Пикрэй таблетки покрытые пленочной оболочкой блистер 150 мг 56 шт

Препарат Пикрэй в комбинации с фулвестрантом показан для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2‑го типа (HER2‑) распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией гена PIK3CA (PIK3CA+) с прогрессированием заболевания во время/после проведения режимов эндокринной терапии.

Фармакокинетику алпелисиба изучали у здоровых добровольцев и взрослых пациентов с солидными опухолями. В случае применения алпелисиба во время еды его максимальная равновесная концентрация в плазме крови (C_max) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 30 до 450 мг (0,1–1,5 от одобренной рекомендованной дозы). Среднее значение коэффициента накопления алпелисиба составляет 1,3–1,5, а его равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 3 дней в случае ежедневного применения. У взрослых пациентов, получавших алпелисиб в дозе 300 мг в исследовании SOLAR‑1, средние равновесные значения C_max и AUC_0–24hr алпелисиба по данным популяционного анализа составили соответственно 2480 нг/мл (коэффициент вариации (CV%): 23%) и 33224 нг × ч/мл (CV%: 21%).

Всасывание

После применения алпелисиба внутрь, медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме (T_max) составила от 2,0 до 4,0 часов, вне зависимости от дозы, времени или режима терапии.

Влияние пищи

В случае однократного приема алпелисиба в сочетании с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира (985 калорий, 58,1 г жира) AUC алпелисиба увеличивалась на 73%, а C_max — на 84%; на фоне приема низкокалорийной пищи с низким содержанием жира (334 калорий, 8,7 г жира) AUC алпелисиба увеличивалась на 77%, а C_max — на 145%. Клинически значимых различий в значениях AUC алпелисиба на фоне приема низкокалорийной пищи с низким содержанием жира и высококалорийной пищи с высоким содержанием жира не наблюдалось.

Распределение

Кажущийся объем распределения алпелисиба в равновесном состоянии (V_ss/F) по расчетам составляет 114 л (при межсубъектном CV% 46%). Степень связывания алпелисиба с белками плазмы крови составляет 89% и не зависит от концентрации.

Метаболизм

В исследованиях in vitro было показано, что основным путем метаболизма препарата является амидный гидролиз под действием химических веществ и ферментов с образованием метаболита BZG791 совместно с небольшим вкладом изофермента CYP3A4.

Выведение

Период полувыведения алпелисиба составляет 8–9 часов. Среднее прогнозируемое значение (CV%) клиренса алпелисиба в случае его приема во время еды составляет 9,2 л/ч (21%).

После однократного приема внутрь радиоактивно меченого алпелисиба в дозе 400 мг натощак 81% от введенной дозы обнаруживались в кале (36% в виде неизмененного вещества, 32% в виде метаболита BZG791), а 14% — в моче (2% в виде неизмененного вещества, 7,1% в виде метаболита BZG791). На долю метаболитов, образующихся при участии изофермента CYP3A4, и глюкуронидов приходилось приблизительно 12% и 15% от дозы соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Клинически значимых различий в фармакокинетике алпелисиба у лиц, различающихся по возрасту (от 21 до 87 лет), полу, расе/этнической принадлежности (японского происхождения или европеоидной расы), массе тела (от 37 до 181 кг), степени нарушений функции почек (от легких до средних; клиренс креатинина (CLcr) от 30 до <90 мл/мин при расчете по формуле Кокрофта‑Голта) или степени нарушений функции печени (от легких до тяжелых; класс A, B и C по классификации Чайлд‑Пью) не ожидается. Влияние тяжелых нарушений функции почек (CLcr <30 мл/мин) на фармакокинетику алпелисиба неизвестно.

Механизм действия

Алпелисиб — ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), специфично подавляющий РI3Kα. По данным исследований in vitro и in vivo, активирующие мутации в гене PIK3CA, кодирующем каталитическую α-субъединицу PI3K, ведут к активации РI3Kα и Akt-зависимой передачи сигнала, трансформации клеток и развитию опухолей.

В клеточных линиях рака молочной железы алпелисиб подавлял фосфорилирование мишеней PI3K, в т.ч. Akt, и демонстрировал активность в клеточных линиях, несущих мутацию PIK3CA. In vivo алпелисиб ингибировал PI3K/Akt-зависимую передачу сигнала и подавлял рост опухоли у животных с ксенотрансплантатами опухолей, в т.ч. с ксенотрансплантатами рака молочной железы.

