Быстрое восстановление артериального давления при остром его снижении.
Всасывание
После внутривенного введения эффекты норэпинефрина развиваются быстро (2–3 мин). Норэпинефрин имеет короткую продолжительность действия. Период полувыведения из плазмы около 1–2 мин.
Распределение
Норэпинефрин быстро выводится из плазмы путем обратного захвата и метаболизма. Слабо проникает через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм
Метаболизируется в печени и других тканях посредством метилирования с помощью катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и дезамилирования с помощью моноаминоксидазы. Конечный метаболит — 4‑гидрокси-3-метоксиминдальная кислота. Промежуточные метаболиты: норметанефрин и 3,4‑дигидроксиминдальная кислота.
Выведение
Метаболиты норэпинефрина преимущественно выводятся почками в виде сульфатных конъюгатов и в меньшей степени — в виде глюкуронидов.
Механизм действия
Норэпинефрин вызывает сужение периферических сосудов (вазоконстрикцию) (альфа-адренергическое действие), является инотропным стимулятором сердца и дилататором коронарных артерий (бета-адренергическое действие).
Фармакодинамика
Основными фармакодинамическими эффектами норэпинефрина являются стимуляция сердца и вазоконстрикция. Сердечный выброс обычно не изменяется, хотя может снижаться, а общее периферическое сопротивление сосудов повышается. Повышение сопротивления и давления приводит к рефлекторной активности блуждающего нерва, которая замедляет частоту сердечных сокращений и увеличивает ударный объем. Повышение сосудистого тонуса и сопротивления снижает приток крови к основным органам брюшной полости, а также к скелетным мышцам. Коронарный кровоток существенно увеличивается вследствие косвенного воздействия альфа-стимуляции. После в/в введения быстро возникает прессорная реакция и достигает устойчивого состояния в течение 5 мин. Фармакологическое действие норэпинефрина прекращается главным образом за счет поглощения и метаболизма в окончаниях симпатических нервов. Прессорное действие прекращается через 1–2 мин после завершения инфузии.
Фармакокинетика
Всасывание
После начала в/в инфузии концентрация в плазме достигает устойчивого состояния через 5 мин.
Распределение
Связывание норэпинефрина с белками плазмы составляет примерно 25%. Он преимущественно связывается с альбумином плазмы и в меньшей степени с преальбумином и альфа1-кислым гликопротеином. Vd равен 8,8 л. Норэпинефрин локализуется преимущественно в симпатической нервной ткани. Он проникает через плаценту, но не через ГЭБ.
Выведение
Средний T1/2 норэпинефрина составляет примерно 2,4 мин. Средний метаболический клиренс составляет 3,1 л/мин.
Метаболизм. Норэпинефрин метаболизируется в печени и других тканях организма в результате комбинации реакций с участием ферментов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и МАО. Основными метаболитами являются норметанефрин и 3-метоксил-4-гидроксиминдальная кислота (ванилилминдальная кислота, ВМК), оба из которых неактивны. Другие неактивные метаболиты включают 3-метокси-4-гидроксифенилгликоль, 3,4-дигидроксиминдальную кислоту и 3,4-дигидроксифенилгликоль.
Экскреция. Метаболиты норэпинефрина выводятся с мочой преимущественно в виде сульфатных конъюгатов и в меньшей степени в виде глюкуронидных конъюгатов. Лишь небольшое количество норэпинефрина выводится в неизмененном виде.
При применении одновременно с сердечными гликозидами, хинидином, трициклическими антидепрессантами возрастает риск развития аритмий.
Альфа-адреноблокаторы (доксазозин, лабеталол, феноксибензамин, фентоламин, празозин, теразозин, талазозин) и прочие лекарственные средства, обладающие альфа-адреноблокирующей активностью (галоперидол, локсапин, фенотиазины, тиоксантены), противодействуют сосудосуживающему действию.
Средства для ингаляционной общей анестезии (хлороформ, энфлуран, галотан, циклопропан, изофлуран и метоксифлуран) — риск развития желудочковых аритмий. Галотан и циклопропан увеличивают автономную возбудимость сердца и, таким образом, могут повышать чувствительность миокарда к воздействию вводимых внутривенно симпатомиметиков, таких как эпинефрин или норэпинефрин. Применение норэпинефрина во время общей анестезии циклопропаном или галотаном противопоказано из-за риска развития желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков.
