Опдиво концентрат для приготовления раствора флакон 10 мг/ мл фл.4 мл 1 шт

-        В качестве монотерапии или в комбинации с ипилимумабом для неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых пациентов, независимо от мутации в гене BRAF.

-        В качестве адъювантной терапии пациентов с меланомой с поражением лимфатических узлов или с метастазами после хирургического лечения, независимо от мутации в гене BRAF.

-        В качестве монотерапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у взрослых после платиносодержащей химиотерапии.

-        В качестве монотерапии метастатического мелкоклеточного рака легкого у взрослых с прогрессированием после химиотерапии на основе препаратов платины и минимум одной другой линии терапии.

-        В качестве монотерапии распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) у взрослых после предшествующей системной терапии;

-        В комбинации с ипилимумабом для распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) у взрослых с промежуточным или плохим прогнозом, ранее не получавших лечения.

-        В качестве монотерапии рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомы Ходжкина (кЛХ) у взрослых после предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток (аутоТСК) и терапии с использованием брентуксимаба ведотина или после 3-х и более линий системной терапии, включающей аутологичную трансплантацию стволовых клеток (аутоТСК).

-        В качестве монотерапии рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи после платиносодержащей терапии.

-        В качестве монотерапии местнораспространенного неоперабельного или метастатического уротелиального рака после платиносодержащей терапии, а также с прогрессированием в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии.

-        В качестве монотерапии гепатоцеллюлярного рака после предшествующей терапии с сорафенибом.

-        В качестве монотерапии или в комбинации с ипилимумабом для метастатического колоректального рака с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI- Н) или дефицитом репарации ошибок репликации ДНК (dMMR) после терапии с использованием фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана у взрослых пациентов.

-        В качестве монотерапии распространенного или рецидивирующего рака желудка или пищеводно-желудочного перехода после 2-х и более линий системной терапии.

Фармакокинетика ниволумаба линейна в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг/кг.

Клиренс ниволумаба снижается со временем со средним максимальным снижением (до 26% от базового значения (32,5%)), приводящим к установлению среднего системного клиренса 7,91 мл/ч (коэффициент вариабельности — 46%) у пациентов с метастатическими опухолями. Снижение значений клиренса не считается клинически значимым. Клиренс ниволумаба не снижается со временем у пациентов в полностью резектированной меланомой, т.к. средний популяционный клиренс на 24% ниже у таких пациентов в сравнении с клиренсом в равновесном состоянии у пациентов с метастатической меланомой.

Средний объем распределения в равновесном состоянии — 6,6 л (коэффициент вариабельности — 24,4%); средний период полувыведения (T_1/2) составил 25 дней (коэффициент вариабельности — 55,4%). При применении в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели концентрация ниволумаба в равновесном состоянии достигалась к 12ой неделе применения, коэффициент системного накопления приблизительно был равен 4.

Предполагаемое действие ниволумаба после 30-минутной инфузии сравнимо с таковым после 60-минутной инфузии.

Клиренс ниволумаба не снижался с течением времени у пациентов с полностью резецированной меланомой, поскольку средний клиренс в этой популяции пациентов на 24% ниже по сравнению с клиренсом в равновесном состоянии у пациентов с метастатической меланомой.

Клиренс ниволумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, однако приведенная методика расчета дозы приводила к равновесным терапевтическим концентрациям препарата в крови пациентов с различной массой тела (от 34 до 162 кг).

Метаболизм ниволумаба не описан, однако, ввиду идентичности структуры ниволумаба с человеческим моноклональным антителом IgG4, предполагаемый путь метаболизма препарата соответствует метаболизму эндогенного иммуноглобулина - распад на аминокислоты в каталитическом пути обмена белка.

Ниволумаб в комбинации с ипилимумабом.

При применении ниволумаба в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 3 мг/кг клиренс ниволумаба увеличивался на 29%, в сравнении с ниволумабом, применяемым при монотерапии, клиренс ипилимумаба увеличивался на 9%, причем данное повышение не являлось клинически значимым. При применении ниволумаба в дозе 3 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг клиренс ниволумаба увеличивался на 17%, а клиренс ипилимумаба увеличивался на 18%, что также не являлось клинически значимым.

При применении в комбинации, в присутствии антител к ниволумабу, клиренс ниволумаба увеличивался на 20%, а клиренс ипилимумаба увеличивался на 5,7% в присутствии антител к ипилимумабу. Такие изменения также не были признаны клинически значимыми.

Особые группы пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие зависимости клиренса ниволумаба от возраста пациента, пола, расы, типа опухоли, размера опухоли и наличия нарушений функции печени. Хотя в исследованиях и наблюдалась слабая зависимость клиренса от показаний ЭКГ, уровня гломерулярной фильтрации, количества сывороточного альбумина и массы тела, эта связь была признана клинически не значимой.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетические свойства ниволумаба были изучены у пациентов с легкой (клиренс креатинина от 60 до 90 мл/мин/1,73 м²), средней (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин/1,73 м²), тяжелой (клиренс креатинина <30 мл/мин и ≥15 мл/мин /1,73 м²) степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥90 мл/мин/1,73 м²). Не наблюдалось клинически значимых различий в клиренсе ниволумаба у пациентов с легкой и средней почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек. Клиренс ниволумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью недостаточно изучен.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетические свойства были изучены у пациентов с различными типами опухолей (рак легкого, меланома, рак почки, рак головы и шеи, уротелиальный рак, рак желудка, классическая лимфома Ходжкина) с печеночной недостаточностью легкой (повышение общего билирубина в 1,0–1,5 раза выше ВГН или ACT не выше ВГН, классификация национального института рака) и средней (повышение общего билирубина более чем в 1,5–3,0 раза выше ВГН и любое значение ACT) степени тяжести в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (общий билирубин и ACT в пределах нормы). Различий в клиренсе ниволумаба между вышеуказанными группами пациентов не обнаружено. Подобные результаты были получены и для пациентов с гепатоцеллюлярным раком. Фармакокинетика препарата не изучалась у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (повышение уровня общего билирубина более чем в 3,0 раза выше ВГН и любое значение ACT).