Показано, что ингибирование PI3K на фоне терапии алпелисибом усиливает транскрипцию эстрогенового рецептора (ER) в клетках рака молочной железы. В исследованиях на животных с ксенотрансплантатами опухолей, состоящих из клеток ER-положительного рака молочной железы, несущих мутацию PIK3CA, показано, что комбинация алпелисиба и фулвестранта обладает более выраженным противоопухолевым действием по сравнению с каждым из препаратов в отдельности.

Фармакодинамика

Электрофизиологическое исследование сердца

Для оценки влияния алпелисиба на интервал QTcF у пациентов с распространенным злокачественным новообразованием получали серийные ЭКГ как после однократного применения, так и в случае применения после достижения C_ss. В ходе анализа было показано отсутствие клинически значимого удлинения интервала QTcF (>20 мс) в случае применения алпелисиба в рекомендуемой дозе 300 мг как в комбинации с фулвестрантом, так и в отдельности.

Фармакокинетика

Фармакокинетику алпелисиба изучали у здоровых добровольцев и взрослых пациентов с сóлидными опухолями. В случае применения алпелисиба во время еды его максимальная C_ss в плазме крови и AUC увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 30 до 450 мг (0,1–1,5 от одобренной рекомендованной дозы). Среднее значение коэффициента накопления алпелисиба составляет 1,3–1,5, а его C_ss в плазме крови достигается в течение 3 дней в случае ежедневного применения. У взрослых пациентов, получавших алпелисиб в дозе 300 мг в исследовании SOLAR-1, средние равновесные значения С_mах и AUC_0–24 алпелисиба, по данным популяционного анализа, составили соответственно 2480 нг/мл (коэффициент вариации (CV) 23%) и 33224 нг·ч/мл (CV 21%).

Всасывание

После применения алпелисиба внутрь медиана времени до достижения C_max в плазме составила от 2 до 4 ч, вне зависимости от дозы, времени или режима терапии.

Влияние пищи. При однократном приеме алпелисиба в сочетании с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира (985 калорий, 58,1 г жира) AUC алпелисиба увеличивалась на 73%, а С_mах — на 84%; на фоне приема низкокалорийной пищи с низким содержанием жира (334 калории, 8,7 г жира) AUC алпелисиба увеличивалась на 77%, а С_mах — на 145%. Клинически значимых различий в значениях AUC алпелисиба на фоне приема низкокалорийной пищи с низким содержанием жира и высококалорийной пищи с высоким содержанием жира не наблюдалось.

Распределение

Кажущийся V_ss (V_ss/F) по расчетам составляет 114 л (при межсубъектном CV 46%). Степень связывания алпелисиба с белками плазмы крови составляет 89% и не зависит от концентрации.

Метаболизм

В исследованиях in vitro было показано, что основным путем метаболизма алпелисиба является амидный гидролиз под действием химических веществ и ферментов с образованием метаболита BZG791, совместно с небольшим вкладом изофермента CYP3A4.

Выведение

T_1/2 алпелисиба составляет 8–9 ч. Среднее прогнозируемое значение (CV, %) клиренса алпелисиба в случае его приема во время еды составляет 9,2 л/ч (21%).

После однократного приема внутрь радиоактивно меченного алпелисиба в дозе 400 мг натощак 81% от введенной дозы обнаруживались в кале (36% в виде неизмененного вещества, 32% в виде метаболита BZG791), а 14% — в моче (2% в виде неизмененного вещества, 7,1% в виде метаболита BZG791). На долю метаболитов, образующихся при участии изофермента CYP3A4, и глюкуронидов приходилось приблизительно 12 и 15% от дозы соответственно.

