Пароксетин таблетки покрытые пленочной оболочкой упаковка контурная 30 мг 30 шт

Механизм действия

Механизм действия пароксетина при лечении большого депрессивного расстройства, социального тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, генерализованного тревожного расстройства и посттравматического стрессового расстройства неизвестен, но предполагается, что он связан с потенцированием серотонинергической активности в ЦНС в результате ингибирования обратного нейронального захвата серотонина.

Фармакодинамика

Исследования клинически значимых доз у человеках показали, что пароксетин блокирует захват серотонина тромбоцитами человека. Исследования in vitro у животных также предполагают, что пароксетин является сильным и высокоселективным ингибитором обратного нейронального захвата серотонина и имеет очень слабое влияние на обратный нейрональный захват норадреналина и дофамина.

Фармакокинетика

Абсорбция

Пароксетина гидрохлорид полностью абсорбируется после перорального приема в виде раствора. В исследовании у здоровых добровольцев мужского пола (n=15) при приеме в виде таблеток 30 мг 1 раз в день в течение 30 дней C_ss пароксетина у большинства пациентов достигались примерно в течение 10 дней, хотя у отдельных пациентов это может занять значительно больше времени. В равновесном состоянии средние значения C_max, T_max, C_min и T_1/2 составляли 61,7 нг/мл (коэффициент вариации, CV, 45%), 5,2 ч (CV 10%), 30,7 нг/мл (CV 67%) и 21 ч (CV 32%) соответственно. Значения C_max и C_min в равновесном состоянии были примерно в 6 и 14 раз выше, чем можно было бы прогнозировать из исследований однократной дозы. Экспозиция в равновесном состоянии на основе AUC_0–24 была примерно в 8 раз больше, чем можно было бы прогнозировать на основании данных однократной дозы у этих субъектов. Избыточная кумуляция является следствием того, что один из ферментов, метаболизирующих пароксетин, легко насыщается.

Биодоступность пароксетина одинакова при применении в виде пероральной суспензии и таблеток.

Влияние пищи

Влияние пищи на биодоступность пароксетина изучали при приеме разовой дозы с пищей и без нее. AUC была лишь немного увеличена (6%), когда ЛС принимали с пищей, но C_max была на 29% больше, в то время как Т_max в плазме уменьшилось с 6,4 ч до 4,9 ч.

Распределение

Пароксетин распределяется по всему организму, включая ЦНС, и только 1% остается в плазме.

Примерно 95 и 93% пароксетина связывается с белками плазмы в концентрациях 100 и 400 нг/мл соответственно. В клинических условиях концентрация пароксетина обычно составляет менее 400 нг/мл. Пароксетин не изменяет связывание фенитоина или варфарина с белками in vitro.

Метаболизм

Средний T_1/2 составляет приблизительно 21 ч (CV 32%) после перорального приема пароксетина в виде таблеток 30 мг ежедневно в течение 30 дней.

В исследованиях пропорциональности доз в равновесном состоянии с участием пациентов непожилого и пожилого возраста при дозах от 20 до 40 мг в день для пожилых людей и от 20 до 50 мг в день для непожилых людей в обеих популяциях наблюдалась некоторая нелинейность, отражающая насыщаемый метаболический путь.

По сравнению со значениями C_min после приема 20 мг в день, значения после приема 40 мг в день были только примерно в 2–3 раза больше.

Пароксетин экстенсивно метаболизируется после перорального приема. Основные метаболиты — полярные и конъюгированные продукты окисления и метилирования, которые легко выводятся.

Преобладают конъюгаты с глюкуроновой кислотой и сульфатом, и основные метаболиты были выделены и идентифицированы. Данные показывают, что метаболиты обладают не более чем 1/50 активности исходного соединения в отношении ингибирования захвата серотонина. Метаболизм пароксетина частично осуществляется изоферментом CYP2D6. Насыщение этого фермента при клинических дозах, по-видимому, объясняет нелинейность кинетики пароксетина при увеличении дозы и продолжительности лечения. Роль этого фермента в метаболизме пароксетина также предполагает потенциальное лекарственное взаимодействие (см. «Взаимодействие»).