Фармакодинамика

Блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2).

PD-1-рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2. В исследованиях на мышиных моделях блокирование активности PD-1 приводило к уменьшению роста опухоли.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ниволумаба линейна в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг/кг.

В популяционном фармакокинетическом анализе установлено, что средний системный клиренс ниволумаба составляет 9,5 мл/ч (коэффициент вариабельности 49,7%); средний V_ss — 8 л (коэффициент вариабельности 30,4%); средний T_1/2 — 26,7 дня (коэффициент вариабельности 101%). C_max, C_min и средняя концентрации ниволумаба в плазме после введения в течение 2 нед в дозе 3 мг/кг составляла 57; 116 и 75,3 мкг/мл соответственно.

Метаболизм ниволумаба не описан, однако ввиду идентичности структуры ниволумаба и человеческого моноклонального антитела IgG₄ предполагаемый путь метаболизма соответствует метаболизму эндогенного Ig — распад на аминокислоты в каталитическом пути обмена белка.

Особые группы пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие зависимости клиренса ниволумаба от возраста пациента, пола, расы, типа опухоли, размера опухоли и наличия нарушений функции печени. Хотя в исследованиях и наблюдалась слабая зависимость клиренса от показаний ЭКГ, уровня гломерулярной фильтрации, количества сывороточного альбумина и массы тела (от 34 до 162 кг), эта связь была признана клинически незначимой.

Нарушение функции почек

Фармакокинетические свойства ниволумаба были изучены у пациентов с легкой (Cl креатинина от 60 до <90 мл/мин/1,73 м²), средней (от 30 до <60 мл/мин/1,73 м²), тяжелой (<30 мл/мин и >15 мл/мин/1,73 м²) степенью почечной недостаточности в сравнении с пацентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина >90 мл/мин/1,73 м²). Не наблюдались клинически значимые различия в клиренсе ниволумаба у пациентов с легкой и средней почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек. Клиренс ниволумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью недостаточно изучен.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические свойства были изучены у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина в 1–1,5 раза выше ВГН или ACT выше ВГН, классификация национального института рака) и пациентов с нормальной функцией печени (общий билирубин и ACT в пределах нормы). Различий в клиренсе ниволумаба между вышеуказанными группами пациентов не обнаружено. Фармакокинетика ниволумаба не изучалась у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина в 1,5–3×ВГН и ACT выше ВГН) и тяжелой степенью печеночной недостаточности (повышение общего билирубина более 3×ВГН и ACT выше ВГН).

Фармакокинетические взаимодействия

Ниволумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело. Ввиду того, что антитела не подвергаются метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р₄₅₀ и других изоферментов, ингибирование или индукция этих ферментов при совместном применении с другими лекарственными препаратами не оказывают влияние на фармакокинетику ниволумаба.

Другие формы взаимодействий

Системная иммуносупрессия

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения системных глюкокортикостероидов и других иммунодепрессантов перед началом терапии препаратом Опдиво^®. После начала терапии препаратом Опдиво^® глюкокортикостероиды и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных побочных реакций, вызванных воздействием препарата на иммунную систему. Применение системных глюкокортикостероидов после начала лечения препаратом не снижает эффективности препарата Опдиво^®.

Препарат должен вводиться под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.

Препарат Опдиво^® вводят в виде 60-минутной или 30-минутной внутривенной инфузии.

Рекомендуется: в начале лечения вводить препарат в виде 60-минутной инфузии и затем, в случае нормальной переносимости при введении препарата, перейти на время инфузии в течение 30 минут.

Лечение должно продолжаться до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

В адъювантном режиме при терапии пациентов с меланомой лечение должно продолжаться до развития рецидива заболевания или непереносимой токсичности, максимально до 1 года. На фоне терапии ниволумабом наравне со стандартными ответами, могли наблюдаться атипичные ответы на лечение (т.е. временное увеличение размера опухоли или появление небольших новых очагов поражения в течение первых нескольких месяцев терапии с последующим уменьшением опухоли). У клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания лечение ниволумабом рекомендуется продолжить до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

Неоперабельная или метастатическая меланома:

-        в качестве монотерапии — препарат Опдиво^® — в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели;

-        в комбинации с ипилимумабом — препарат Опдиво^® в дозе 1 мг/кг с последующим введением ипилимумаба в тот же день в дозе 3 мг/кг в виде 90-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели, всего 4 введения, далее — монотерапия — препарат Опдиво^® в дозе 3 мг/кг или 240 мг — первое введение через 3 недели после последнего совместного введения, далее каждые 2 недели или в дозе 480 мг — первое введение через 6 недель после последнего совместного введения, далее каждые 4 недели.

Адъювантная терапия пациентов с меланомой:

-        препарат Опдиво^® в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели.

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого:

-        препарат Опдиво^® — в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели.

Метастатический мелкоклеточный рак легкого:

-        препарат Опдиво^® — в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели.

Распространенный почечно-клеточный рак:

-        в качестве монотерапии — препарат Опдиво^® — в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели;

-        в комбинации с ипилимумабом — препарат Опдиво^® в дозе 3 мг/кг с последующим введением ипилимумаба в тот же день в дозе 1 мг/кг в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели, всего 4 введения, далее — монотерапия — препарат Опдиво^® в дозе 3 мг/кг или 240 мг — первое введение через 3 недели после последнего совместного введения, далее каждые 2 недели или в дозе 480 мг

-        первое введение через 6 недель после последнего совместного введения, далее каждые 4 недели.

