Мирцера 75 мкг/0,3 мл раствор для внутривенного и подкожного введения шприц 0,3 мл 1 шт

Анемия при хронической почечной недостаточности (по классификации NKF K/DOQI — при хронической болезни почек).

Фармакокинетические и фармакологические параметры позволяют вводить препарат Мирцера^® 1 раз в месяц в связи с увеличенным периодом полувыведения.

Период полувыведения (Т_1/2) после внутривенного (в/в) введения препарата Мирцера^® в 15–20 раз продолжительнее, чем при введении рекомбинантного человеческого эритропоэтина.

Фармакокинетические параметры препарата изучались у здоровых добровольцев и у пациентов с анемией и ХБП, находящихся и не находящихся на диализе.

У пациентов с ХБП клиренс и объем распределения метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета не зависят от дозы.

Фармакокинетика препарата Мирцера^® изучалась у пациентов с ХБП после однократного введения на 9 неделе и 19 или 21 неделе. Многократное введение не влияет на клиренс, объем распределения и биодоступность метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета.

Введение метоксиполиэтиленгликоль‑эпоэтина бета 1 раз в 4 недели пациентам с ХБП не приводит к значимой кумуляции препарата, коэффициент кумуляции равен 1,03 при введении 1 раз в 4 недели. Коэффициент кумуляции при введении 1 раз в 2 недели равен 1,12. Результаты сравнения сывороточных концентраций метоксиполиэтиленгликоль‑эпоэтина бета до и после проведения гемодиализа у пациентов с ХБП показали, что гемодиализ не оказывает влияние на фармакокинетику препарата. У больных с ХБП, получающих и не получающих диализ, различия в фармакокинетике отсутствовали.

Фармакокинетика, фармакодинамика и местная переносимость не зависят от места подкожной (п/к) инъекции препарата (плечо, передняя поверхность бедра, передняя брюшная стенка), что подтверждается результатами исследования, проведенного на здоровых добровольцах. На основании данных результатов эти места одинаково подходят для п/к введения препарата Мирцера^®.

Абсорбция после подкожного введения

Время достижения максимальной сывороточной концентрации метоксиполиэтиленгликоль‑эпоэтина бета при п/к введении пациентам с ХБП, находящимся на диализе, — 72 часа (медиана) и 95 часов после введения пациентам, не находящимся на диализе.

Абсолютная биодоступность метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета у пациентов, находящихся на диализе, и у пациентов, не находящихся на диализе, составляет 62% и 54%, соответственно.

Распределение

У пациентов с ХБП объем распределения составляет 5 литров.

Экскреция

Т_1/2 метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета при в/в введении 134 часа (или 5,6 дней), а полный системный клиренс 0,494 мл/ч/кг. Т_1/2 препарата при п/к введении — 139 часов у пациентов, находящихся на диализе, и 142 часа у пациентов, не находящихся на диализе.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Печеночная недостаточность: фармакокинетика метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и у здоровых добровольцев не отличается (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Дозирование в особых случаях»).

Другие особые группы пациентов: коррекции начальной дозы метоксиполиэтиленгликоль‑эпоэтина бета в зависимости от пола, расы, возраста (>18 лет) не требуется.

У пациентов 65 лет и старше изменение начальной дозы не требуется.

У пациентов, находящихся и не находящихся на диализе, различия в фармакокинетике препарата отсутствуют.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность: долгосрочные исследования по изучению канцерогенности у животных не проводились. Препарат Мирцера^® не вызвал пролиферативного ответа in vitro, при этом связывание препарата Мирцера^® наблюдалось только в клетках-мишенях (клетках‑предшественниках в костном мозге).

Нарушение фертильности: исследования на животных не выявили какого-либо отрицательного влияния препарата на фертильность.

Исследований по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Полученные до настоящего времени данные не выявили каких-либо взаимодействий препарата Мирцера^® с другими препаратами, а также признаков влияния других препаратов на фармакокинетику и фармакодинамику препарата Мирцера^®. Не следует смешивать метоксиполиэтиленгликоль‑эпоэтин бета с другими лекарственными средствами или инъекционными растворами.

Учитывая более длительный период полувыведения, препарат Мирцера^® должен вводиться реже, чем другие стимуляторы эритропоэза.

