Фармакодинамика
Ксилометазолин. Ксилометазолин является агонистом альфа-адренорецепторов прямого действия, обладающим сродством как к альфа1-, так и к альфа2-адренорецепторам. По сравнению с оксиметазолином ксилометазолин проявляет значительно более высокое сродство к альфа2B-адренорецепторам, но более низкое сродство к альфа1A-адренорецепторам.
Современные данные указывают на то, что в слизистой оболочке носа ксилометазолин стимулирует альфа2-адренорецепторы, расположенные в посткапиллярных венулах, и альфа1-адренорецепторы, которые в основном сконцентрированы в прекапиллярных артериолах. Повышенный приток/высвобождение ионов кальция и фосфорилирование ключевых ферментов после стимуляции альфа-адренорецепторов вызывает вазоконстрикцию. Внеклеточная жидкость, которая способствует застою и ринорее, уменьшается в результате уменьшения кровотока. Кроме того, вазоконстрикция уменьшает объем крови в слизистой оболочке и объем слизистой оболочки и предотвращает быстрое вымывание ксилометазолина из слизистой оболочки носа, так что он сохраняется локально в течение длительного периода, продолжительность его действия составляет до 12 ч после однократного применения.
В исследованиях конкуренции радиолигандов ксилометазолин и оксиметазолин проявляли более высокое сродство, чем катехоламины, адреналин и норадреналин, к большинству подтипов альфа-адренорецепторов. Благодаря этому механизму производные имидазолина вызывают сужение сосудов в подслизистом слое оболочки носа, что приводит к обеззараживанию. Однако они также могут вызывать снижение кровотока в слизистой оболочке из-за их специфического действия на резистивные сосуды. По литературным данным, помимо агонистического действия на альфа-адренорецепторы, ксилометазолин также является агонистом некоторых подтипов 5-HT-рецепторов.
Основным неблагоприятным фармакодинамическим эффектом ксилометазолина является рикошетная заложенность носа при длительном применении.
Декспантенол. Декспантенол, или провитамин В5, является спиртовым аналогом и предшественником пантотеновой кислоты (витамин В5). Его биологическая и фармакологическая активность соответствует активности пантотеновой кислоты из-за ферментативного превращения в пантотеновую кислоту в клетках и тканях человека. Пантотеновая кислота необходима для нормальной функции эпителия и эндотелия. Она является составной частью КоА, который служит кофактором для различных катализируемых ферментами реакций, важных для метаболизма углеводов, жирных кислот, белков, глюконеогенеза, стеролов, стероидных гормонов и порфиринов. Местное применение декспантенола, стабильного спиртового аналога пантотеновой кислоты, основано на хорошем проникновении и высоких местных концентрациях декспантенола. Декспантенол для местного применения действует как увлажняющее средство. Активация пролиферации фибробластов, имеющая значение для заживления ран, наблюдалась как in vitro, так и in vivo при применении декспантенола. Также наблюдалась ускоренная реэпителизация при заживлении ран, отслеживаемая с помощью трансэпидермальной потери воды как индикатора неповрежденной барьерной функции эпидермиса. Было показано, что декспантенол оказывает противовоспалительное действие на экспериментальную эритему, вызванную УФ-облучением.
Комбинация ксилометазолин + декспантенол. Использование комбинации ксилометазолин + декспантенол считается более эффективным по сравнению с применением любого из компонентов этой комбинации по отдельности. Это связано с тем, что ксилометазолин эффективно снимает отек носа, а декспантенол поддерживает заживление слизистой оболочки. Декспантенол снижал цитотоксичность ксилометазолина, что приводило к скорости роста клеток в 84% от контроля по сравнению с 6–20% в присутствии только ксилометазолина. Кроме того, в концентрации 5% декспантенол статистически значимо снижал зависимые от концентрации токсические эффекты ксилометазолина на рост клеток амниона человека. Декспантенол уменьшал ингибирование частоты биения ресничек, вызванное 0,1% ксилометазолином. Предполагается, что комбинированная терапия ксилометазолином и декспантенолом нейтрализует цитотоксическое и цилиотоксическое действие ксилометазолина на клетки слизистой оболочки носа.