Рецидивирующая или рефрактерная классическая лимфома Ходжкина:

-        препарат Опдиво^® — в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели.

Рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи:

-        препарат Опдиво^® — в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели.

Местнораспространенный неоперабельный или метастатический уротелиальный рак:

-        препарат Опдиво^® — в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели.

Гепатоцеллюлярный рак:

-        препарат Опдиво^® — в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели.

Метастатический колоректальный рак:

-        в качестве монотерапии — препарат Опдиво^® — в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели; в комбинации с ипилимумабом — препарат Опдиво^® в дозе 3 мг/кг с последующим введением ипилимумаба в тот же день в дозе 1 мг/кг в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели, всего 4 введения, далее — монотерапия — препарат Опдиво^® в дозе 3 мг/кг или 240 мг — первое введение через 3 недели после последнего совместного введения, далее каждые 2 недели.

Рак желудка или пищеводно-желудочного перехода:

-        препарат Опдиво^® — в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели.

Ознакомьтесь с информацией, содержащейся в инструкции по применению лекарственного препарата ипилимумаб для получения информации по рекомендованной схеме дозирования.

Повышение или понижение дозы препарата не рекомендуется. Пропуск введения очередной дозы или отмена терапии могут быть связаны с индивидуальной безопасностью или переносимостью препарата. Рекомендации по окончательной отмене или пропуску введения препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом приведены в таблице 1. Подробные рекомендации по устранению иммуноопосредованных нежелательных реакций приводятся в разделе «Особые указания».

При применении препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом в случае приостановки применения одного из препаратов необходимо приостановить применение и другого препарата.

Терапию препаратом Опдиво^® или препаратом Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом необходимо полностью прекратить в случае развития нежелательных реакций 4 степени тяжести или рецидивирующих нежелательных реакций 3 степени тяжести, а также при устойчивых, несмотря на лечение, нежелательных реакциях 2 и 3 степени тяжести.

Таблица 1. Отмена или пропуск дозы препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом

Случаев передозировки выявлено не было.

При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом.

-        Гиперчувствительность к любому компоненту препарата.

-        Детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

-        Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

-        Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни;

-        Нарушение функции печени тяжелой степени;

-        Нарушение функции почек тяжелой степени.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с активными метастазами в головной мозг (или лептоменингеальными метастазами), активными аутоиммунными заболеваниями, пациенты, получающие терапию системными иммуносупрессорами, а также пациенты с исходным функциональным статусом по шкале ECOG >2 были исключены из всех регистрационных исследований ниволумаба и ниволумаба в комбинации с ипилимумабом. В отсутствии данных ниволумаб следует применять с осторожностью у данных групп пациентов после тщательной оценки соотношения польза-риск, основанной на индивидуальных показателях.

В клинических исследованиях ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом не принимали участие следующие группы пациентов:

Меланома: пациенты с меланомой глаза/сосудистой оболочки глаза.

Адъювантная терапия меланомы: пациенты с предшествующей терапией меланомы (кроме пациентов после хирургического лечения, с адъювантной радиотерапией после нейрохирургического удаления поражений центральной нервной системы, предшествующей адъювантной терапии интерфероном, завершенной не ранее чем за 6 месяцев до включения в исследование) и пациентов с предшествующей терапией анти-PD- 1, анти- PD-L1, анти- PD-L2, анти- CD 137 или анти- CTLA-4 антителами, включая ипилимумаб или другие антитела или Т-специфичные ко-стимуляторы или ингибиторы контрольных точек.

Немелкоклеточный рак легкого: пациенты с клиническими симптомами интерстициального заболевания легких.

Мелкоклеточный рак легкого: пациенты с клиническими симптомами интерстициального заболевания легких.

Почечно-клеточный рак: пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе или активными метастазами в головной мозг, ранее получавшие терапию.

Почечно-клеточный рак: пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе или активными метастазами в головной мозг, ранее не получавшие терапию.

Классическая лимфома Ходжкина: пациенты с клиническими симптомами интерстициального заболевания легких.

Рак головы и шеи: пациенты с раком носоглотки или слюнной железы в качестве первичного места расположения опухоли.

Гепатоцеллюлярный рак: пациенты с нарушениями функции печени любой степени, кроме класса А по Чайлд-Пью, в скрининге; ко-инфекция вирусами гепатита В/С или вирусами гепатита B/D.

Рак желудка или пищеводно-желудочного перехода: пациенты с дивертикулитом или язвенной болезнью желудочно-кишечного тракта или асцитом, требующими лечения.

Исследований применения препарата Опдиво^® у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность ниволумаба. Иммуноглобулин lgG4 может проникать через плацентарный барьер, поэтому вероятно воздействие препарата на плод. Применение препарата Опдиво^® при беременности противопоказано. Во время лечения и на период как минимум 5 месяцев после последнего введения препарата Опдиво^® женщинам детородного возраста рекомендуется применение контрацепции.

Исследований касательно проникновения ниволумаба в грудное молоко женщин в период лактации не проводилось. Согласно общим сведениям попадание антител в грудное молоко возможно, поэтому нельзя исключить риск для новорожденного при применении препарата в период грудного вскармливания. Ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка, применение препарата Опдиво^® в период грудного вскармливания противопоказано.

По рецепту.

Препарат Опдиво^® или препарат Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом может вызывать тяжелые, в том числе с летальным исходом, побочные реакции, вызванные влиянием на иммунную систему и обусловленные специфическим механизмом его действия. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 месяцев после введения последней дозы), так как нежелательные реакции, обусловленные воздействием препарата Опдиво^® или ипилимумаба, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии. При подозрении на развитие иммуноопосредованной нежелательной реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения или исключения иной этиологии. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом должно быть прекращено с последующим его возобновлением или без возобновления с назначением глюкокортикостероидов.

