Плавикс таблетки покрытые пленочной оболочкой блистер 75 мг 100 шт

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений:

1. У взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 мес) или при диагностированном заболевании периферических артерий.

2. У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

- острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение, и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование;

- острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, включая пациентов, получающих медикаментозное лечение, в т.ч. тромболитическую терапию.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией).

1. У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют хотя бы 1 фактор риска развития сосудистых осложнений и которые не могут принимать антагонисты витамина К и имеют низкий риск кровотечений, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой показан для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт.

У взрослых пациентов с транзиторной ишемической атакой среднего или высокого риска или с малым ишемическим инсультом (в комбинации с АСК)

Клопидогрел в комбинации с АСК:

- взрослым пациентам с ТИА среднего или высокого риска (оценка по шкале ABCD2 ≥4) или с малым ИИ (NIHSS ≤3) в течение 24 ч после события ТИА или ИИ.

Всасывание. При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается.

Средние значения C_max неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются приблизительно через 45 мин после приема препарата. По данным экскреции метаболитов клопидогрела в мочу, его абсорбция составляет приблизительно 50%.

Распределение.In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98 и 94% соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

Метаболизм. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного метаболита, производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), а второй путь — через систему цитохрома P450.

Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется главным образом с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя агрегацию тромбоцитов. C_max активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает C_max после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. C_max достигается приблизительно в течение 30–60 мин.

Выведение. В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выводится через почки и приблизительно 46% радиоактивности выводится через кишечник. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг T_1/2 клопидогрела составляет приблизительно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз T_1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика. С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента СYP2C19.

Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной расы (85%) и азиатской популяции (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции.

Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у пациентов европеоидной расы — 2%, лиц негроидной расы — 4% и в азиатской популяции  — 14%.

Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента СYP2C19.

По данным перекрестного исследования (40 добровольцев), в которое входили добровольцы с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента СYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ИАТ (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента СYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента СYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63–71% по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента СYP2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента СYP2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5-й день исследования) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5-й день исследования), у добровольцев с высокой активностью изофермента СYP2C19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5-й день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента СYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента СYP2C19 получали схему лечения 600 мг — нагрузочная доза/150 мг — поддерживающая доза (600/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5-й день лечения), что было больше такового у лиц с низкой активностью изофермента СYP2C19, получавших схему лечения 300/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью CYP2C19-метаболизма, получавших схему лечения 300/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.

Аналогично результатам данного исследования, метаанализ шести исследований, в который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения C_ss, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента СYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента СYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента СYP2C19 — на 72%, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ, составляющими 5,9 и 21,4% соответственно.

Не проводилась оценка влияния генотипа CYP2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов.

Результаты генотипирования имеются в следующих клинических исследованиях: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.

В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента СYP2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента СYP2C19.

В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента СYP2C19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента СYP2C19).

В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk) не наблюдалось увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности CYP2C19-метаболизма.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов не изучалась.

Пациенты старше 75 лет. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы не требуется.

Детский возраст до 18 лет. Клинические данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина — от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени. Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обусловливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей азиатской популяции, что не позволяет оценить у них значение генотипирования изофермента CYP2C19 для развития ишемических осложнений.

ЛС, применение которых связано с риском развития кровотечения

Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью (см. «Особые указания»).

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин). Одновременное применение клопидогрела и пероральных антикоагулянтов не рекомендуется, т.к. данная комбинация может усилить кровотечение (см. «Особые указания»). Хотя прием клопидогрела 75 мг/сут не изменял фармакокинетику варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или МНО у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.

Блокаторы гликопротеина IIb/IIIа. В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия клопидогрела и блокаторов гликопротеина IIb/IIIa, их одновременное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. «Особые указания»).

АСК. АСК не изменяет ингибирующее действие клопидогрела на АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее одновременный с клопидогрелом прием АСК по 500 мг 2 раза в день в течение одних суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. При одновременном приеме клопидогрела и АСК следует соблюдать осторожность, т.к. между ними возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Тем не менее в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75–325 мг/сут) до 1 года.