Фармакокинетическое поведение пароксетина не оценивалось у субъектов с дефицитом CYP2D6 (слабые метаболизаторы).

Экскреция

Примерно 64% дозы пароксетина при приеме в виде перорального раствора в дозе 30 мг выводилось с мочой, причем 2% в качестве исходного соединения и 62% в виде метаболитов в течение 10 дней после приема. Около 36% выводилось с фекалиями (вероятно, с желчью), в основном в виде метаболитов и менее 1% в виде исходного соединения в течение 10 дней после приема.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Двухгодичные исследования канцерогенности были проведены у грызунов, получавших пароксетин с пищей в дозах 1, 5, и 25 мг/кг/сут (мыши) и 1, 5 и 20 мг/кг/сут (крысы). Эти дозы до 2 (мыши) и 3,2 (крысы) раза превышали МРДЧ 75 мг в мг/м² основания. Было значительно большее число крыс-самцов с ретикулоклеточными саркомами в группе, получавшей высокие дозы (1/100, 0/50, 0/50 и 4/50 в контрольной группе, группе с низкой, средней и высокой дозой соответственно), и значительно увеличенная линейная тенденция возникновения лимфоретикулярных опухолей у самцов крыс в группах с разными дозами. У самок крыс такие эффекты отсутствовали.

Мутагенность. Пароксетин не вызывал генотоксических эффектов в серии 5 in vitro и 2 in vivo тестов, которые включали следующие: тест на мутации с использованием бактерий, тест на мутации на клетках лимфомы мышей, тест внепланового синтеза ДНК и тесты цитогенетических аберраций in vivo на костном мозге мышей и in vitro на лимфоцитах человека и в тесте доминантных летальных мутаций у крыс.

Влияние на фертильность. Некоторые клинические исследования показали, что СИОЗС (включая пароксетин) могут влиять на качество спермы во время лечения СИОЗС, что может повлиять на фертильность у некоторых мужчин.

Снижение частоты наступления беременности было обнаружено в исследованиях репродукции у крыс при дозе пароксетина 15 мг/кг/сут, что в 2,4 раза превышает МРДЧ 75 мг на мг/м² основания. Необратимые повреждения наблюдались в репродуктивном тракте крыс-самцов после дозирования в исследованиях токсичности в течение от 2 до 52 нед. Эти поражения состояли из вакуолизации эпителия эпидидимальных канальцев при дозе 50 мг/кг/сут и атрофических изменений в семенных канальцах яичек с остановкой сперматогенеза при дозе 25 мг/кг/сут (в 8,2 и 4,1 раза больше МРДЧ 75 мг на мг/м² основания).

Клинические исследования

Большое депрессивное расстройство (БДР)

Эффективность пароксетина при лечении БДР была установлена в 6 плацебо-контролируемых исследованиях пациентов с БДР (в возрасте от 18 до 73 лет). В этих исследованиях было показано, что пароксетин статистически значимо более эффективен, чем плацебо при лечении БДР, по крайней мере при оценке по шкале оценки депрессии Гамильтона (HDRS) и шкале общего клинического впечатления (CGI). Пароксетин был статистически значимо лучше, чем плацебо, в улучшении показателей оценки по HDRS, включая пункты «депрессивное настроение», «нарушение сна» и «тревога».

Долгосрочная эффективность пароксетина при лечении БДР у амбулаторных пациентов была продемонстрирована в рандомизированном исследовании с постепенной отменой. Пациенты, ответившие на пароксетин (общий балл HDRS <8) во время начальной 8-недельной открытой фазы лечения, затем были рандомизированы для продолжения приема пароксетина или плацебо на срок до 1 года. Пациенты, получавшие пароксетин, продемонстрировали статистически значимое снижение частоты рецидивов во время фазы отмены (15%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (39%).