Комбинированная терапия полезна из-за предполагаемого дополнительного поддерживающего заживляющего действия декспантенола на слизистую оболочку носа. Применение фиксированной комбинации сосудосуживающего средства ксилометазолина и декспантенола поддерживается сообщениями об исследованиях in vitro, показывающих ослабление влияния на частоту биений ресничек в присутствии декспантенола, и заживляющего эффекта декспантенола. Обоснованием фиксированной дозы является поддержка заживления поражений слизистой оболочки носа в дополнение к уменьшению отека заложенности носа при рините.
Фармакокинетка
Ксилометазолин. Данные о фармакокинетике ксилометазолина у человека ограничены, что связано с недостаточной чувствительностью аналитических методов для обнаружения ксилометазолина в плазме крови человека после назального введения. Действие ксилометазолина начинается от 30 с до нескольких минут и продолжается несколько часов (в среднем 6–8 ч). После нанесения на слизистую оболочку носа может произойти системная абсорбция ксилометазолина, что в некоторых случаях может быть достаточно, чтобы вызвать системные эффекты, например со стороны ЦНС и ССС.
Декспантенол. Абсорбция декспантенола при назальном применении не исследовалась. Декспантенол хорошо всасывается при пероральном применении или через кожу. Нет информации о всасывании декспантенола через слизистую оболочку носа у животных или человека. После всасывания декспантенол легко превращается в пантотеновую кислоту, которая транспортируется в плазме в связанной с белками форме и широко распределяется в тканях организма, в основном в составе КоА и фосфопантетеина, которые участвуют в метаболизме жирных кислот и синтезе Хс, стероидных гормонов и всех соединений, образующихся из изопреноидных звеньев. Кроме того, пантотеновая кислота участвует в ацетилировании белков. От 60 до 70% перорально принятой дозы выводится с мочой и от 30 до 40% с фекалиями. В плазме человека концентрация пантотеновой кислоты колеблется от 100 до 200 нг/мл. Самые высокие концентрации обнаруживаются в печени, надпочечниках, сердце и почках. В молоке кормящих матерей, получающих обычное питание, содержится около 2 мкг/л пантотеновой кислоты. Клинические исследования продемонстрировали повышенную концентрацию пантотеновой кислоты в волосах, корнях волос, ногтях, эпидермисе и кориуме кожи у человека после местного применения.
Клиническая эффективность
Ксилометазолин
Ринит, связанный с простудой. В исследовании с применением активной задней риноманометрии для измерения сопротивления носовых дыхательных путей носовая проводимость при применении ксилометазолина (384,23 см3/с, n=29) через 1 ч была на 69,7% выше, чем при применении плацебо (226,42 см3/с) , p<0,0001, n=32), демонстрируя быстрое облегчение, обеспечиваемое ксилометазолином. Статистическое превосходство ксилометазолина над плацебо сохранялось до 10 ч (p<0,0009). Эти данные были подтверждены максимальным субъективным эффектом (визуальная аналоговая шкала), который был на 34,3% ниже при введении ксилометазолина (20,7) по сравнению с плацебо (31,5; р=0,0298). Кроме того, общая оценка симптомов простуды в первый день применения ксилометазолина (25,71) была на 28,2% лучше, чем у плацебо (35,79; p=0,0221); в то же время преимущество применения ксилометазолина над плацебо также было отмечено для некоторых индивидуальных показателей симптомов простуды на 1-й день (заложенность носа, боль в горле, боль в ушах), 2-й день (заложенность носа), 5-й день (насморк) и 10-й день (насморк) лечения (p<0,05).
Носовая проходимость увеличилась на 87% при применении ксилометазолина, что, хотя и не было таким значительным улучшением, как при приеме фенилэфрина (113%), продолжалось более чем в три раза дольше (6 против <2 ч соответственно) в исследовании с активным контролем.
В двух открытых несравнительных исследованиях однократная доза ксилометазолина быстро снижала общее сопротивление носовых дыхательных путей на 36,1% по сравнению с исходным уровнем у пациентов с простудой, в то время как носовая проходимость оставалась значительно повышенной в течение 6 ч по сравнению с исходным уровнем (p<0,05). Улучшение носовой проходимости было подкреплено субъективной оценкой заложенности носа, которая значительно улучшилась в течение 6 ч.