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантное действие клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений. При одновременном применении следует соблюдать осторожность.

Тромболитики. Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических средств и гепарина была изучена у пациентов с ОИМ. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК.

НПВП. В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако, в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2 с клопидогрелом, следует соблюдать осторожность (см. «Особые указания»).

СИОЗС. Так как СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, то при одновременном применении следует соблюдать осторожность.

Индукторы изофермента CYP2C19. Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что применение ЛС, которые индуцируют активность этого изофермента, может приводить к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела. Рифампицин, являясь мощным индуктором изофермента CYP2C19, при одновременном применении с клопидогрелом, приводит как к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что может повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изофермента CYP2C19 и клопидогрел.

Ингибиторы изофермента CYP2C19. Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение ЛС, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19. Мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы. Одновременный прием клопидогрела с омепразолом в дозе 80 мг (одновременно или с перерывом в 12 ч между приемами двух препаратов) снижает экспозицию активного метаболита клопидогрела на 45% при приеме нагрузочной дозы и на 40% при приеме поддерживающей дозы. Снижение было связано с уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39% при приеме нагрузочной дозы и на 21% при приеме поддерживающей дозы. Предполагается, что эзомепразол взаимодействует с клопидогрелом аналогичным образом.

Данные наблюдений и клинических исследований о клинических последствиях этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий противоречивы. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием клопидогрела с омепразолом или эзомепразолом.

Менее выраженное снижение экспозиции метаболита наблюдалось при приеме препарата с пантопразолом или лансопразолом.

При одновременном приеме пантопразола в дозе 80 мг/сут концентрация активного метаболита клопидогрела снижалась на 20% при приеме нагрузочной дозы и на 14% при приеме поддерживающей дозы. Это сопровождалось снижением среднего уровня ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 и 11% соответственно. Полученные результаты указывают на возможность совместного применения клопидогрела и пантопразола.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми ЛС с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали следующее:

- при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

- одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

- фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;

- доказательств того, что другие ЛС, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов или антациды, препятствуют антитромбоцитарной активности клопидогрела, нет; антацидные средства не снижают абсорбцию клопидогрела;

- фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других ЛС, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 цитохрома Р450;

- ингибиторы АПФ, диуретики, β-адреноблокаторы, БМКК, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, средства ЗГТ: в клинических исследованиях клинически значимых нежелательных взаимодействий не выявлено.

ЛС, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8

Показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и ЛС, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций (см. подраздел С осторожностью).

Опиоидные агонисты

Как и в случае других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального антиагрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновременного применения морфина или других опиоидных агонистов.

Розувастатин

Было показано, что клопидогрел увеличивает экспозицию розувастатина в 2 раза (AUC) и в 1,3 раза (C_max) после приема клопидогрела в дозе 300 мг и в 1,4 раза (AUC) без влияния на показатель C_max после повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт и диагностированное заболевание периферических артерий. Рекомендуемая доза — 75 мг/сут.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q). Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 или 600 мг. Нагрузочную дозу 600 мг можно назначать пациентам младше 75 лет, когда планируется проведение ЧКВ. Лечение клопидогрелом следует продолжить в дозировке 75 мг/сут. Одновременно с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозе 75–325 мг/сут. Поскольку более высокие дозы АСК были связаны с более высоким риском кровотечения, рекомендуется, чтобы доза АСК не превышала 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинических исследований подтверждают возможность продолжительности лечения до 12 мес; максимальная эффективность терапии наблюдалась через 3 мес лечения.

ОИМ с подъемом сегмента ST. Клопидогрел назначают в дозе 75 мг/сут с или без нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, а также с тромболитическими препаратами или без них. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 нед.

Фибрилляция предсердий. Клопидогрел следует принимать в суточной дозе 75 мг.

В комбинации с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке 75–100 мг ежедневно (см. «Фармакодинамика»).