Эффективность была одинаковой у пациентов мужского и женского пола.

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР)

Эффективность пароксетина в лечении ОКР была продемонстрирована в двух 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых амбулаторных пациентов (Исследования 1 и 2). Пациенты имели ОКР от умеренной до тяжелой степени (DSM-IIIR) со средними исходными оценками по шкале обсессивно-компульсивных расстройств Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (YBOCS, обсессивно-компульсивная шкала Йеле-Брауна) в диапазоне от 23 до 26. В Исследовании 1 — исследовании диапазона доз, пациенты получали фиксированные ежедневные дозы пароксетина 20, 40 или 60 мг. Исследование 1 продемонстрировало, что ежедневные дозы пароксетина 40 и 60 мг эффективны при лечении ОКР. Пациенты, получавшие дозы пароксетина 40 и 60 мг, имели среднее снижение общего балла YBOCS примерно на 6 и 7 баллов соответственно, что было статистически значимо выше, чем примерно 4-балльное снижение при приеме 20 мг и снижение на 3 балла у пациентов, получавших плацебо. Исследование 2 представляло собой исследование с гибким подбором дозы, в котором сравнивали пароксетин в дозах от 20 до 60 мг в день с кломипрамином в дозах от 25 до 250 мг в день или плацебо). В этом исследовании у пациентов, получавших пароксетин, наблюдалось среднее снижение общего балла YBOCS примерно на 7 баллов, что было статистически значимо больше, чем среднее снижение примерно на 4 балла у пациентов, получавших плацебо.

В следующей таблице представлена классификация результатов по группам лечения по пунктам общего улучшения по CGI в Исследовании 1.

Таблица 1

Классификация результатов (%) по CGI для завершивших Исследование 1 пациентов с ОКР

В таблице 8 представлено клинически значимое взаимодействие с пароксетином.

Таблица 8

Клинически значимое взаимодействие с пароксетином

Внутрь. Режим дозирования устанавливают строго индивидуально, в зависимости от показаний, течения заболевания, эффективности терапии, переносимости. Лечение необходимо начинать с наименьшей эффективной дозы, соответствующей конкретной форме патологии, обычно начальная доза — 10–20 мг/сут, максимальная — 50–60 мг/сут. У пациентов с неадекватным ответом дозу увеличивают на 10 мг/сут с интервалом не менее 1 нед, в зависимости от переносимости.

У пожилых пациентов, пациентов с тяжелой почечной и тяжелой печеночной недостаточностью начальная доза — 10 мг/сут, максимальная — 40 мг/сут.

При прекращении лечения дозу пароксетина по возможности следует снижать постепенно, не прекращать прием резко.

С момента появления пароксетина в США спонтанные случаи преднамеренной или случайной передозировки во время лечения пароксетином были зарегистрированы во всем мире. Они включают передозировку только пароксетина и в сочетании с другими веществами. Имеются сообщения о фатальных случаях, связанных, по-видимому, только с пароксетином.

Симптомы: часто сообщаемые побочные реакции, ассоциированные с передозировкой пароксетина, включают сонливость, кому, тошноту, тремор, тахикардию, спутанность сознания, рвоту и головокружение. Другие значительные признаки и симптомы, наблюдаемые при передозировке пароксетина (отдельно или с другими веществами), включают мидриаз, судороги (включая эпилептический статус), желудочковые аритмии (включая torsade de pointes), гипертензию, агрессивные реакции, обморок, гипотензию, ступор, брадикардию, дистонию, рабдомиолиз, симптомы дисфункции печени (включая печеночную недостаточность, некроз печени, желтуху, гепатит и стеатоз печени), серотониновый синдром, маниакальные реакции, миоклонус, острую почечную недостаточность и задержку мочи.

Лечение: специфические антидоты для пароксетина неизвестны.