Декспантенол
Передний сухой ринит. Эффективность применения декспантенола установлена только у пациентов с передним сухим ринитом. В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами, продолжительностью 4 нед изучали эффективность и переносимость назального спрея декспантенола в физиологическом растворе по сравнению с назальным спреем физиологического раствора. В общей сложности 48 амбулаторных больных (18 женщин и 30 мужчин) в возрасте 41 года получали декспантенол и плацебо соответственно. Пациенты страдали сухим ринитом в среднем 8 лет в группе декспантенола и 5 лет в группе сравнения. Два раза по 100 мкл спрея вводили в каждую ноздрю четыре раза в день с 8:00 до 20:00 с интервалом в 4 ч. Пациентов осматривали и опрашивали перед включением в исследование и через 1, 2 и 4 нед лечения на предмет эффективности и безопасности.
Двумя первичными параметрами эффективности были субъективное ощущение заложенности носа, оцененное в соответствии со шкалой: 1 — отсутствие, 2 — очень незначительно, 3 — незначительно, 4 — умеренно, 5 — сильно, 6 — очень сильно; и объективная оценка объема корки: 1 — нет, 2 — незначительно, 3 — умеренно, 4 — преимущественно и 5 — полностью.
При последнем наблюдении (4 нед для 22 пациентов, получавших декспантенол, и 20 человек, получавших плацебо) ощущение заложенности носа уменьшилось на 1,19 балла в группе декспантенола по сравнению с 0,17 балла в группе плацебо, что является очень значимой разницей (p=0,0002) в рамках подтверждающего дизайна исследования. Достоверная разница в пользу спрея декспантенола была очевидна уже через 2 нед лечения (р=0,005). Точно так же объем корки в носу уменьшился значительно больше в группе активного лечения, чем в группе плацебо (1,04 против 0,33; p=0,0355). По вторичным параметрам эффективности спрей декспантенола улучшал симптомы фарингита в большей степени, чем спрей плацебо. Оба продукта переносились хорошо с незначительным преимуществом спрея с декспантенолом. Результат этого контролируемого клинического исследования подтверждает, что назальный спрей декспантенола является эффективным средством лечения переднего сухого ринита, значительно эффективнее спрея физиологического раствора и, по мнению участников исследования, более эффективен, чем интраназальное применение мазей.
Комбинация ксилометазолин + декспантенол
Острый ринит. В подтверждающем двойном слепом исследования с активным контролем в параллельных группах амбулаторные пациенты от 18 до 70 лет с острым ринитом были рандомизированы для получения назального спрея ксилометазолина 1 мг/мл (n=76) или назального спрея комбинации ксилометазолин + декспантенол (1/50 мг/мл, n=75) в изотоническом забуференном солевом растворе. Пациенты страдали от острого ринита, определяемого суммой баллов ≥6, полученной при оценке четырех симптомов (заложенность носа, ринорея, гиперплазия носовых раковин и покраснение слизистой оболочки), каждый из которых оценивался как 0 — отсутствие, 1 — незначительный, 2 — умеренный, 3 — сильный и 4 — очень сильный. Продолжительность лечения составляла 5 дней с дозированием 3 раза в день, каждая доза состояла из одного впрыска 100 мкл в каждую ноздрю. Сумма баллов по четырем перечисленным выше симптомам представляла собой первичный параметр эффективности. Вторичные параметры эффективности, оцененные, как указано выше, если применимо, включали степень воспаления слизистой оболочки носа, заложенность слизистой оболочки носа, сухость слизистой оболочки носа, позывы к чиханию, внешнее раздражение носа (покраснение), объем корок в носу, головную боль, фарингит, течение симптоматического улучшения и переносимость спрея при каждом посещении клиники. В конце исследования эффективность и безопасность были оценены как пациентами, так и врачами, как очень хорошие, хорошие, умеренные или худшие. Оценка симптомов для четырех основных переменных эффективности приведена в таблице 1 для исходного уровня, трех и пяти дней лечения. Симптоматическое улучшение, о чем свидетельствует снижение балла симптома, было значительно выше при применении комбинации ксилометазолин + декспантенол по сравнению с монотерапией ксилометазолином для каждой из четырех переменных.
Таблица 1
Оценка первичных параметров эффективности (среднее значение ± стандартное отклонение) в течение пяти дней лечения