В случае проведения иммуносупрессивной терапии глюкокортикостероидами, предназначенной для устранения нежелательных реакций, после улучшения состояния снижение дозы глюкокортикостероидов проводят медленно, в течение, по меньшей мере, 1 месяца. Быстрое снижение дозы может привести к ухудшению тяжести или рецидиву нежелательных реакций. Иммуносупрессивная терапия препаратами, отличными от глюкокортикостероидов, назначается в случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения при применении глюкокортикостероидов.

Применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует прекратить во время получения пациентом иммуносупрессивной дозы глюкокортикостероидов или проведения другой иммуносупрессивной терапии.

Если препарат Опдиво^® применяется в комбинации с ипилимумабом, перед началом лечения прочтите инструкцию по применению ипилимумаба. Оба препарата могут вызывать нежелательные реакции со стороны иммунной системы. В клинических исследованиях нежелательные реакции со стороны иммунной системы при применении ниволумаба в комбинации с ипилимумабом, возникали чаще, чем при применении ниволумаба в качестве монотерапии. Большая часть нежелательных реакций со стороны иммунной системы, при должном лечении, включая применение глюкокортикостероидов и модификацию лечения, разрешились или состояние, вызванное ими, улучшилось.

Препарат Опдиво^® или препарат Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом должен быть отменен при любых рецидивирующих иммуноопосредованных нежелательных реакциях от средней до тяжелой степени и отменен без возобновления при тяжелом иммуноопосредованном пневмоните и иммуноопосредованном гепатите, а также жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакциях.

Необходимо назначение антибиотиков для профилактики развития оппортунистических инфекций у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.

Пациентам с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с наличием активирующих мутаций гена EGFR или транслокации ALK рекомендуется назначать терапию препаратом Опдиво^® после получения ими соответствующей таргетной терапии.

Применение препарата Опдиво^® у пациентов с быстрым прогрессированием меланомы

Врач должен принимать во внимание эффект отсроченного действия препарата Опдиво^® при принятии решения о начале терапии у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием.

Иммуноопосредованный пневмонит

При терапии препаратом Опдиво^® или препаратом Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом были отмечены случаи тяжелого пневмонита или интерстициального заболевания легких, включая случаи с летальным исходом. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов пневмонита, таких как рентгенографические изменения (например, затемнение по типу матового стекла, очаги воспаления), одышка и гипоксия. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены.

При пневмоните 3 или 4 степени тяжести применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует отменить без возобновления и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 2–4 мг/кг/день метилпреднизолона.

При пневмоните 2 степени тяжести (симптоматической) применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 2–4 мг/кг/день метилпреднизолона, и применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено без возобновления.

Иммуноопосредованный колит

При терапии препаратом Опдиво^® или препаратом Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом были отмечены случаи тяжелой диареи или колита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков диареи и дополнительных симптомов колита, таких как боль в животе, слизь или кровь в стуле. Инфекции и связанные с ними симптомы должны быть исключены. Развитие цитомегаловирусной инфекции/реактивация инфекции было отмечено у пациентов с иммуноопосредованным колитом, рефрактерным к терапии глюкокортикостероидами. Обследования на наличие инфекций (включая цитомегаловирус, прочие культуры вирусной этиологии, Clostridium difficile, простейшие и яйца глистов) должны быть выполнены при жалобах на диарею или колит для исключения инфекционной или другой альтернативной этиологии. При диарее или колите 4 степени тяжести применение препарата Опдиво^® — или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.

При диарее 3 степени тяжести применение препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.

При диарее или колите 3 степени тяжести применение препарата Опдиво^® в качестве монотерапии следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво^® в качестве монотерапии может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием глюкокортикостероидов, применение препарата Опдиво^® в качестве монотерапии должно быть отменено без возобновления.

При диарее или колите 2 степени тяжести применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует приостановить. Персистирующую диарею или колит следует устранять при помощи введения глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 0,5–1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона, и применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено без возобновления.

Добавление альтернативной иммуносупрессивной терапии к глюкокортикостероидам или замену глюкокортикостероидной терапии следует рассматривать у пациентов с иммуноопосредованным колитом, рефрактерным к терапии глюкокортикостероидами, в случае, если исключены другие причины его развития (включая цитомегаловирусную инфекцию/реактивацию инфекции, подтвержденную методом ПЦР после биопсии и другую вирусную, бактериальную и паразитарную этиологию).

Иммуноопосредованный гепатит

При терапии препаратом Опдиво^® или препаратом Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом были отмечены случаи тяжелого гепатита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов гепатита, таких как повышение активности трансаминаз и общего билирубина. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены.

При повышении активности трансаминаз и уровня общего билирубина 3 или 4 степени тяжести применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует отменить без возобновления и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.

При повышении активности трансаминаз и уровня общего билирубина 2 степени тяжести применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует приостановить. Персистирующий подъем уровня этих лабораторных показателей должен быть устранен при помощи введения глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 0,5–1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона, и применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено без возобновления.

Контроль повышенной активности трансаминаз у пациентов с гепатоцеллюлярным раком

У пациентов с гепатоцеллюлярным раком применение ниволумаба следует временно приостановить или отменить без возобновления на основании следующих критериев и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона:

-        при активности трансаминаз от >1 до 3 х ВГН в начале лечения с повышением в течение лечения от >5 до 10 х ВГН — применение ниволумаба следует приостановить.

-        при активности трансаминаз от >3 до 5 х ВГН в начале лечения с повышением в течение лечения от >8 до 10 х ВГН — применение ниволумаба следует приостановить.

-        независимо от активности трансаминаз в начале лечения — при повышении в течение лечения активности трансаминаз до >10 х ВГН или повышении уровня общего билирубина 3 или 4 степени тяжести — применение ниволумаба следует отменить без возобновления.