Лечение препаратом Мирцера^® необходимо начинать только под наблюдением специалиста.

Правила хранения раствора в амбулаторных и стационарных условиях

Раствор препарата Мирцера^® стерилен и не содержит консервантов. Применять следует только прозрачный бесцветный или слегка желтоватого цвета раствор, не содержащий видимых примесей. Перед введением раствор доводят до комнатной температуры, если препарат хранился в холодильнике.

Шприц-тюбик может храниться в течение 1 месяца при комнатной температуре (не выше 30 °С) и должен быть использован в течение этого месяца.

Неиспользованный раствор должен быть уничтожен. Каждый шприц-тюбик можно использовать только однократно. Не встряхивать.

Шприц-тюбики следует хранить в картонной пачке в соответствии с требованиями по хранению (см. раздел «Условия хранения»).

Способ применения

Препарат можно вводить как п/к, так и в/в, в зависимости от клинических предпочтений. Препарат следует вводить п/к в область плеча, переднюю поверхность бедра или переднюю брюшную стенку. Все вышеуказанные области введения одинаково подходят для п/к инъекций.

Содержание Hb следует контролировать 1 раз в 2 недели до его стабилизации и периодически после стабилизации.

Скорость увеличения уровня Hb и целевой Hb должны определяться для каждого пациента индивидуально.

Целью лечения у пациентов с ХБП является достижение целевого уровня Hb 100–120 г/л. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для подтверждения, что самая минимальная доза препарата эффективна для обеспечения надлежащего контроля симптомов анемии.

Стандартный режим дозирования

Пациенты, не получающие стимулятор эритропоэза в настоящее время

Пациенты, не находящиеся на диализе

Рекомендуемая начальная доза: 1,2 мкг/кг п/к 1 раз в месяц. Возможен альтернативный режим дозирования препарата Мирцера^® в начальной дозе 0,6 мкг/кг в/в или п/к 1 раз в 2 недели.

Пациенты, находящиеся на диализе

Рекомендуемая начальная доза: 0,6 мкг/кг в/в или п/к 1 раз в 2 недели. Дозу препарата Мирцера^® можно увеличить на 25-50% от предыдущей, если спустя месяц повышение Hb составляет менее 10 г/л (0,621 ммоль/л). Дальнейшее увеличение дозы примерно на 25–50% можно проводить с интервалами 1 раз в месяц до достижения индивидуального целевого Hb.

Дозу препарата Мирцера^® уменьшают на 25–50% от предыдущей, если спустя месяц увеличение Hb составляет более 20 г/л (1,24 ммоль/л) или уровень Hb превышает 120 г/л.

Если Hb превышает 130 г/л (8,07 ммоль/л), то терапию необходимо прервать до снижения Hb менее 130 г/л (8,07 ммоль/л) и затем возобновить, в дозе 50% от предыдущей.

После прекращения терапии Hb снижается примерно на 3,5 г/л (0,22 ммоль/л) в неделю. Пациентов, уровень Hb которых находится в целевом диапазоне и получающих терапию препаратом Мирцера^® 1 раз в 2 недели, можно перевести на режим введения препарата 1 раз в месяц в дозе, превышающей предыдущую в два раза. Коррекцию дозы препарата проводят не чаще 1 раза в месяц.

Пациенты, получающие стимулятор эритропоэза в настоящее время

Пациентов, получающих другой стимулятор эритропоэза, можно перевести на терапию препаратом Мирцера^® с режимом введения 1 раз в месяц или 1 раз в 2 недели п/к или в/в. Начальная доза: зависит от недельной дозы ранее вводимого препарата — дарбэпоэтина альфа или эпоэтина (альфа или бета) (см. Таблицу 1). Первую инъекцию препарата Мирцера^® проводят в день следующей запланированной инъекции ранее применявшегося дарбэпоэтина альфа или эпоэтина (альфа или бета).

Таблица 1. Переход с эпоэтина (альфа или бета) или с дарбэпоэтина альфа.

Если для поддержания целевого Hb выше 100 г/л требуется коррекция дозы, то месячную дозу можно изменить на 25%.

