым пациентам с нормальной функцией почек и 40 мг/кг каждые 8 ч пациентам детского возраста с нормальной функцией почек. При применении меропенема в этих дозировках не наблюдалось побочных фармакологических эффектов.
Небольшой пострегистрационный опыт показывает, что в случае возникновения побочных эффектов при передозировке их профиль, как правило, соответствуют профилю побочных эффектов, описанному в разделе «Побочные действия».
Лечение: при возникновении передозировки следует прекратить применение меропенема и проводить общую поддерживающую терапию до тех пор, пока препарат не будет выведен из организма почками.
Меропенем и его метаболит легко поддаются диализу, эффективно удаляются с помощью гемодиализа, однако нет достоверной информации о целесообразности использования гемодиализа для лечения передозировки.
При в/в введении ЛД50 меропенема для мышей и крыс составляет более 2500 мг/кг и приблизительно 2000 мг/кг для собак.
Гиперчувствительность к меропенему или наличие в анамнезе анафилактических реакций на бета-лактамные антибиотики.
Достоверных и строго контролируемых исследований применения меропенема у беременных женщин не проводилось. Меропенем следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для матери и плода.
Исследования репродуктивной функции были проведены на крысах и яванских макаках с применением доз, достигающих 1000 мг/кг/сут (примерно в 16 раз превышающих обычную дозу для человека — 1 г каждые 8 ч). Эти исследования не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на развитие плода, связанных с применением меропенема, хотя у крыс наблюдались незначительные изменения массы тела плода при применении в дозах от 240 мг/кг/сут и выше.
Сообщалось, что меропенем выделяется с грудным молоком. Меропенем не следует назначать женщинам, кормящим грудью, если только польза от его применения не оправдывает потенциальный риск для ребенка.
Общий обзор побочных реакций
Меропенем, как правило, хорошо переносится. Многие пациенты, получающие меропенем, относятся к тяжелобольным, имеют фоновые заболевания, физиологические отклонения и применяют одновременно другие сопутствующие ЛС. У таких пациентов трудно установить взаимосвязь между побочными эффектами и применением меропенема.
Серьезные побочные реакции включают иногда реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции), приводящие к смертельному исходу, и тяжелые кожные реакции (мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), которые требуют немедленного прекращения применения и проведения соответствующего лечения. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением меропенема, при проведении клинических исследований были воспаление в месте инъекции, диарея, тошнота и рвота, а также сыпь. Наиболее часто регистрируемые отклонения лабораторных показателей включали повышение уровня АЛТ и АСТ и увеличение количества тромбоцитов.
Опыт клинических исследований
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в одном исследовании, может не отражать частоту, наблюдаемую на практике, и ее не следует сравнивать с частотой развития побочных реакций в другом клиническом исследовании. Информация о побочных реакциях, полученная в ходе клинических исследований, полезна для идентификации таких эффектов, связанных с применением ЛС, и приблизительной оценки частоты их возникновения.
Безопасность применения меропенема при различных бактериальных инфекциях, включающих пневмонию, осложненных инфекциях мочевыводящих путей, внутрибрюшных инфекциях и инфекциях кожи/подкожной жировой клетчатки, гинекологических инфекциях и менингите была оценена в рамках программы клинических исследований, в которых приняли участие 3187 взрослых пациентов и пациентов детского возраста.
Последующий обзор безопасности, основанный на расширенной базе данных клинических исследований с участием 4872 пациентов, получавших в/в или в/м меропенем (5026 случаев воздействия), в целом соответствовал более ранним выводам.
В таблице 10 представлены сводные данные о побочных действиях меропенема, отмечавшихся в клинических исследованиях. Эти побочные реакции, которые, по мнению исследователей, связаны с применением меропенема (возможно, вероятно или определенно), регистрировались с частотой более 0,2% у 3187 пациентов, получавших меропенем в/в. Кроме того, указаны побочные реакции, которые отмечены только в расширенной базе данных клинических исследований с частотой более или равной 0,1%.
Таблица 10
Побочные реакции меропенема, отмечавшиеся с частотой ≥0,2% (n=3187) в клинических исследованиях или с частотой ≥0,1% только в расширенной клинической базе данных (n=4872)
Порошок для приготовления раствора для в/в введения белый или белый с желтоватым оттенком.
1 фл.
меропенема тригидрат 570 мг,
что соответствует содержанию меропенема 500 мг
Вспомогательные вещества: натрия карбонат - 104 мг.
500 мг - флаконы (1) - пачки картонные.
500 мг - флаконы (5) - пачки картонные.
500 мг - флаконы (10) - пачки картонные.
500 мг - флаконы (50) - коробки картонные (для стационаров).
500 мг - флаконы (1) + 5 мл амп. с растворителем 2 шт. - пачки картонные.
500 мг - флаконы (5) + 5 мл амп. с растворителем 10 шт. - пачки картонные.
500 мг - флаконы (10) + 5 мл амп. с растворителем 20 шт. - пачки картонные.