Трициклические антидепрессанты и мапротилин — возможно усиление сердечнососудистых эффектов, прессорного действия, тахикардии и аритмий.
Гипотензивные лекарственные средства и диуретики — снижение эффекта от действия норэпинефрина.
При одновременном применении бета-адреноблокаторов с норэпинефрином возможно развитие брадикардии и выраженной артериальной гипертензии.
Кокаин, доксапрам — взаимное усиление гипертензивного действия.
Ингибиторы МАО, линезолид, фуразолидон, прокарбазин и селегилин — возможно удлинение и усиление прессорного эффекта.
Нитраты — ослабление антиангинального действия.
Алкалоиды спорыньи или окситоцин могут усиливать вазопрессорный и сосудосуживающий эффекты.
Гормоны щитовидной железы — риск возникновения коронарной недостаточности на фоне стенокардии.
Общие рекомендации
Вводят только внутривенно.
Индивидуальная доза препарата Норадреналин устанавливается врачом в зависимости от клинического состояния пациента.
Препарат Норадреналин необходимо вводить посредством устройств центрального венозного доступа, с целью снизить риск экстравазации и последующего некроза тканей.
Перед началом или во время терапии необходима коррекция гиповолемии, гипоксии, ацидоза, гиперкапнии.
Введение препарата
Рекомендуемая начальная доза Норадреналина и скорость введения от 0,1 до 0,3 мкг/кг/мин. Скорость инфузии прогрессивно увеличивают титрованием пошагово, по 0,05–0,1 мкг/кг/мин, в соответствии с наблюдаемым прессорным эффектом до тех пор, пока не достигнут желаемой нормотонии.
Существуют индивидуальные различия в дозе, необходимой для достижения и поддержания нормотонии. Цель — достижение нижней границы нормы систолического давления (100–120 мм рт. ст.) или достижение достаточного уровня среднего значения (выше 65–80 мм рт. ст. в зависимости от состояния пациента). Индивидуальная доза, вследствие высокой вариабельности клинического ответа при введении препарата, устанавливается в зависимости от состояния пациента.
Препарат Норадреналин следует применять одновременно с надлежащим восполнением объема циркулирующей крови.
Необходимо остерегаться введения раствора препарата под кожу и в мышцы из-за опасности развития некрозов!
Разведение
Перед применением концентрат следует разводить в 5% растворе декстрозы (глюкозы). Не вводить неразведенным! Не смешивать с другими препаратами!
Для введения с помощью шприцевой инфузионной помпы — к 2 мл концентрата 2 мг/мл или к 4 мл концентрата 1 мг/мл добавляют 48 мл или 46 мл 5% раствора декстрозы соответственно.
Для введения с помощью капельницы — к 20 мл концентрата 2 мг/мл или к 40 мл концентрата 1 мг/мл добавляют 480 мл или 460 мл раствора декстрозы 5% соответственно. При обоих вариантах разведения конечная концентрация полученного раствора для внутривенного введения составляет 0,08 мг/мл, что эквивалентно 0,04 мг/мл норэпинефрина основания.
Чтобы определить скорость инфузии раствора препарата Норадреналин с концентрацией 0,08 мг/мл и соответствующее ей количество норэпинефрина битартрата, можно воспользоваться данными из таблицы:
Таблица. Расчет скорости инфузии (мл/ч) раствора препарата Норадреналин с концентрацией 0,08 мг/мл*
Масса тела пациента | Доза норэпинефрина битартрата (мкг/кг/мин) | Количество норэпинефрина битартрата (мг/ч) | Скорость инфузии (мл/ч) |
50 кг | 0,05 | 0,15 | 1,875 |
0,1 | 0,3 | 3,75 | |
0,2 | 0,6 | 7,5 | |
0,3 | 0,9 | 11,25 | |
0,5 | 1,5 | 18,75 | |
1 | 3 | 37,5 | |
2 | 6 | 75 | |
60 кг | 0,05 | 0,18 | 2,25 |
0,1 | 0,36 | 4,5 | |
0,2 | 0,72 | 9 | |
0,3 | 1,08 | 13,5 | |
0,5 | 1,8 | 22,5 | |
1 | 3,6 | 45 | |
2 | 7,2 | 90 | |
70 кг | 0,05 | 0,21 | 2,625 |
0,1 | 0,42 | 5,25 | |
0,2 | 0,84 | 10,5 | |
0,3 | 1,26 | 15,75 | |
0,5 | 2,1 | 26,25 | |
1 | 4,2 | 52,5 | |
2 | 8,4 | 105 | |
80 кг | 0,05 | 0,24 | 3 |
0,1 | 0,48 | 6 | |
0,2 | 0,96 | 12 | |
0,3 | 1,44 | 18 | |
0,5 | 2,4 | 30 | |
1 | 4,8 | 60 | |
2 | 9,6 | 120 |
* При использовании другого разведения концентрата следует заменить значение концентрации раствора в используемой формуле:
После разведения концентрата полученный раствор необходимо использовать в течение 12 часов.