Дозу препарата Мирцера^® уменьшают на 25–50% от предыдущей, если спустя месяц увеличение Hb составляет более 20 г/л (1,24 ммоль/л) или уровень Hb превышает 120 г/л. Если Hb превышает 130 г/л (8,07 ммоль/л), то терапию необходимо прервать до снижения Hb до уровня менее 130 г/л (8,07 ммоль/л) и затем возобновить, в дозе 50% от предыдущей.

После прекращения терапии Hb снижается примерно на 3,5 г/л (0,22 ммоль/л) в неделю. Коррекцию дозы препарата проводят не чаще 1 раза в месяц.

Перерыв в лечении

Лечение анемии, в том числе и терапия препаратом Мирцера^®, обычно бывает долговременным. Но при необходимости терапия препаратом Мирцера^® может быть прервана в любой момент.

Пропущенная доза

Пропущенную однократную инъекцию препарата Мирцера^® необходимо ввести как можно скорее и далее вводить препарат с предписанной частотой дозирования.

Дозирование в особых случаях

Печеночная недостаточность: не требуется коррекции начальной дозы препарата и режима дозирования у пациентов с печеночной недостаточностью любой степени тяжести (см. раздел «Фармакологическое действие», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Пожилой возраст (65 лет и старше): не требуется коррекции начальной дозы препарата (см. раздел «Фармакологическое действие», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Детский возраст: применение препарата Мирцера^® у детей не рекомендуется в связи с недостаточными данными по безопасности и эффективности препарата у данной категории пациентов.

Инструкция по обращению со шприц-тюбиком при п/к введении

1. Вынуть прозрачную контурную ячейковую упаковку с лекарственным препаратом из картонной пачки, не вскрывая защитную пленку.

2. Тщательно вымыть руки теплой водой с мылом.

3. Снять защитную пленку с контурной ячейковой упаковки, достать шприц-тюбик и прозрачный пластмассовый контейнер с иглой.

4. Удерживая контейнер с иглой, отсоединить колпачок, сделав вращательное движение по часовой стрелке, как показано на рисунке. Снять колпачок с верхней части контейнера с иглой.

5. Удерживая шприц-тюбик, снять резиновый наконечник, предварительно согнув и потянув, как показано на рисунке.

6. Удерживая прозрачный контейнер с иглой, плотно вставить иглу в шприц-тюбик, как показано на рисунке.

Подготовка и проведение инъекции

1. Для введения лекарственного препарата выбрать одно из рекомендуемых мест: передняя брюшная стенка, исключая область вокруг пупка, передняя поверхность середины бедра или наружная поверхность плеча. Не вводить лекарственный препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы или в пупок, в места с уплотнениями и/или реакцией после предшествующих инъекций. Следует каждый раз менять места введения препарата. Избегать участков, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды.

2. Тщательно обработать кожу в месте инъекции тампоном, смоченным спиртом. Подождать пока обработанный участок подсохнет.

3. Аккуратно удерживая шприц-тюбик, не нажимая на поршень, осторожно снять прозрачный контейнер с иглы.

4. Двумя пальцами собрать кожу в складку в месте предполагаемой инъекции. Ввести иглу в кожную складку под прямым углом.

5. Медленно ввести весь лекарственный препарат, плавно давя на поршень. Не прекращайте давить на поршень шприц-тюбика пока не извлечете иглу из кожи!

6. После введения всей дозы вынуть иглу из кожи, не отпуская поршень шприц-тюбика, как показано на рисунке.

7. Отпустив поршень, высвободится защитное устройство и закроет иглу.

8. Прижать ватным тампоном место введения лекарственного препарата. При необходимости заклеить место инъекции пластырем.

Препарат Мирцера^® обладает широким терапевтическим диапазоном, при инициации терапии следует принимать во внимание индивидуальный ответ на терапию. Возможен чрезмерный фармакодинамический ответ, т. е. чрезмерный эритропоэз. При высоком уровне Hb необходимо временно прервать терапию препаратом Мирцера^® (см. раздел «Способ применения и дозы»). При необходимости может быть проведена флеботомия.

Повышенная чувствительность к метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтину бета или к любому другому компоненту препарата.

Неконтролируемая артериальная гипертензия.