Иммуноопосредованные нефрит и почечная дисфункция

При терапии препаратом Опдиво^® или препаратом Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом были отмечены случаи тяжелого нефрита и почечной дисфункции, поэтому пациенты должны наблюдаться на наличие их признаков и симптомов. У большинства пациентов отмечено бессимптомное повышение сывороточного креатинина. Должна быть исключена этиология, связанная с заболеванием.

При повышении уровня сывороточного креатинина 4 степени тяжести применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.

При повышении уровня сывороточного креатинина 2 или 3 степени тяжести применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 0,5–1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона и применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено без возобновления.

Иммуноопосредованная эндокринопатия

При терапии препаратом Опдиво^® или препаратом Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом были отмечены случаи тяжелой эндокринопатии, включая гипотиреоз, гипертиреоз, недостаточность коры надпочечников (включая вторичную недостаточность коры надпочечников), гипофизит (включая гипопитуитаризм), сахарный диабет и диабетический кетоацидоз.

Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов эндокринопатий и изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически во время лечения и основываясь на клинической оценке). У пациентов может отмечаться утомляемость, головная боль, изменение психического состояния, боль в животе, необычный ритм работы кишечника и гипотензия или неспецифические симптомы, которые могут иметь сходство с другими состояниями, такими как метастазы в головной мозг или сопутствующие заболевания. В случае отсутствия выявления иной этиологии, признаки и симптомы эндокринопатий должны считаться иммуноопосредованными.

При симптоматическом гипотиреозе применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и. в случае необходимости, провести заместительную терапию гормонами щитовидной железы. При симптоматическом гипертиреозе применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и, в случае необходимости, провести терапию антитиреоидными препаратами. В случае острого тиреоидита должны назначаться глюкокортикостероиды в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. Необходимо продолжать наблюдение за функцией щитовидной железы для контроля адекватности проводимой заместительной гормональной терапии гормонами щитовидной железы. При развитии жизнеугрожающего (4 степени тяжести) гипертиреоза и гипотиреоза применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено.

При симптоматической недостаточности коры надпочечников 2 степени тяжести применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и. в случае необходимости, провести физиологическое замещение глюкокортикостероидов. При тяжелой (3 степени тяжести) или жизнеугрожающей (4 степени тяжести) недостаточности коры надпочечников применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует отменить окончательно. Необходимо продолжать наблюдение за функцией надпочечников и уровнем гормонов для контроля адекватности проводимой заместительной терапии глюкокортикостероидами.

При симптоматическом гипофизите 2–3 степени тяжести применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и провести, в случае необходимости, гормонозаместительную терапию. В случае острого гипофизита назначаются глюкокортикостероиды в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. При жизнеугрожающем гипофизите 4 степени терапия препаратом Опдиво^® или препаратом Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом должна быть отменена окончательно. Необходимо продолжать наблюдение за функцией гипофиза и уровнем гормонов для контроля адекватности проводимой гормонозаместительной терапии.

При симптоматическом диабете применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и провести, в случае необходимости, заместительную терапию инсулином. Необходим мониторинг уровня сахара в крови для контроля адекватности проводимой заместительной терапии инсулином. При развитии жизнеугрожающего диабета 4 степени тяжести применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено окончательно.

Иммуноопосредованные кожные реакции

При терапии препаратом Опдиво^® были отмечены случаи развития тяжелой формы сыпи. При терапии препаратом Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом тяжелые формы сыпи развивались чаще. Применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует приостановить при сыпи 3 степени тяжести и отменить без восстановления при 4 степени тяжести. При сыпи тяжелой степени назначается лечение глюкокортикостероидами в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день метилпреднизолона.

Препарат Опдиво^® или препарат Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее отмечались тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами.

Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них со смертельным исходом. При возникновении симптомов или признаков синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует приостановить, а пациента необходимо перевести в специализированное отделение для мониторинга состояния и лечения. При подтвержденном синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе, пациенту рекомендуется полное прекращение применения препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом.

Иммуноопосредованный энцефалит

При терапии препаратом Опдиво^® или препаратом Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом были отмечены случаи иммуноопосредованного энцефалита при отсутствии ясной альтернативной этиологии. Обследование пациентов с неврологическими симптомами может включать консультацию невролога, МРТ головного мозга и люмбальную пункцию (но не ограничиваться ими).

Применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует приостановить у пациентов с впервые возникшими неврологическими признаками или симптомами умеренной или тяжелой степени и провести обследование для исключения инфекции или других причин неврологических нарушений умеренной или тяжелой степени. При исключении другой этиологии энцефалита, пациентам с иммуноопосредованным энцефалитом следует назначить кортикостероиды в дозе, эквивалентной 1–2 мг/кг/день преднизона, с последующим постепенным снижением дозы глюкокортикостероидов. При развитии иммуноопосредованного энцефалита препарат Опдиво^® или препарат Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует полностью отменить.