Особые группы пациентов

Клинически значимых различий в фармакокинетике алпелисиба у лиц, различающихся по возрасту (от 21 до 87 лет), полу, расе/этнической принадлежности (японского происхождения или европеоидной расы), массе тела (от 37 до 181 кг), степени нарушений функции почек (от легких до средних, Cl креатинина от 30 до <90 мл/мин при расчете по формуле Кокрофта-Голта) или степени нарушений функции печени (от легких до тяжелых, классы А, В и С по классификации Чайлд-Пью), не ожидается. Влияние тяжелых нарушений функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) на фармакокинетику алпелисиба неизвестно.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию алпелисиба в плазме крови

Индукторы изофермента CYP3A4

Применение алпелисиба одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 может приводить к снижению концентрации алпелисиба в плазме крови и снижению его активности. Следует избегать применения алпелисиба одновременно с мощными индукторами изофермента CYP3A4.

Ингибиторы BCRP

Применение алпелисиба одновременно с ингибитором BCRP может приводить к увеличению концентрации алпелисиба в плазме крови и увеличению риска его токсического действия. Следует избегать применения ингибиторов BCRP у пациентов, получающих терапию алпелисибом. При невозможности использовать альтернативные средства на фоне применения алпелисиба в комбинации с ингибиторами BCRP следует тщательно контролировать усиление нежелательных реакций.

Лекарственные препараты, концентрация в плазме которых может изменяться под действием алпелисиба

Субстраты изофермента CYP2C9

Применение алпелисиба одновременно с субстратами изофермента CYP2C9 (например, варфарином) может приводить к снижению концентрации таких препаратов в плазме крови. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, получающих алпелисиб одновременно с субстратами изофермента CYP2C9, так как концентрации последних в плазме крови могут снижаться, приводя к снижению их активности.

Препараты, снижающие pH

При одновременном применении антагониста H₂‑гистаминовых рецепторов ранитидина в комбинации с однократным приемом алпелисиба внутрь в дозе 300 мг отмечалось некоторое снижение биодоступности и системного воздействия алпелисиба. При приеме низкокалорийной пищи с низким содержанием жира AUC_inf снижалась в среднем на 21%, а C_max — на 36% при использовании ранитидина. При приеме натощак эффект был более выражен: отмечалось снижение AUC_inf на 30% и C_max на 51% при применении ранитидина по сравнению с приемом натощак без сопутствующего применения ранитидина. Прием алпелисиба сразу после еды можно сочетать с препаратами, снижающими кислотность. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил значительного влияния препаратов, снижающих кислотность, включая ингибиторов протонной помпы, антагонистов H₂‑гистаминовых рецепторов и антацидов, на фармакокинетику алпелисиба.

Лечение препаратом Пикрэй следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Пикрэй составляет 300 мг внутрь 1 раз в сутки во время еды.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до возникновения непереносимых токсических явлений. Пациенты должны принимать препарат Пикрэй примерно в одно и то же время ежедневно.

Таблетки препарата Пикрэй следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать и не делить перед проглатыванием). Не следует принимать поврежденные таблетки (разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения).

При пропуске очередной дозы препарата Пикрэй ее следует принять сразу же после приема пищи в течение 9 часов после обычного приема препарата. При пропуске дозы более, чем на 9 часов необходимо пропустить дозу в этот день. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время. При возникновении рвоты у пациента после применения препарата Пикрэй не следует принимать дополнительную дозу препарата в этот день, необходимо возобновить стандартный режим дозирования на следующий день в обычное время.

При одновременном приеме с препаратом Пикрэй рекомендуемая доза фулвестранта составляет 500 мг в/м в дни 1, 15 и 29, и затем спустя 1 раз в месяц. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению фулвестранта.

Коррекция дозы

При возникновении тяжелых или непереносимых НЛР может потребоваться временное прерывание терапии, снижение дозы и/или полное прекращение терапии препаратом Пикрэй. При необходимости коррекция дозы проводиться в соответствии с рекомендациями по снижению дозы при возникновении НЛР в Таблице 1. Снижение дозы должно проводиться не более двух раз, при необходимости дальнейшего снижения дозы прием препарата Пикрэй следует прекратить.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы в случае возникновения НЛР при применении препарата Пикрэй¹

Сообщения о случаях передозировки препаратом Пикрэй в клинических исследованиях ограничены, максимальная доза составляла до 450 мг/сут. НЛР, возникшие в случае передозировки, соответствовали изученному профилю безопасности (см. раздел «Побочное действие»).

В случае передозировки показана соответствующая симптоматическая терапия. Антидот к препарату Пикрэй отсутствует.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Детский возраст до 18 лет.

Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Пикрэй при развитии у пациентов реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции), тяжелых кожных реакций (включая синдром Стивенса‑Джонсона, многоформную экссудативную эритему), пневмонита и гипергликемии, при одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4, ингибиторами BCRP (белка резистентности рака молочной железы); необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих алпелисиб одновременно с субстратами изофермента CYP2C9.

Краткий обзор рисков

Препарат Пикрэй применяют в комбинации с фулвестрантом. Следует ознакомиться с информацией, касающейся применения при беременности, в полной инструкции по медицинскому применению фулвестранта.

На основании данных, полученных в исследованиях на животных, и механизма действия препарат Пикрэй может вызывать повреждение плода при применении у беременных женщин.

Адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Исследования развития эмбриона и плода на крысах и кроликах показали, что пероральное применение алпелисиба во время органогенеза оказывает токсическое и тератогенное действие на эмбрион и плод. У крыс и кроликов после пренатального воздействия алпелисиба повышалась частота постимплантационных потерь, снижения массы тела плода и возрастал риск патологии плода уже при применении в дозах, ниже соответствующих экспозиции у человека (при уровнях экспозиции в организме матери, составлявших ≥0,8 в пересчете на AUC) от экспозиции у человека при использовании максимальных рекомендованных доз, составляющих 300 мг.

Препарат Пикрэй не следует применять в период беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превосходит риск для плода. При применении препарата Пикрэй в период беременности пациенту необходимо сообщать о потенциальном риске в отношении плода.

Исследования на животных

В исследованиях влияния на развитие эмбриона и плода на крысах и кроликах в период беременности алпелисиб применялся перорально в дозах до 30 мг/кг/сутки на протяжении периода органогенеза.

Применение алпелисиба внутрь у крыс приводило к снижению массы тела матери или отсутствия его увеличения, снижению потребления пищи и смерти эмбриона при применении в дозе 30 мг/кг/сутки, что приблизительно в 3 раза (на основе AUC) выше экспозиции у человека при применении рекомендованной дозы 300 мг/сутки. При применении в дозе 10 мг/кг/сутки (что соответствует приблизительно 0,8 от экспозиции у человека при применении рекомендованной дозы 300 мг/сутки) отмечалось снижение прибавки массы тела у матери, увеличение желудочков головного мозга у плода, снижение массы тела плода, снижение оссификации костей и патология скелета.

В пилотном исследовании эмбриофетальной токсичности у кроликов введение препарата в дозе 30 мг/кг/сут приводило к отсутствию жизнеспособных плодов (постимплантационная гибель плодов).

В дозе ≥15 мг/кг/сутки наблюдалось повышение частоты смертности эмбриона и плода, а также врожденных дефектов, главным образом, дефектов хвоста и головы, что сопровождалось повышением уровня глюкозы в сыворотке крови матери. Доза 15 мг/кг/сутки у кроликов соответствует экспозиции, приблизительно в 5 раз (на основании AUC) превышающей экспозицию у человека при применении препарата в рекомендованной дозе 300 мг/сут.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли алпелисиб в грудное молоко человека или животных. Данные о влиянии алпелисиба на лактацию или на ребенка при грудном вскармливании отсутствуют. В связи с возможностью развития серьезных нежелательных лекарственных реакций (НЛР) у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, матери, получающей препарат Пикрэй, рекомендуется отказаться от грудного вскармливания в период лечения и на протяжении по меньшей мере недели после приема последней дозы препарата Пикрэй.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Тест на беременность

У женщин детородного возраста до начала лечения препаратом Пикрэй необходимо провести тест для исключения беременности.

Контрацепция

-        Женщины

Женщин детородного возраста необходимо информировать, что согласно данным исследований на животных и механизму действия препарат Пикрэй способен оказывать негативное воздействие на плод. Ведущие половую жизнь женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции (методы, при использовании которых частота наступления беременности не превышает 1%) при применении препарата Пикрэй в период лечения и на протяжении, по меньшей мере, недели после прекращения лечения препаратом Пикрэй.

-        Мужчины

Мужчины, принимающие препарат Пикрэй и вступающие в половые контакты с женщинами репродуктивного возраста, должны пользоваться презервативами и другими эффективными методами контрацепции в период применения препарата Пикрэй и на протяжении по меньшей мере недели после прекращения терапии препаратом Пикрэй.