Взрослые пациенты с ТИА среднего или высокого риска или с малым ИИ. Взрослым пациентам с ТИА среднего или высокого риска (оценка по шкале ABCD2 ≥4) или с малым ИИ (NIHSS ≤3) назначают нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг, после которой назначают клопидогрел в дозе 75 мг/сут и АСК (75–100 мг/сут). Терапию клопидогрелом и АСК следует начинать в течение 24 ч после события и продолжать в течение 21 дня, после чего назначают терапию одним антиагрегантным препаратом.

Фармакогенетика (пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19). Низкая активность изофермента CYP2C19 связана с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг — нагрузочная доза, затем 150 мг/сут ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. «Фармакокинетика», подраздел Фармакогенетика). У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 можно рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела. Точный режим дозирования для данной популяции пациентов в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен.

Пропуск дозы. Если пропущен прием препарата в течение <12 ч после запланированного времени — пациенты должны принять дозу немедленно, а затем принять следующую дозу в обычное запланированное время; >12 ч после запланированного времени — пациенты должны принять следующую дозу в обычное запланированное время и не удваивать дозу.

Особые группы пациентов

Пациенты старше 75 лет. Для получения информации о нагрузочной дозе для пациентов старше 75 лет — см. «Особые указания».

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы не требуется (см. «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции печени. Коррекции дозы не требуется (см. «Особые указания»).

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей до 18 лет не установлены.

Симптомы: передозировка клопидогрела может привести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата;

тяжелая печеночная недостаточность;

острое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция;

беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью: умеренная печеночная недостаточность, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения); почечная недостаточность (ограниченный клинический опыт применения); заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений/кровоизлияний (в частности желудочно-кишечные или внутриглазные), и особенно одновременное применение ЛС, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК и НПВП); пациенты, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также пациенты, получающие лечение АСК, гепарином, варфарином ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа, НПВП, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, СИОЗС, а также другими ЛС, применение которых связано с риском развития кровотечений (см. «Взаимодействие», «Особые указания»); одновременное применение с ЛС, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) (см. «Взаимодействие»); у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. «Фармакокинетика», подраздел Фармакогенетика, «Способ применения и дозы», «Особые указания»); указания в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. «Особые указания»); недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт (при сочетании с АСК, см. «Особые указания»).

Беременность. Исследования на животных не выявили ни прямые, ни непрямые неблагоприятные эффекты на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека и вследствие отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.

Лактация. В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у женщин. Так как многие ЛС выделяются с грудным молоком и существует риск развития потенциальных неблагоприятных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вкармливания или отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.

По рецепту.

Кровотечения и гематологические нарушения. В связи с риском развития кровотечения и нежелательных реакций со стороны крови (см. «Побочные действия») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, вызывающих подозрение на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или блокаторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и мощные индукторы изофермента CYP2C19. В связи с повышенным риском кровотечения тройная антитромбоцитарная терапия (клопидогрел+АСК+дипиридамол), применяемая для вторичной профилактики инсульта, не рекомендуется пациентам с острым некардиоэмболическим ИИ или ТИА.

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. скрытого. Не рекомендуется одновременный прием клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может увеличить интенсивность кровотечений (см. «Взаимодействие»). Одновременное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечения, поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и варфарина (см. «Взаимодействие»).

Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5–7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений/кровоизляний (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью. Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что, в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

Пациентам старше 75 лет с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST не рекомендуется назначать нагрузочные дозы клопидогрела 600 мг из-за недостатка данных о действии клопидогрела и из-за повышения риска развития кровотечения у этой группы пациентов.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающейся неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.

Недавно перенесенный ИИ (начало терапии). У пациентов с острым малым ИИ или с ТИА среднего или высокого риска двойная антиагрегантная терапия (клопидогрел и АСК) должна начаться не позднее чем через 24 ч после появления симптомов события.

Данные о соотношении пользы и риска краткосрочной двойной антиагрегантной терапии у пациентов с острым малым ИИ или с ТИА среднего или высокого риска с внутричерепным кровоизлиянием (нетравматическим) в анамнезе отсутствуют.

Монотерапия клопидогрелом у пациентов с ИИ, не являющимся малым, должна начаться через 7 дней после начала события.