Иные иммуноопосредованные нежелательные реакции

Следующие иммуноопосредованные нежелательные реакции были отмечены у менее 1% пациентов, получавших лечение препаратом Опдиво^® или препаратом Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом во время проведения клинических исследований при любом дозировании и типе опухоли: панкреатит, увеит, ирит, ревматическая полимиалгия, демиелинизация, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), синдром Гийена-Барре, гипопитуитаризм, синдром системного воспалительного ответа, миастенический синдром, энцефалит, гастрит, саркоидоз, дуоденит, двигательная дисфункция, миозит, миокардит, рабдомиолиз, лимфаденит Кикучи, васкулит, апластическая анемия, перикардит. В пострегистрационных наблюдениях во время терапии препаратом Опдиво^® или препаратом Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом были отмечены случаи развития синдрома Фогта-Коянаги-Хорада.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения их этиологии или исключения иных причин их появления. Исходя из тяжести нежелательной реакции, применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и начать терапию глюкокортикостероидами. При наступлении улучшения прием препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом может быть продолжен после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. Препарат Опдиво^® или препарат Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом должен быть отменен без возобновления при проявлении любых рецидивирующих тяжелых иммуноопосредованных нежелательных реакций и любых жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Редкие случаи миотоксичности (миозит, миокардит, рабдомиолиз), некоторые со смертельным исходом, отмечались при применении препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом. В случае развития признаков и симптомов миотоксичности необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов, а также незамедлительно направить их на дополнительное обследование и лечение к соответствующему специалисту. В зависимости от тяжести миотоксичности применение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом должно быть приостановлено или прекращено (см. также Таблицу 1 в разделе «Способ применения и дозы») и назначено соответствующее лечение.

Отторжение трансплантата солидного органа было отмечено в пострегистрационных наблюдениях у пациентов, получавших терапию PD-1/PD-L1 ингибиторами. Лечение препаратом Опдиво^® может увеличивать риск отторжения у реципиентов трансплантата солидного органа.

Внезапно возникающие и тяжелые реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ), иногда с летальным исходом, были отмечены в пострегистрационных наблюдениях у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию стволовых клеток и впоследствии получавших PD-1/PD-L1 ингибиторы.

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) после лечения ингибиторами PD-1/PD-L1

Применение ингибиторов PD-1/PD-L1, включая ниволумаб, назначаемых перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), может ассоциироваться с повышенным риском связанных с трансплантацией осложнений, включая реакцию ТПХ. Случаи летального исхода были отмечены в рамках клинических исследований. Необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов для выявления признаков осложнений, связанных с трансплантацией, на ранних этапах.

Инфузионные реакции

Во время клинических исследований отмечались случаи тяжелых инфузионных реакций. В случае развития тяжелых или жизнеугрожающих инфузионных реакций, введение препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом должно быть прекращено с назначением соответствующей лекарственной терапии. Пациенты с легкой или умеренной инфузионной реакцией могут продолжать терапию препаратом Опдиво^® или препаратом Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом под непрерывным наблюдением и проведением премедикации в соответствии с действующими стандартами профилактики инфузионных реакций.

Пациенты на диете с контролируемым содержанием натрия

Каждый миллилитр лекарственного препарата Опдиво^® содержит 0,1 ммоль (или 2,5 мг) натрия, что должно учитываться при лечении пациентов, находящихся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в период лечения препаратом Опдиво^® до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

При применении препарата Опдиво^® или препарата Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом чаще всего отмечались иммуноопосредованные побочные реакции. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, купировались при помощи соответствующей терапии или путем отмены препарата.

В клинических исследованиях с применением препарата Опдиво^® в качестве монотерапии в дозе 3 мг/кг по типам опухолей, наиболее частыми (>10%) нежелательными реакциями были утомляемость (28%), сыпь (16%), зуд (13%), диарея (12%), нейтропения (12%) и тошнота (11%).

В клинических исследованиях с применением препарата Опдиво^® в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом 3 мг/мл при лечении меланомы, наиболее частыми (≥10%) нежелательными реакциями были сыпь (52%), утомляемость (46%), диарея (43%), зуд (36%), тошнота (26%), гипертермия (19%), снижение аппетита (16%), гипотиреоз (16%), колит (15%), рвота (14%), боли в животе (13%), артралгия (13%), головная боль (11%), одышка (10%). В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней степени тяжести (степень 1 и 2).

Общий профиль безопасности в клиническом исследовании с применением ниволумаба в дозе 3 мг/кг у пациентов с гепатоцеллюлярным раком, ранее получавших сорафениб, как правило, совпадал с профилем, установленным по всем типам опухолей для ниволумаба в монотерапии, за исключением большей частоты повышения активности трансаминаз и уровня билирубина.

В исследовании 2 фазы с применением ниволумаба в дозе 3 мг/кг у пациентов с гепатоцеллюлярным раком, ранее получавших сорафениб, повышение активности ACT, АЛТ и уровня общего билирубина 3 или 4 степени тяжести было отмечено у 17%, 11% и 7% пациентов, соответственно.

Адъювантная терапия меланомы. В клиническом исследовании с применением препарата Опдиво^® — в качестве монотерапии в дозе 3 мг/кг терапия была прекращена у 9% пациентов по причине развития нежелательных реакций, 20% пациентов пропустили по меньшей мере один прием препарата Опдиво^® по причине развития нежелательных реакций. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести были зафиксированы у 25% пациентов, получавших ниволумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3 и 4 степени тяжести, отмеченными как минимум у 2% пациентов, были диарея и повышение активности липазы и амилазы. Серьезные нежелательные реакции были зафиксированы у 18% пациентов, получавших ниволумаб. Самыми распространенными нежелательными реакциями (по меньшей мере, у 20% пациентов, получавших адъювантную терапию меланомы ниволумабом) были утомляемость, диарея, сыпь, скелетно-мышечные боли, артралгия, нейтропения, зуд, головная боль, тошнота, инфекции верхних дыхательных путей, боль в животе, гипотиреоз. Самыми распространенными иммуноопосредованными нежелательными реакциями были сыпь (16%), диарея/колит (6%) и гепатит (3%).

Распространенный или метастатический почечно-клеточный рак у пациентов, ранее не получавших лечения.