Прекращение терапии
Терапию препаратом следует снижать поэтапно, так как резкая отмена может привести к острой гипотензии.
Курс лечения может длиться от нескольких часов до 6 дней.
Симптомы: тяжелая артериальная гипертензия, рефлекторная брадикардия, выраженное увеличение периферического сосудистого сопротивления, снижение сердечного выброса. Также могут возникать сильная головная боль, отек легких, светобоязнь, загрудинная боль, бледность, интенсивное потоотделение, рвота; описано развитие стрессовой кардиомиопатии при передозировке норэпинефрина.
Лечение: при появлении дозозависимых симптомов передозировки по возможности следует уменьшить дозу препарата.
- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ;
- Артериальная гипотензия, вызванная гиповолемией (за исключением случаев, когда норэпинефрин применяется для поддержания мозгового и коронарного кровотока до окончания терапии, направленной на восполнение объема циркулирующей крови);
- Проведение плановой галотановой и циклопропановой общей анестезии (в связи с риском развития аритмий сердца);
- Выраженная гипоксия и гиперкапния.
С осторожностью
- Выраженная левожелудочковая недостаточность;
- Острая сердечная недостаточность;
- Недавно перенесенный инфаркт миокарда;
- Стенокардия Принцметала;
- Тромбоз коронарных, брыжеечных или периферических сосудов (риск усугубления ишемии и увеличения зоны инфаркта), недостаточное кровообращение;
- Нарушение ритма сердца во время инфузии препарата (меры коррекции описаны в разделе «Особые указания»);
- Гипертиреоз или сахарный диабет;
- Пожилые пациенты.
Норадреналин способен нарушать перфузию плаценты и вызывать брадикардию плода. Норэпинефрин может вызвать сокращение матки и привести к асфиксии плода на позднем сроке беременности.
Препарат норэпинефрина в период грудного вскармливания следует применять с осторожностью, так как отсутствуют данные о его способности проникать в грудное молоко.
Применение препарата Норадреналин в период беременности возможно, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Отпускают по рецепту.
Норадреналин должен применяться только при условии надлежащего восполнения объема ОЦК.
Перед введением разведенного раствора норэпинефрина необходим обязательный визуальный контроль на наличие присутствия осадка, помутнения или изменения цвета раствора. В случае наличия каких-либо изменений введение раствора запрещено.
Раствор должен быть прозрачным.
Передозировка норэпинефрина может привести к развитию артериальной гипертензии. Поэтому необходимо контролировать артериальное давление каждые две минуты с момента начала введения препарата до достижения желаемого артериального давления, и затем каждые 5 минут в течение всего времени инфузии. Следует постоянно контролировать скорость введения препарата. Пациент не должен оставаться без присмотра во время применения препарата Норадреналин. Головная боль может быть симптомом артериальной гипертензии вследствие передозировки препарата.
Не рекомендуется одновременное применение норэпинефрина с ингибиторами МАО и трициклическими антидепрессантами (риск развития выраженного и продолжительного повышения АД).
Длительное введение любого мощного вазопрессора (включая норэпинефрин) может привести к уменьшению объема плазмы крови, которое должно непрерывно корректироваться соответствующим введением жидкости и электролитов. Если объем плазмы не скорректирован, то после прекращения инфузии норэпинефрина может вновь развиться артериальная гипотензия, или поддержание артериального давления может быть сопряжено с риском выраженной периферической и висцеральной вазоконстрикции с уменьшением кровотока и тканевой перфузии (например, снижением почечной перфузии) с последующими тканевой гипоксией, лактатацидозом и возможным ишемическим повреждением тканей.