Пациенты с ИИ, не являющимся малым (NIHSS >4). Ввиду отсутствия данных не рекомендуется назначать двойную антиагрегантную терапию.

Пациенты, недавно перенесшие малый ИИ или ТИА среднего или высокого риска, которым показано или которым запланировано вмешательство. Данные в поддержку применения двойной антиагрегантной терапии у пациентов, которым показана каротидная эндартерэктомия или внутрисосудистая тромбэктомия, или у пациентов, которым запланированы тромболизис или антикоагулянтная терапия, отсутствуют. В указанных ситуациях не рекомендуется назначать двойную антиагрегантную терапию.

Функциональная активность изофермента CYP2C19. У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или ЧКВ возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19.

Ожидается, что применение ЛС, которые индуцируют активность изофермента CYP2C19, может приводить к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела и повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изофермента CYP2C19 и клопидогрел.

Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, которые могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью CYP2C19 (см. «Фармакокинетика» подраздел Фармакогенетика, С осторожностью, «Способ применения и дозы»).

Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами. У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), т.к. сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. «Побочные действия»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как кожная сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

Почечная недостаточность. Опыт применения клопидогрела у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен. Поэтому следует с осторожностью применять клопидогрел у этой группы пациентов.

Печеночная недостаточность. Имеется ограниченный опыт применения клопидогрела у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, которые могут быть предрасположены к развитию геморрагического диатеза. Поэтому следует с осторожностью применять клопидогрел у данной группы пациентов.

Вспомогательные вещества. Препарат Плавикс^® содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Препарат Плавикс^® содержит касторовое масло гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Плавикс^® не оказывает существенного влияния на способности, необходимые для управления автомобилем или занятия другими потенциально опасными видами деятельности.

Резюме профиля безопасности

Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг/сут, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, ACTIVE-A.

Кровотечение является наиболее частой реакцией, о которой сообщалось как в клинических исследованиях, так и при пострегистрационном применении. Чаще всего сообщалось о кровотечениях в течение первого месяца лечения.

В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и пациентов, принимавших АСК, составила 9,3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой — 1,4 и 1,6% соответственно.

В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и пациентов, принимавших АСК, составляла 2,0 и 2,7% соответственно. Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше — 7,3% против 6,5%. Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 и 0,4% соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом конъюнктивальных).

Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4 и 0,5% соответственно).

В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7% по сравнению с 2,7%) и малых кровотечений (5,1% по сравнению с 2,4%). В основном источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий.

Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК, достоверно не различалась (2,2% и 1,8% соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2% при обоих видах терапии).

Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК (1,6% и 1% соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1% при обоих видах терапии).

Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК, как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо + АСК.

У пациентов, прекративших терапию комбинацией клопидогрел + АСК более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащение случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства. У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% (в группе клопидогрел + АСК) и 6,3% (в группе плацебо + АСК).

В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений в обеих группах (клопидогрел + АСК и плацебо + АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3 против 1,1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8% против 0,6%) и внутричерепных кровоизлияний (0,5% против 0,7%) при лечении клопидогрелом + АСК и плацебо + АСК соответственно была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6% в группе клопидогрел + АСК и 0,5% в группе плацебо + АСК).

В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел + АСК была выше, чем в группе плацебо + АСК (6,7% против 4,3% соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3% против 3,5%), главным образом из ЖКТ (3,5% против 1,8%). В группе клопидогрел + АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4% против 0,8% соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1% против 0,7%) и геморрагического инсульта (0,8 против 0,6%).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, которые возникли во время клинических исследований или о которых сообщалось спонтанно, представлены в таблице ниже. Их частота определяется с использованием следующих условных обозначений: часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждом системно-органном классе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

• I63 - Инфаркт мозга
• I48 - Фибрилляция и трепетание предсердий
• I24.9 - Острая ишемическая болезнь сердца неуточненная
• I21 - Острый инфаркт миокарда
• I20.0 - Нестабильная стенокардия
• G45.9 - Транзиторная церебральная ишемическая атака неуточненная
• I74 - Эмболия и тромбоз артерий
• I73.9 - Болезнь периферических сосудов неуточненная