В клиническом исследовании с применением препарата Опдиво^® — в дозе 3 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг терапия была прекращена по причине развития нежелательных явлений у 31% пациентов. У 54% пациентов имела место задержка введения препарата в связи с нежелательными явлениями. Снижение дозы препаратов ниволумаб и ипилимумаб не допускалось. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 59% пациентов, получавших препарат Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом. Наиболее частыми нежелательными явлениями, зарегистрированными не менее чем у 2% пациентов, были диарея, повышение температуры тела, пневмония, пневмонит, гипофизит, острая почечная недостаточность, одышка, надпочечниковая недостаточность и колит. Наиболее часто встречавшимися нежелательными явлениями (зарегистрированными у 20 и более% пациентов, получавших препарат Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом) были утомляемость, сыпь, диарея, костно-мышечная боль, зуд, тошнота, кашель, повышение температуры тела, артралгия и снижение аппетита. Наиболее часто встречавшиеся отклонения лабораторных показателей, зарегистрированные у более чем 30% пациентов, получавших препарат Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом, включали в себя повышение уровня липазы, анемию, повышение уровня креатинина, повышение уровня АЛТ, повышение уровня ACT, гипонатриемию, повышение уровня амилазы и лимфопению.

Метастатический колоректальный рак с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) или дефицитом репарации ошибок репликации ДНК (dMMR) у пациентов, ранее получавших терапию с использованием фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.

В клиническом исследовании по оценке эффективности препарата Опдиво^® в дозе 3 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг терапия была отменена у 13% пациентов по причине развития нежелательных явлений. Задержка введения препарата имела место у 45% пациентов и была связана с нежелательными явлениями. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 47% пациентов. Наиболее часто встречавшимися серьезными нежелательными явлениями, зарегистрированными не менее чем у 2% пациентов, были колит/диарея. нарушения работы печени, боль в животе, острая почечная недостаточность, повышение температуры тела и обезвоживание. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (зарегистрированными у более чем 20% пациентов) были утомляемость, диарея, повышение температуры тела, костно-мышечная боль, боль в животе, зуд, тошнота, сыпь, снижение аппетита и рвота.

Метастатический мелкоклеточный рак легкого.

В клиническом исследовании с применением препарата Опдиво^® в дозе 3 мг/кг терапия была отменена у 10% пациентов по причине развития нежелательных реакций. Задержка введения препарата наблюдалась у 25% пациентов в связи с нежелательными реакциями. Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 45% пациентов. Наиболее часто встречавшимися серьезными нежелательными реакциями, зарегистрированными не менее чем у 2% пациентов, были пневмония, одышка, пневмонит, плевральный выпот и обезвоживание. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (зарегистрированными у более чем 20% пациентов) были утомляемость, снижение аппетита, одышка, скелетно-мышечная боль, тошнота, диарея, запор, кашель. В целом профиль токсичности у пациентов с метастатическим мелкоклеточным раком легкого не отличается от профиля токсичности у пациентов с другими солидными опухолями при монотерапии препаратом Опдиво^®.

Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию препаратом Опдиво^®. Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000).

Инфекции и инвазии:

Частые: инфекции верхних дыхательных путей;

Нечастые: бронхит, пневмония¹.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы (в том числе кисты и полипы):

Редкие: гистиоцитарный. некротический лимфаденит, (лимфаденит. Кикучи)

Со стороны крови и лимфатической системы:

Частые: нейтропения;

Нечастые: эозинофилия.

Со стороны иммунной системы:

Частые: инфузионные реакции², гиперчувствительность²;

Редкие: анафилактические реакции².

Пострегистрационные данные: отторжение трансплантата солидного органа, реакция «трансплантат против хозяина» (ТПХ).

Со стороны эндокринной системы:

Очень частые: гипергликемия;

Частые: гипогликемия, гипотиреоз, гипертиреоз;

Нечастые: недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, сахарный диабет, диабетический кетоацидоз, тиреоидит;

Нарушения обмена веществ и питания:

Частые: снижение аппетита;

Нечастые: дегидратация, метаболический ацидоз.

Со стороны нервной системы:

Частые: периферическая нейропатия, головная боль, головокружение;

Нечастые: полинейропатия, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов);

Редкие: синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, энцефалит^1,2.

Со стороны органов зрения:

Нечастые: нечеткость зрения, увеит, сухость глаз;

Постмаркетинговые данные: синдром Фогта-Коянаги-Хорада.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Частые: повышение артериального давления;

Нечастые: тахикардия;

Редкие: аритмия (включая желудочковую аритмию), миокардит^1,5, мерцательная аритмия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы:

Частые: пневмонит^1,2, одышка¹, кашель;

Нечастые: плевральный выпот;

Редкие: инфильтрация легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень частые: диарея, тошнота;

Частые: колит¹, стоматит, рвота, боль в животе, запор, сухость во рту;

Нечастые: гастрит, панкреатит;

Редкие: язва двенадцатиперстной кишки.

Со стороны печени и желчных путей:

Нечастые: гепатит².

Редкие: холестаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Очень частые: сыпь.⁴, зуд;

Частые: витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция;

Нечастые: многоформная эритема, псориаз, розацеа, крапивница;

Редкие: токсический эпидермальный некролиз^1,5, синдром Стивенса-Джонсона^1,5.

Со стороны опорно-двигательной системы:

Частые: костно-мышечная боль⁶, артралгия;

Нечастые: ревматическая полимиалгия, артрит;

Редкие: миопатия, миозит (включая полимиозит)^1,5, рабдомиолиз^1,5, синдром Шегрена;

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечастые: тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность)^1,2.

Общие нарушения и реакции на введение препарата:

Очень частые: утомляемость;

Частые: повышение температуры тела, отеки (включая периферические отеки);

Нечастые: боль, боль в груди;

Со стороны лабораторных показателей:

Очень частые: повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, гипокальциемия, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия. гиперкальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, гипонатриемия;

Частые: снижение массы тела, повышение уровня общего билирубина, гипермагнезиемия, гипернатриемия.

Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию препаратом Опдиво^® — в комбинации с ипилимумабом. Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000).