С осторожностью

Беременность, период грудного вскармливания, гемоглобинопатии, эпилепсия, тромбоцитоз (число тромбоцитов более 500 × 10⁹/л), кровотечения или недавний анамнез кровотечений, потребовавших переливания крови, поскольку безопасность и эффективность препарата Мирцера^® для данных групп изучены недостаточно.

Безопасность и эффективность применения препарата Мирцера^® у беременных изучены недостаточно.

Результаты исследований, проведенных на животных, свидетельствуют о том, что препарат Мирцера^® не оказывает прямого или косвенного вредного действия в отношении беременности, эмбрионального/фетального развития, родов или постнатального развития. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Мирцера^® беременным.

Неизвестно, выводится ли метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета с грудным молоком у человека. В исследовании на животных показано, что метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета выводится с материнским молоком. Вопрос о прекращении кормления грудью или отмене терапии должен решаться в зависимости от важности лечения для матери и грудного вскармливания для ребенка.

Отпускают по рецепту.

Эффективность и безопасность терапии препаратом Мирцера^® по другим показаниям (кроме лечения анемии при хронической болезни почек), включая анемию у пациентов с онкологическими заболеваниями, не установлены.

До начала и во время лечения препаратом Мирцера^® необходимо исключить дефицит железа.

Дополнительная терапия железом рекомендована всем пациентам, у которых уровень ферритина в сыворотке составляет менее 100 мкг/л или насыщение трансферрина железом составляет менее 20%. Для обеспечения эффективного эритропоэза необходимо оценивать уровень железа у всех пациентов как до начала терапии, так и в ходе лечения.

Отсутствие эффекта: наиболее частыми причинами неполного ответа на лечение средствами, стимулирующими эритропоэз, являются дефицит железа, фолиевой кислоты или витамина В₁₂. Данные состояния требуют коррекции. Интеркуррентные инфекции, воспаление, травмы, скрытые кровотечения, гемолиз, тяжелое отравление алюминием, сопутствующие заболевания крови или фиброз костного мозга также могут повлиять на ответ на лечение средствами, стимулирующими эритропоэз. Определение числа ретикулоцитов следует включать в оценку состояния пациента. Если все перечисленные состояния исключены и у больного наблюдается внезапное снижение Hb, ретикулоцитопения и обнаруживаются антитела к эритропоэтину, необходимо провести исследование костного мозга для исключения ПККА. При развитии ПККА терапию препаратом Мирцера^® необходимо прекратить и пациентов не следует переводить на терапию другими стимуляторами эритропоэза.

Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА), вызванная наличием антител к эритропоэтину, отмечалась в ходе терапии средствами, стимулирующими эритропоэз, включая терапию препаратом Мирцера^®. Так как указанные антитела вступают в перекрестную реакцию со средствами, стимулирующими эритропоэз, то пациентам, у которых заподозрено или подтверждено наличие антител к эритропоэтину, не следует переключаться на терапию препаратом Мирцера^® (см. раздел «Побочное действие»).

Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА) у пациентов с гепатитом С: при парадоксальном снижении концентрации Hb и развитии тяжелой анемии, вызванной низким числом ретикулоцитов, необходимо прервать терапию эпоэтином и провести анализ на наличие антител к эритропоэтину. Случаи ПККА отмечались у пациентов с гепатитом С, которые получали терапию интерфероном и рибавирином одновременно с эпоэтинами. Необходимо отметить, что применение эпоэтинов не одобрено при терапии анемии, ассоциированной с гепатитом С.

Повышение артериального давления: до начала и во время лечения препаратом Мирцера^®, как и другими стимуляторами эритропоэза, необходимо контролировать артериальное давление. Если артериальное давление не удается контролировать медикаментозно, необходимо снизить дозу или приостановить терапию препаратом Мирцера^® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В ходе терапии эпоэтином отмечались тяжелые нежелательные реакции со стороны кожи и подкожных тканей (включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)), которые могут быть жизнеугрожающими или фатальными (см. раздел «Побочное действие»). Наиболее тяжелые реакции отмечались при применении эпоэтинов длительного действия. Перед назначением препарата Мирцера^® пациентов следует проинформировать о возможных признаках и симптомах нежелательных реакций со стороны кожи и подкожных тканей, а также тщательно наблюдать пациентов на предмет развития указанных реакций. При возникновении признаков или симптомов таких реакций необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Мирцера^® и рассмотреть возможность альтернативного лечения. В случае развития у пациента тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи и подкожных тканей (СДС или ТЭН), возобновление терапии средствами, стимулирующими эритропоэз, для данного пациента невозможно.

