Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.
Фармакодинамика
Индакатерол является селективным агонистом бета2-адренорецепторов длительного действия (в течение 24 ч) при однократном приеме. Фармакологическое действие агонистов бета2-адренорецепторов, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-АМФ (цАМФ). Повышение содержания цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом бета2-адренорецепторов; стимулирующее действие на бета2-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на бета1-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на бета3-адренорецепторы.
После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие.
Индакатерол обеспечивает стойкое значимое улучшение функции легких (повышение ОФВ за 1-ю с, ОФВ1) на протяжении 24 ч. Характеризуется быстрым началом действия (в течение 5 мин после ингаляции), сопоставимым с эффектом сальбутамола, короткодействующего агониста бета2-адренорецепторов. Максимальное действие индакатерола отмечается через 2–4 ч после ингаляции. У пациентов, получавших индакатерол в течение 1 года, не отмечалось развитие тахифилаксии к бронходилатирующему действию препарата. При применении индакатерола не было выявлено зависимости бронходилатирующего действия от времени ингаляции препарата в течение суток (утром или вечером).
Индакатерол снижает динамическую и статическую гиперинфляцию (повышение объемов легких в конце спонтанного выдоха) у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. При применении препарата отмечается статистически значимое повышение емкости вдоха и ОФВ1, уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных агонистах бета2-адренорецепторов короткого действия и улучшение качества жизни пациентов (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).
Фармакокинетика
Абсорбция. После однократной или повторных ингаляций среднее Tmax индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин. Системная экспозиция индакатерола возрастает при повышении дозы (в диапазоне от 150 до 600 мкг) и имеет дозозависимый характер. После однократной ингаляции абсолютная биодоступность индакатерола — около 43%. Системная экспозиция является результатом всасывания препарата в легких и кишечнике. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении. Css достигается через 12–15 дней применения. При ингаляции индакатерола 1 раз в сутки (в дозах от 75 до 600 мкг) в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по экспозиции препарата на 1-й и 14-й (или 15-й) дни (AUC0–24) составляет от 2,9 до 3,8.
Распределение. После в/в введения Vd индакатерола составлял 2,361–2,557 л, что указывает на значительное распределение. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека составляет 94,1–95,3% и 95,1–96,2% соответственно.
Метаболизм. При пероральном приеме меченного радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 от общей AUC0–24, связанной с препаратом. Из метаболитов в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидроксилированное производное индакатерола. Далее преобладают фенольные О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированного индакатерола. Позднее выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и С- и N-дезалкилированные продукты.
УДФ-ГТ (UGT1А1) является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является субстратом для мембранного переносчика молекул P-gp, однако обладает низким аффинитетом.
Элиминация. Количество неизмененного индакатерола, экскретируемого с мочой, составляет менее 2% от дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46–1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8–23,3 л/ч, очевидно, что выведение препарата через почки незначительное (приблизительно 2–5% системного клиренса).
При пероральном приеме индакатерол выводился в основном через кишечник (90% от дозы) в неизмененном виде (54% от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы).
Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается ступенчато со средним конечным T1/2 в диапазоне от 45,5 до 126 ч. T1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 56 ч, что согласовалось с установленным временем достижения равновесного состояния (12–15 дней).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Возраст, пол и масса тела не оказывают влияние на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ. Влияние расовой принадлежности на фармакокинетические параметры индакатерола маловероятно. Опыт применения у лиц негроидной расы ограничен.
Нарушение функции печени. Фармакокинетика индакатерола (AUC, Cmax, степень связывания с белками) существенно не изменялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени. Применение у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.
Нарушение функции почек. Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.
Бета2-агонисты длительного действия
Индакатерол не должен одновременно применяться с другими агонистами бета2-адренорецепторов длительного действия или с ЛС, в состав которых входят бета2-агонисты длительного действия.
Препараты, удлиняющие интервал QT
Как и при применении других агонистов бета2-адренорецепторов, на фоне терапии индакатеролом возможно удлинение интервала QT. Поскольку данное влияние индакатерола на длину интервала QT может потенцироваться другими ЛС, препарат следует с осторожностью назначать пациентам, получающим ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, удлиняющие интервал QT. Удлинение интервала QT повышает риск развития желудочковой аритмии.
Симпатомиметические препараты
Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как отдельно, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития НЯ.
Гипокалиемия
Одновременное применение с производными метилксантина, ГКС или диуретиками, выводящими калий, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую агонистами бета2-адренорецепторов.
Блокаторы бета2-адренорецепторов
Поскольку блокаторы бета2-адренорецепторов могут ослаблять эффект или препятствовать действию агонистов бета2-адренорецепторов, индакатерол не следует применять одновременно с блокаторами бета2-адренорецепторов (включая глазные капли).
При необходимости применения обоих классов препаратов предпочтительно использовать кардиоселективные блокаторы бета1-адренорецепторов, однако применять их необходимо с осторожностью.
Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-gp
Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-gp, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир.
Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1,4–2-кратному повышению AUC и 1,5-кратному повышению Cmax. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось повышение AUC в 1,4–1,6 раза и Cmax в 1,2 раза. Комбинированная терапия индакатеролом и кетоконазолом вызвала 2-кратное и 1,4-кратное повышение AUC и Cmax соответственно. Данное повышение экспозиции вследствие лекарственного взаимодействия не приводило к изменению профиля безопасности. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp) отмечалось увеличение AUC в 1,6–1,8 раза, однако Cmax оставалась неизменной.