Инфекции и инвазии:

Частые: пневмония, инфекции верхних дыхательных путей;

Нечастые: бронхит, менингит;

Со стороны крови и лимфатической системы:

Частые: эозинофилия

Со стороны иммунной системы:

Частые: инфузионные реакции², гиперчувствительность², саркоидоз;

Пострегистрационные данные: отторжение трансплантата солидного органа, реакция «трансплантат против хозяина» (ТПХ).

Со стороны эндокринной системы:

Очень частые: гипотиреоз, гипертиреоз, гипергликемия, гипогликемия;

Частые: тиреоидит, недостаточность функции надпочечников², гипопитуитаризм, гипофизит², сахарный диабет², аутоиммунные заболевания щитовидной железы;

Нечастые: диабетический кетоацидоз², вторичная адренокортикальная недостаточность.

Нарушения обмена веществ и питания:

Очень частые: снижение аппетита;

Частые: дегидратация;

Нечастые: метаболический ацидоз.

Со стороны нервной системы:

Очень частые: головная боль;

Частые: периферическая нейропатия, головокружение;

Нечастые: полинейропатия, синдром Гийена-Барре, полинейропатия, неврит, паралич малоберцового нерва, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), энцефалит², парестезия, миастения гравис².

Со стороны органов зрения:

Частые: увеит, нечеткость зрения;

Постмаркетинговые данные: синдром Фогта-Коянаги-Хорада.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Частые: тахикардия, повышение артериального давления;

Нечастые: аритмия (включая желудочковую аритмию)^1,3, мерцательная аритмия, миокардит.^1,2,5.

Со стороны дыхательной системы:

Очень частые: одышка;

Частые: пневмонит^1,2, кашель, легочная эмболия¹, плевральный выпот;

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень частые: колит¹., диарея, боль в животе, рвота, тошнота;

Частые: панкреатит, стоматит, запор, сухость во рту;

Нечастые: гастрит, перфорация кишечника¹, дуоденит;

Со стороны печени и желчных путей:

Частые: гепатит²;

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Очень частые: сыпь⁴, зуд;

Частые: витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция, крапивница;

Нечастые: псориаз, синдром Стивенса-Джонсона³, мультиформная эритема;

Редкие: токсический эпидермальный некролиз^1,5.

Со стороны опорно-двигательной системы:

Очень частые: артралгия, костно-мышечная боль⁶;

Частые: артрит, мышечные спазмы, мышечная слабость, скованность суставов;

Нечастые: спондилоартропатия, синдром Шегрена, миопатия, миозит (включая полимиозит)^1,5, рабдомиолиз^1,5, ревматическая полимиалгия, некротизирующий миозит;

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Частые: почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность)^1,2

Нечастые: тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции на введение препарата:

Очень частые: утомляемость, повышение температуры тела;

Частые: отеки (включая периферические отеки), боль, боль в груди, озноб, отек лица, острые респираторные инфекции;

Со стороны лабораторных показателей²:

Очень частые: повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, повышение уровня общего билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, гипонатриемия;

Частые: снижение массы тела, гиперкальциемия, гипермагнезиемия. гипернатриемия.

ПРИМЕЧАНИЕ:

¹ — Включая побочные реакции с летальным исходом.

² — Включая жизнеугрожающие побочные реакции.

³ — Для метастатической меланомы все побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы считались по мнению исследователей не связанными с применением ниволумаба кроме аритмий (мерцательная аритмия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия).

⁴ — Включая пятнисто-папулезную сыпь, эритемную сыпь, зудящую сыпь, везикулезную сыпь, макулезную сыпь, кореподобную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, папуло-сквамозную сыпь, везикулезную сыпь, генерализованную сыпь, эксфолиативную сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, медикаментозную сыпь.

⁵ — Включая отчеты по внешним данным. Частота основана на данных по программе расширенного доступа.

⁶ — Включая боль в спине, костную боль, мышечно-скелетную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгию, боль в шее. боль в конечностях, спинальную боль.

Иммуногенность

Препарат Опдиво^®, как и другие моноклональные антитела, обладает иммуногенностью.

У 11,2% пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво^®, наблюдалось образование антител к ниволумабу. Нейтрализация антител определилась у 0,7% пациентов.

Образование антител к ниволумабу наблюдалось у 37,8% пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво^® в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 3 мг/кг, и у 23,8–26% пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво^® в дозе 3 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг. Нейтрализация антител определилась у 4,6% пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво^® в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 3 мг/кг, и у 0,5–1,9% пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво в дозе 3 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг. У 4,1–8,4% пациентов, получавших терапию препаратом Опдиво^® в комбинации с ипилимумабом, наблюдалось образование антител к ипилимумабу. Нейтрализация антител определилась у 0–0,3% пациентов.

В целом, образование антител к ниволумабу не сопровождалось повышением частоты встречаемости инфузионных реакций, также не было показано их влияние на эффективность терапии.

Не выявлено взаимосвязи между изменениями фармакокинетических параметров, отсутствием клинического эффекта, изменением профиля токсичности и наличием антител в плазме крови как при монотерапии, так и при комбинированной терапии с ипилимумабом.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде жидкости от бесцветного до светло-желтого цвета, прозрачной или опалесцирующей.

1 мл1 фл.
ниволумаб 10 мг 47 мг*

* Фасовка производится с учетом перезакладки в 0.7 мл, что необходимо для гарантии полного извлечения заявленной дозировки. Извлекаемое количество ниволумаба (объем раствора) в одном флаконе - 40 мг (4 мл).

Вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат - 27.6 мг, натрия хлорид - 13.7 мг, маннитол - 141 мг, пентетовая кислота - 0.0376 мг, полисорбат 80 - 0.94 мг, натрия гидроксид и хлористоводородная кислота - q.s. до pH 6.0, вода д/и - q.s. до 4.7 мл.

4 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.