Концентрация гемоглобина: не следует превышать допустимые верхние границы рекомендованных целевых значений Hb при поддержании концентрации Hb у пациентов с хронической болезнью почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). При применении в ходе клинических исследований средств, стимулирующих эритропоэз для достижения целевого Hb >12 г/дл (7,5 ммоль/л), повышался риск фатального исхода, серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, включая тромбоз или нарушение мозгового кровообращения (в том числе инсульт) (см. раздел «Побочное действие»). Результаты контролируемых клинических исследований не выявили значимого преимущества применения эпоэтинов в случае, если концентрация Hb превышает уровень, необходимый для контроля симптомов анемии и предотвращения переливания крови.

Безопасность и эффективность применения препарата Мирцера^® не установлены у пациентов с числом тромбоцитов >500 × 10⁹/л, с гемоглобинопатиями, эпилепсией, кровотечениями или недавним анамнезом кровотечений, потребовавших переливания крови. В данной популяции пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Эффект на опухолевый рост: препарат Мирцера^®, как и другие лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз, является фактором роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов. Эритропоэтиновые рецепторы могут присутствовать на поверхности различных опухолевых клеток. Возможно, что средства, стимулирующие эритропоэз (как и другие факторы роста), могут стимулировать рост злокачественного образования любого типа.

При применении эпоэтинов у пациентов с различными злокачественными опухолями, в том числе головы и шеи, молочной железы, наблюдалось увеличение летальности, причины которой неясны.

Неадекватное применение препарата здоровыми людьми (например, в качестве допинга) может вызывать резкое увеличение показателя Hb, сопровождающееся угрожающими жизни осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводились. Исходя из механизма действия и профиля безопасности, препарат Мирцера^® не обладает таким действием.

Клинические исследования

При применении препарата Мирцера^® возникновение нежелательных реакций возможно примерно у 6% пациентов. Наиболее частой из них является повышение артериального давления (часто).

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100) и редко (≥1/10000 и <1/1000).

Таблица 2. Нежелательные реакции, связанные с терапией препаратом Мирцера^®, зарегистрированные в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ХБП.

Все другие нежелательные реакции, связанные с терапией препаратом Мирцера^®, сообщались редко и в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести.

Данные нежелательные реакции могут быть обусловлены сопутствующими заболеваниями. В ходе контролируемых клинических исследований с применением эпоэтина альфа или дарбэпоэтина альфа отмечались инсульты (категория частоты — часто).

Изменения лабораторных показателей

В клинических исследованиях в ходе терапии препаратом Мирцера^® наблюдалось незначительное снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений.

У 7,5% пациентов, получавших терапию препаратом Мирцера^®, и у 4,4% пациентов, получавших терапию другими стимуляторами эритропоэза, наблюдалась тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100 ? 10⁹/л).

Пострегистрационные наблюдения

При пострегистрационном применении препарата Мирцера^® сообщалось о парциальной красноклеточной аплазии (ПККА), вызванной образованием нейтрализующих антител к эритропоэтину (см. раздел «Особые указания»).

Регистрировались случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, анафилактические реакции, тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоцитопения.

Частота развития данных нежелательных реакций неизвестна.

• D63.8 - Анемия при других хронических болезнях, классифицированных в других рубриках

Раствор для в/в и п/к введения в виде прозрачной, бесцветной или слегка желтоватой жидкости.

1 шприц-тюбик
метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета 100 мкг

Вспомогательные вещества: L-метионин - 0.447 мг, натрия сульфат безводный - 1.704 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат - 0.414 мг, маннитол - 9 мг, полоксамер 188 - 0.03 мг, кислота хлористоводородная разбавленная или раствор натрия гидроксида (q.s. до pH 6.2), вода д/и.

0.3 мл - шприц-тюбики (1) в комплекте с иглой д/и стерильной - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.