Бесплодие

По данным исследований на животных, препарат Пикрэй может нарушать фертильность у мужчин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом.

Отпускают по рецепту.

Гиперчувствительность (включая анафилактические реакции)

У пациентов, получавших препарат Пикрэй в клинических исследованиях, отмечались выраженные реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и анафилактический шок), которые проявляются, в том числе, одышкой, чувством приливов, сыпью, лихорадкой или тахикардией (см. раздел «Побочное действие»). Частота возникновения реакций гиперчувствительности степени 3 и 4 составляла 0,7%. У пациентов с выраженными реакциями гиперчувствительности терапия препаратом Пикрэй должна быть прекращена окончательно. Необходимо немедленно начать соответствующую терапию.

Тяжелые кожные реакции

У пациентов, получавших препарат Пикрэй в клинических исследованиях, описаны тяжелые кожные реакции, в том числе синдром Стивенса‑Джонсона и многоформная экссудативная эритема (см. раздел «Побочное действие»). Синдром Стивенса‑Джонсона и многоформная экссудативная эритема были описаны в 0,4% и 1,1% случаев соответственно. У пациентов с синдромом Стивенса‑Джонсона, многоформной экссудативной эритемой или токсическим эпидермальным некролизом в анамнезе не следует начинать терапию препаратом Пикрэй.

Пациентам необходимо сообщить о характерных проявлениях тяжелых кожных реакций (например, о продромальных проявлениях, включающих лихорадку, гриппоподобные симптомы, появление язвочек на слизистых оболочках или прогрессирующие кожные высыпания). При возникновении признаков тяжелых кожных реакций терапию препаратом Пикрэй следует прервать до выявления причины их возникновения, рекомендуется консультация дерматолога. При подтверждении наличия синдрома Стивенса‑Джонсона, токсического эпидермального некролиза или многоформной экссудативной эритемы терапию препаратом Пикрэй следует окончательно прекратить. У пациентов, с тяжелыми кожными реакциями в анамнезе, не следует возобновлять терапию препаратом Пикрэй. Если вышеуказанные заболевания подтверждены не были, возможно прерывание терапии, снижение дозы или прекращение терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гипергликемия

У пациентов, получавших препарат Пикрэй, отмечались случаи тяжелой гипергликемии, включая кетоацидоз. Гипергликемия была описана у 64,8% пациентов, получавших препарат Пикрэй. Имеются данные о развитии гипергликемии 3 степени (ГПН >250–500 мг/дл) или 4 (ГПН >500 мг/дл) у 33% и 3,4% пациентов соответственно в клиническом исследовании III фазы. Кетоацидоз отмечался у 0,7% пациентов. Среди пациентов с гипергликемией степени ≥2 (ГПН 160–250 мг/дл), медиана времени до первого выявления составила 15 дней (диапазон: 5–517 дней) по данным лабораторных исследований.

Из 187 участников с гипергликемией 163 (87%) пациента получали гипогликемическую терапию, 142 из 187 (76%) пациента получали метформин в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. Для пациентов с гипергликемией степени ≥2, у которых степень выраженности симптомов уменьшилась по крайней мере на 1, медиана времени до улучшения, считая от даты первого эпизода, составила 8 дней (диапазон: от 2 до 65 дней).

У 96% пациентов с повышенным уровнем ГПН, которые продолжали получать фулвестрант после отмены препарата Пикрэй (52/54), значение ГПН вернулось к исходному уровню.

До начала применения препарата Пикрэй следует определить значения ГПН и уровень HbA_1c (гликированного гемоглобина), а также оптимизировать уровень глюкозы в сыворотке крови. После начала терапии препаратом Пикрэй уровень глюкозы и/или ГПН следует контролировать по крайней мере один раз в неделю на протяжении первых 2 недель, а затем не реже одного раза в 4 недели и по клиническим показаниям. Уровень HbA_1c следует контролировать каждые 3 месяца и по клиническим показаниям.