Пожилые пациенты могут быть особенно чувствительны к воздействию норадреналина.
При возникновении нарушений сердечного ритма во время инфузии — следует уменьшить дозу.
При применении препарата Норадреналин у пациентов с гипертиреозом и сахарным диабетом, также необходимо соблюдать осторожность.
Особую осторожность следует соблюдать для пациентов с тромбозом коронарных, брыжеечных или периферических сосудов, так как норэпинефрин может привести к усилению ишемии и увеличению зоны инфаркта.
Для пациентов с артериальной гипотензией после инфаркта миокарда и пациентов со стенокардией Принцметала — также необходима осторожность применения.
Риск экстравазации
С целью снизить риск экстравазации и последующего некроза тканей, необходим постоянный контроль положения иглы в вене при введении препарата Норадреналин. Место инфузии необходимо часто проверять на возникновение свободного потока (инфильтрации). Следует действовать с осторожностью, чтобы избежать протекания препарата из сосуда (экстравазация). По причине вазоконстрикции вены с повышенной проницаемостью может произойти протекание препарата в ткани, окружающие вену, используемую для инфузии, в этом случае следует сменить место инфузии, чтобы ослабить эффект локальной вазоконстрикции.
Лечение ишемии, вызванной вазоконстрикцией
При протекании препарата Норадреналин из сосуда или в случае инъекции мимо вены, может произойти побледнение и в дальнейшем некроз тканей в результате сосудосуживающего действия лекарства на сосуды.
При применении норэпинефрина на фоне общей анестезии галотаном или циклопропаном, а также у пациентов с тяжелой гипоксией или гиперкапнией возрастает риск развития жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма (желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков).
Норэпинефрин следует вводить в крупные вены, в частности, в кубитальную вену, потому что при введении в последнюю риск некроза вышележащей кожи вследствие длительной вазоконстрикции, по-видимому, является незначительным. Бедренная вена также является допустимым местом введения препарата. Однако, поскольку окклюзионные сосудистые заболевания чаще поражают нижние конечности, чем верхние, следует избегать введения норэпинефрина в вены ног у пожилых пациентов и у пациентов, страдающих окклюзионными заболеваниями периферических сосудов (такими как атеросклероз, болезнь Бюргера, диабетическая ангиопатия). Описаны случаи развития гангрены нижней конечности при введении норэпинефрина в лодыжечные вены.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
При применении препарата не рекомендуется выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в том числе, управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами).
Со стороны сердца: артериальная гипертензия и гипоксия тканей; ишемические нарушения (вызванные мощной вазоконстрикцией, которая может привести к бледности и похолоданию конечностей и лица); тахикардия, брадикардия (вероятно, рефлекторно в результате повышения артериального давления), аритмия, ощущение сердцебиения, повышение сократительной способности сердечной мышцы в результате бета-адренергического эффекта на сердце (инотропного и хронотропного), острая сердечная недостаточность.
При быстром введении наблюдается: головная боль, озноб, охлаждение конечностей, тахикардия.
Со стороны органа зрения: острая глаукома (у пациентов с анатомической предрасположенностью — с закрытием угла передней камеры глазного яблока).
Общие нарушения и реакции в месте введения: раздражение в месте введения или развитие некроза (см. «Особые указания»).
Со стороны иммунной системы: при гиперчувствительности к действующему веществу или вспомогательным веществам препарата возможны аллергические реакции и затруднение дыхания.
Со стороны нервной системы: тревога, бессонница, головная боль, психотическое состояние, цефалгия, слабость, тремор, спутанность сознания, снижение внимания, тошнота, рвота, анорексия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: задержка мочеиспускания.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостении: одышка, боль в области грудины и средостения, затруднение дыхания, дыхательная недостаточность.
1 мл
норэпинефрина гидротартрат (в форме моногидрата) 2 мг
Вспомогательные вещества: натрия хлорид - 8.4 мг, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид - до pH 3.0-4.5, вода д/и - до 1 мл.
Каждый мл концентрата Норадреналина для приготовления раствора для внутривенного введения 2 мг/мл содержит 2 мг норэпинефрина гидротартрата, что эквивалентно 1 мг норэпинефрина основания.