При применении индакатерола с другими препаратами лекарственных взаимодействий не наблюдалось. Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для взаимодействия с препаратами на уровне метаболизма ферментами или на уровне мембранных переносчиков при системной экспозиции, достигаемой при назначении терапевтических доз.
Ингаляционно. Рекомендуемая доза — 150 мкг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена по рекомендации врача до максимальной — 300 мкг 1 раз в сутки.
Симптомы: после однократного применения индакатерола у пациентов с ХОБЛ в дозе, в 10 раз превышающей максимальную терапевтическую, отмечалось умеренное повышение ЧСС, повышение АД и удлинение интервала QTc.
Наиболее вероятными симптомами передозировки являются тахикардия, тремор, сердцебиение, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия (вызванные усилением системного бета2-адреномиметического действия).
Лечение: показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях пациенты должны быть госпитализированы. В случае необходимости возможно применение кардиоселективных блокаторов бета-адренорецепторов. Использовать кардиоселективные блокаторы бета-адренорецепторов следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.
Повышенная чувствительность к индакатеролу; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Безопасность применения индакатерола при беременности не установлена. Индакатерол при беременности противопоказан.
При применении индакатерола у животных (в дозах, эквивалентных терапевтическим дозам у людей) не было выявлено какой-либо репродуктивной токсичности. Индакатерол может применяться во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Как и другие агонисты бета2-адренорецепторов, индакатерол может замедлять процесс родов вследствие токолитического действия (релаксирующее действие на гладкую мускулатуру матки).
Неизвестно, проникает ли индакатерол в грудное молоко у людей. Поскольку при применении у животных индакатерол выделялся с грудным молоком, нельзя исключить неблагоприятное воздействие на ребенка при грудном вскармливании у людей. При необходимости применения препарата вскармливание ребенка грудным молоком следует прекратить.
Категория действия на плод по FDA — C.
При применении индакатерола в терапевтических дозах наиболее часто отмечались следующие нежелательные явления (НЯ): назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, головная боль и мышечные спазмы. Большинство вышеназванных НЯ были легкой или средней степени выраженности, частота развития данных НЯ уменьшалась по мере дальнейшего применения.
Ниже приведены НЯ, отмечавшиеся при применении индакатерола в дозах 150 и 300 мкг 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ. Нежелательные реакции распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.
Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей; часто — синусит.
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.
Со стороны дыхательной системы: часто — кашель, боль в горле, ощущение раздражения в глотке, ринорея; нечасто — парадоксальный бронхоспазм.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — мышечный спазм, боль в костях; нечасто — миалгия.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение; нечасто — парестезия.
Со стороны CCC: часто — ИБС, сердцебиение; нечасто — фибрилляция предсердий, тахикардия.
Со стороны пищеварительной системы: часто — сухость во рту.
Нарушения метаболизма: часто — гипергликемия/впервые выявленный сахарный диабет.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто — периферические отеки, боль в области грудной клетки (некардиогенная).
При применении индакатерола в максимальной (нерекомендуемой) дозе 600 мкг 1 раз в сутки профиль безопасности существенно не отличался от такового при ингаляции терапевтических доз (150 и 300 мкг 1 раз в сутки). Дополнительными НЯ были анемия и тремор. Также более часто выявлялись назофарингит, мышечные спазмы, головная боль и периферические отеки.
У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендованных дозах индакатерол не оказывал клинически значимое системное бета2-адреномиметическое действие. ЧСС в среднем изменялась не более чем на 1 уд./мин. Частота развития тахикардии (отмечалась в редких случаях) значимого удлинения интервала QTc (>450 мс для мужчин и >470 мс для женщин) и гипокалиемии была сходной с таковой при приеме плацебо.
Изменения концентрации глюкозы в плазме крови были сходными с таковыми в группе плацебо.
В клинических исследованиях в течение 15 с после ингаляции препарата у пациентов (в 17–20% случаев) отмечалось развитие спорадического кашля длительностью около 5 с. Возникновение кашля после ингаляции незначительно беспокоило пациентов и не требовало прекращения лечения препаратом (поскольку кашель является симптомом ХОБЛ, и только в 6,6% случаев больные связывали кашель с применением препарата). Не отмечалось связи между кашлем, наблюдавшимся сразу после ингаляции препарата, и развитием бронхоспазма, обострением ХОБЛ, ухудшением течения ХОБЛ и снижением эффективности индакатерола.
Капсулы с порошком для ингаляций твердые желатиновые, размер №3, с прозрачными бесцветными крышечкой и корпусом, с маркировкой под синей полосой на крышечке и надписью "IDL 300" синими чернилами над синей полосой на корпусе; содержимое капсул - белый или почти белый порошок.
1 капс.
индакатерола малеат 389 мкг,
что соответствует содержанию индакатерола основания 300 мкг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 24.611 мг.
Состав оболочки капсулы: желатин - 49 мг, чернила синие (шеллак (E904), краситель бриллиантовый голубой (E133) алюминиевый лак, вода очищенная, пропиленгликоль (E1520), титана диоксид (E171), краситель железа оксид черный (E172)).
10 шт. - блистеры (1) в комплекте с устройством для ингаляций (бризхалер) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) в комплекте с устройством для ингаляций (бризхалер) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (9) в комплекте с устройством для ингаляций (бризхалер) - пачки картонные.