Известная гиперчувствительность (например, анафилаксия, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона) к пароксетину (см. «Побочные действия»).

Одновременное применение или в течение 14 дней после прекращения приема ингибиторов МАО (включая линезолид и метилтиониния хлорид в/в) из-за повышенного риска развития серотонинового синдрома (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие»).

Прием тиоридазина из-за риска удлинения интервала QT (см. «Меры предосторожности», «Ваимодействие»).

Прием пимозида из-за риска удлинения интервала QT (см. «Меры предосторожности», «Ваимодействие»).

Беременность

Категория действия на плод по FDA —D.

Эпидемиологические исследования показали, что младенцы, подвергшиеся экспозиции пароксетина в I триместре беременности, имеют повышенный риск развития врожденных пороков развития, особенно сердечно-сосудистых пороков. Если пароксетин применяется во время беременности или пациентка забеременеет во время приема пароксетина, следует сообщить ей о потенциальной опасности для плода.

Клинические соображения

За исключением случаев, когда преимущества пароксетина для матери оправдывают продолжение лечения, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии пароксетином или переходе на другой антидепрессант (см. «Меры предосторожности»). В пользу этого свидетельствуют следующие исследования.

- Исследование, основанное на данных Swedish national registry (Национальный реестр Швеции), показало, что младенцы, подвергавшиеся экспозиции пароксетина во время беременности (n=815), имели повышенный риск сердечно-сосудистых пороков развития (2% риск для младенцев, подвергшихся экспозиции пароксетина) по сравнению с популяцией всего реестра (риск 1%), отношение шансов (ОШ) 1,8 (95% ДИ: от 1,1 до 2,8). У младенцев, подвергшихся экспозиции пароксетина, не наблюдалось увеличения риска общих врожденных пороков развития. Пороки развития сердца у младенцев, подвергшихся экспозиции пароксетина, были в первую очередь дефектами межжелудочковой перегородки (ДМЖП) и дефектами межпредсердной перегородки (ДМПП). Дефекты перегородки варьируют по степени тяжести от спонтанно разрешающихся до тех, которые требуют хирургического вмешательства.

- В отдельном ретроспективном когортном исследовании в США (данные United Healthcare) было оценено 5956 младенцев, матери которых получали антидепрессанты в течение I триместра беременности (n=815 для пароксетина). Это исследование показало тенденцию к увеличению риска сердечно-сосудистых пороков развития для пароксетина (риск 1,5%) по сравнению с другими антидепрессантами (риск 1%), ОШ 1,5 (95% ДИ: от 0,8 до 2,9). Из 12 новорожденных, подвергшихся экспозиции пароксетина с сердечно-сосудистыми пороками развития, у 9 были ДМЖП. Это исследование также предполагает повышенный риск общих серьезных врожденных пороков развития, включая сердечно-сосудистые дефекты, для пароксетина (риск 4%) по сравнению с другими (риск 2%) антидепрессантами (ОШ 1,8; 95% ДИ: от 1,2 до 2,8).

- Два крупных исследования случай-контроль с использованием отдельных баз данных, в каждой из которых содержится >9000 случаев врожденных дефектов и >4000 контрольных случаев, показали, что применение пароксетина женщинами в течение I триместра беременности было связано с 2–3-кратным увеличением риска обструкции выводного тракта правого желудочка. В одном исследовании ОШ составляло 2,5 (95% ДИ: от 1 до 6; 7 подвергшихся экспозиции младенцев), а в другом исследовании ОШ составляло 3,3 (95% ДИ: от 1,3 до 8,8; 6 подвергшихся экспозиции младенцев).