Если у пациента после начала терапии препаратом Пикрэй возникла гипергликемия, уровень глюкозы сыворотки крови и/или ГПН следует контролировать по клиническим показаниям и не реже 2 раз в неделю до тех пор, пока уровень глюкозы в крови или ГПН не нормализуются. На фоне применения гипогликемических препаратов уровень глюкозы в сыворотке крови или ГПН следует продолжать определять не реже 1 раза в неделю на протяжении 8 недель, а затем 1 раз в 2 недели и по клиническим показаниям. Необходима консультация специалиста, имеющего опыт лечения гипергликемии, относительно изменения образа жизни пациента.

Безопасность препарата Пикрэй у пациентов с сахарным диабетом 1‑го типа или неконтролируемым сахарным диабетом 2‑го типа не установлена, поскольку такие пациенты не включались в исследование. Пациенты, в анамнезе у которых имелся сахарный диабет 2‑го типа, включались в исследование. Таким пациентам может потребоваться более интенсивная гипогликемическая терапия. Необходимо тщательно контролировать состояния пациентов с сахарным диабетом.

В зависимости от выраженности гипергликемии, может потребоваться временная отмена препарата Пикрэй, уменьшение его дозы или его окончательная отмена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Необходимо сообщить пациентам о характерных проявлениях гипергликемии (например, выраженной жажде, учащенном мочеиспускании или увеличенном объеме мочи, а также повышении аппетита с потерей веса).

Пневмонит

У пациентов, получавших препарат Пикрэй, было описано развитие пневмонита, в том числе случаи тяжелого пневмонита/острой интерстициальной болезни легких. Пневмонит отмечался у 1,8% пациентов, получавших препарат Пикрэй. Пациентам рекомендуется незамедлительно сообщать о возникновении новых или нарастании имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, в случае их возникновения необходимо немедленно прервать лечение препаратом Пикрэй и провести обследование на наличие пневмонита. У пациентов с неспецифическими проявлениями со стороны дыхательной системы, в частности, гипоксией, кашлем, одышкой или появлением интерстициальных инфильтратов по данным рентгенологических исследований, а также у пациентов, у которых были исключены инфекционные, опухолевые и другие причины в ходе обследования, следует рассмотреть возможность наличия неинфекционного пневмонита. У всех пациентов с подтвержденным пневмонитом следует прекратить терапию препаратом Пикрэй.

Диарея

У пациентов, получавших препарат Пикрэй, отмечались случаи тяжелой диареи, включая обезвоживание и острое поражение почек. На фоне применения препарата Пикрэй диарея возникала у большей части (58%) пациентов. Диарея степени 3 возникла у 7% пациентов. Для пациентов с диареей степени 2 или 3 медиана времени до начала диареи составила 46 дней (диапазон: от 1 до 442 дней).

Уменьшение дозы препарата Пикрэй потребовалось 6% пациентов, а у 2,8% пациентов препарат по причине диареи был окончательная отменен. У 63% из 164 пациентов (104/164) для купирования симптомов потребовалось применить противодиарейные средства (например, лоперамид).

В зависимости от выраженности диареи, может потребоваться временная отмена препарата Пикрэй, уменьшение его дозы или его окончательная отмена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Не проводилось исследований для определения влияния препарата Пикрэй на способность управлять транспортными средствами, механизмами. При необходимости выполнения подобных действий необходимо соблюдать осторожность, так как препарат Пикрэй способен вызывать тошноту, рвоту и головную боль.

Резюме профиля безопасности

Общая оценка профиля безопасности препарата Пикрэй основана на данных клинического исследования III фазы с участием у 571 пациентки с HR‑положительным, HER2‑отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией PIK3CA или без нее.

Пациентки получали либо препарат Пикрэй в комбинации с фулвестрантом (n = 284), либо плацебо в комбинации с фулвестрантом (n = 287). Фулвестрант в дозе 500 мг вводили внутримышечно в дни 1 и 15 цикла 1, а затем в день 1 каждого 28‑дневного цикла.

Два пациента (0,7%) умерли на фоне применения препарата Пикрэй в комбинации с фулвестрантом по причинам, отличным от основного злокачественного новообразования. Причины смерти включали остановку дыхания и кровообращения у одного пациента и второе первичное злокачественное новообразование у другого пациента. Ни в одном случае связь с исследуемой терапией не подозревалась.