Другие исследования показали различные результаты относительно того, имелся ли повышенный риск общих, сердечно-сосудистых или специфических врожденных пороков развития. Метаанализ эпидемиологических данных за 16-летний период (с 1992 по 2008 гг.) применения пароксетина в I триместре беременности и врожденных пороков развития включал вышеупомянутые исследования в дополнение к другим (n=17 исследований, которые включали общие пороки развития и n=14 исследований, включающих сердечно-сосудистые пороки; n=20 различных исследований). Несмотря на некоторые ограничения, этот метаанализ показал повышенную частоту сердечно-сосудистых пороков развития (превалирующее ОШ 1,5; 95% ДИ: от 1,2 до 1,9) и общих пороков развития (превалирующее ОШ 1,2; 95% ДИ: от 1,1 до 1,4) при применении пароксетина в течение I триместра. В этом метаанализе было невозможно определить, в какой степени наблюдаемая распространенность сердечно-сосудистых пороков развития могла вносить вклад в общее количество пороков развития, а также невозможно было определить, могли ли какие-либо специфические типы сердечно-сосудистых пороков развития вносить вклад в наблюдаемую распространенность всех сердечно-сосудистых пороков развития.

За исключением случаев, когда преимущества пароксетина для матери оправдывают продолжение лечения, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии пароксетином или переходе на другой антидепрессант (см. «Меры предосторожности»). Для женщин, которые намереваются забеременеть или находятся в I триместре беременности, следует начинать прием пароксетина только после рассмотрения других доступных вариантов лечения (см. «Меры предосторожности»).

Лечение беременных женщин в III триместре. У новорожденных, подвергшихся экспозиции СИОЗС, включая пароксетин, или СИОЗСН, в конце III триместра беременности, развились осложнения, требующие длительной госпитализации, респираторной поддержки и кормления через зонд. Такие осложнения могут возникнуть сразу после родов. Сообщенные клинические данные включали респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильную температуру тела, трудности с кормлением, рвоту, гипогликемию, гипотензию, гипертензию, гиперрефлексию, тремор, нервозность, раздражительность и постоянный плач. Эти проявления согласуются либо с прямым токсическим действием СИОЗС и СИОЗСН, либо, возможно, с синдромом отмены ЛС. Следует отметить, что в некоторых случаях клиническая картина соответствует серотониновому синдрому (см. «Меры предосторожности»).

Экспозиция СИОЗС на поздних сроках беременности может вызывать повышенный риск персистирующей легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГН). ПЛГН встречается в 1–2 случаев на 1000 живорождений в популяции в целом и ассоциирована со значительной неонатальной заболеваемостью и смертностью. В ретроспективном исследовании «случай-контроль» с участием 377 женщин, чьи дети родились с ПЛГН, и 836 женщин, чьи дети родились здоровыми, риск развития ПЛГН был примерно в 6 раз выше для младенцев, подвергшихся экспозиции СИОЗС после 20-й нед беременности, по сравнению с младенцами, которые не подвергались экспозиции антидепрессантами во время беременности матери.

Имеются также постмаркетинговые сообщения о преждевременных родах у беременных женщин, подвергшихся экспозиции пароксетина или других СИОЗС.

При лечении беременной женщины пароксетином в III триместре врач должен тщательно учитывать как потенциальные риски, так и преимущества лечения. Было проведено проспективное продольное исследование у 201 женщины с большой депрессией в анамнезе, у которых в начале беременности была эутимия. У женщин, прекративших прием антидепрессанта во время беременности, была бóльшая вероятность рецидива большой депрессии, чем у женщин, продолжающих принимать антидепрессант.

Данные уживотных

Исследования репродукции были проведены при дозах до 50 мг/кг/сут у крыс и 6 мг/кг/сут у кроликов, применяемых во время органогенеза. Эти дозы примерно в 6 (для крыс) и менее чем в 2 (для кроликов) раза больше МРДЧ (75 мг) на мг/м² основания.

Эти исследования не выявили каких-либо доказательств влияния на развитие. Однако у крыс наблюдалось увеличение смертности детенышей в течение первых 4 дней лактации, когда дозирование проводилось в течение последнего триместра беременности и продолжалось на протяжении всего периода лактации. Этот эффект наблюдался при дозе 1 мг/кг/сут, что превышает МРДЧ в мг/м² основания. Доза, не влияющая на смертность детенышей крыс, не определена. Причина этих смертей неизвестна.

Грудное вскармливание

Как и многие другие ЛС, пароксетин секретируется в грудное молоко. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций у грудных детей из-за пароксетина, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема пароксетина, принимая во внимание важность его для матери.

Следующие побочные реакции более подробно описаны в других разделах.

- Реакции гиперчувствительности к пароксетину (см. Противопоказания).

- Суицидальные мысли и поведение (см. «Меры предосторожности»).

- Серотониновый синдром (см. «Меры предосторожности»).

- Эмбриофетальная и неонатальная токсичность (см. «Меры предосторожности»).

- Повышение риска кровотечения (см. «Меры предосторожности»).

- Активация мании/гипомании (см. «Меры предосторожности»).

- Синдром отмены (см. «Меры предосторожности»).

- Судороги (см. «Меры предосторожности»).

- Закрытоугольная глаукома (см. «Меры предосторожности»).

- Гипонатриемия (см. «Меры предосторожности»).

- Перелом костей (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Данные по безопасности пароксетина были получены при проведении следующих испытаний.

- 6-недельные клинические испытания у пациентов с БДР, получавших пароксетин в дозах от 20 до 50 мг 1 раз в день.

- 12-недельные клинические испытания у пациентов с ОКР, получавших пароксетин в дозах от 20 до 60 мг 1 раз в день.

- 10–12 недельные клинические испытания упациентов с ПР, получавших пароксетин в дозах от 10 до 60 мг 1 раз в день.

- 2-недельные клинические испытания у пациентов с СТР, получавших пароксетин в дозах от 20 до 50 мг 1 раз в день.

- 8-недельные клинические испытания у пациентов с ГТР, получавших пароксетин в дозах от 10 до 50 мг 1 раз в день.

- 12-недельные клинические испытания у пациентов с ПТСР, получавших пароксетин в дозах от 20 до 50 мг 1 раз в день.

Побочные реакции, приведшие к прекращению приема

Двадцать процентов (1199/6145) пациентов, получавших пароксетин в клинических испытаниях при БДР, и 16,1% (84/522), 11,8% (64/542), 9,4% (44/469), 10,7% (79/735) и 11,7% (79/676) пациентов, получавших пароксетин в клинических испытаниях при СТР, ОКР, ПР, ГТР и ПТСР соответственно, прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее частые побочные реакции (≥1%), ассоциированные с прекращением лечения (т.е. те побочные реакции, которые вели к прекращению приема и наблюдались с частотой примерно в два раза или больше при приеме пароксетина по сравнению с плацебо), представлены в таблице 2.

Таблица 2

Побочные реакции, указанные как ведущие к прекращению приема (≥1% пациентов, получавших пароксетин, и превышающие плацебо) в испытаниях при БДР, ОКР, ПР, САД, ГТР и ПТСР

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской; на поперечном разрезе - ядро белого или почти белого цвета.

1 таб.
пароксетина гидрохлорида гемигидрат 22.8 мг
 что соответствует содержанию пароксетина 20 мг

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат дигидрат - 317.75 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) - 5.95 мг, магния стеарат - 3.5 мг.

Состав пленочной оболочки: VIVACOAT® PA-1P-000 (гипромеллоза ГМПЦ 6 (E464) - 3.9 мг, титана диоксид (E171) - 3 мг, полидекстроза (E1200) - 1.5 мг, тальк (E553b) - 1 мг, полиэтиленгликоль (ПЭГ) 3350 - 0.6 мг) - 10 мг.

10 шт. - упаковки контурные ячейковые (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (100) - пачки картонные (для стационаров).
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (200) - пачки картонные (для стационаров).
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (400) - пачки картонные (для стационаров).