Серьезные нежелательные реакции возникли у 35% пациенток, получавших Пикрэй в комбинации с фулвестрантом. К серьезным нежелательным реакциям, возникшим у >2% пациенток, получавших Пикрэй в комбинации с фулвестрантом, относились гипергликемия (10%), сыпь (3,5%), диарея (2,8%), острое поражение почек (2,5%), боль в животе (2,1%) и анемия (2,1%).

У 4,2% пациенток (12/284), получавших препарат Пикрэй и фулвестрант, и у 1,4% пациенток (4/287), получавших плацебо и фулвестрант, был отмечен остеонекроз челюсти (ОНЧ). Все пациентки, у которых возник ОНЧ, в качестве предшествующих или сопутствующих препаратов получали бисфосфонаты или ингибиторы RANKL (лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа В).

У 4,6% от общего числа пациентов, получавших препарат Пикрэй в комбинации с фулвестрантом, по причине НЛР были окончательно отменены и препарат Пикрэй, и фулвестрант, а у 21% пациентов был окончательно отменен только препарат Пикрэй. Наиболее частыми НЛР, требовавшими окончательной отмены терапии препаратом Пикрэй (>2% пациентов, получавших Пикрэй в комбинации с фулвестрантом), являлись гипергликемия (6%), сыпь (4,2%), диарея (2,8%) и повышенная утомляемость (2,5%).

Уменьшение дозы по причине НЛР имело место у 55% пациентов, получавших Пикрэй в комбинации с фулвестрантом. Наиболее частыми НЛР, требовавшими уменьшения дозы препарата Пикрэй (>2% пациентов, получавших Пикрэй и фулвестрант), являлись гипергликемия (29%), сыпь (9%), диарея (6%), стоматит (3,5%) и воспаление слизистых (2,1%).

К наиболее частым нежелательным реакциям, включая нарушения лабораторных показателей (любой степени, частота ≥20%), относились повышение уровня глюкозы сыворотки крови, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, диарея, сыпь, лимфопения, повышение концентрации гамма-глутамилтрансферазы (γ‑ГТ), тошнота, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышенная утомляемость, снижение уровня гемоглобина, повышение активность липазы, пониженный аппетит, стоматит, рвота, снижение массы тела, гипокальциемия, гипогликемия, увеличенное активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) и алопеция.

НЛР и нарушения лабораторных показателей перечислены в табл. 6 и табл. 7

НЛР в клинических исследованиях III фазы (Таблица 6) сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Частота встречаемости оценивалась следующим образом: «очень часто» — ≥10%, «часто» — ≥1%–<10%, «нечасто» — ≥0,1%–<1%, «редко» — ≥0,01%–<0,1%, «очень редко» — <0,01%, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна» (не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой категории НЛР распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Таблица 6. НЛР, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у ≥10% пациенток, и частота которых в группе препарата Пикрэй была на ≥2% выше, чем в группе плацебо (все степени)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в наборе для суточной дозы 250 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, без риски, с гравировкой "L7" на одной стороне и "NVR" на другой стороне.

1 таб.
алпелисиб 50 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (PH102, PH101), маннитол, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), гипромеллоза, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: премикс оболочки белый: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 4000, тальк; премикс оболочки черный: гипромеллоза, железа оксид черный (Е172), макрогол 4000, тальк; премикс оболочки красный: гипромеллоза, железа оксид красный (Е172), макрогол 4000, тальк.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-красного цвета, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, без риски, с гравировкой "YL7" на одной стороне и "NVR" на другой стороне.

1 таб.
алпелисиб 200 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (PH102, PH101), маннитол, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), гипромеллоза, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: премикс оболочки белый: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 4000, тальк; премикс оболочки черный: гипромеллоза, железа оксид черный (Е172), макрогол 4000, тальк; премикс оболочки красный: гипромеллоза, железа оксид красный (Е172), макрогол 4000, тальк.

Упаковки для суточной дозы 250 мг:
7 шт.× - блистеры (2×) - пеналы картонные (2) - пачки картонные.
7 шт.× - блистеры (2×) - пеналы картонные (4) - пачки картонные.

× в наборе: 1 блистер (таб. 50 мг 7 шт.) и 1 блистер (таб. 200 мг 7 шт.), вклеенные в пенал.
Допускается наличие контроля первого вскрытия на пачке картонной.