Показания
В популяционный анализ фармакокинетики и фармакодинамики включены данные, полученные в исследовании с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой и получавших фебуксостат в дозе 40-240 мг 1 раз/сут. Полученные фармакокинетические параметры фебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики и фармакодинамики с участием здоровых добровольцев репрезентативными.
Всасывание
После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи Cmax фебуксостата в плазме крови снижалась соответственно на 49% и 38%, a AUC - на 18% и 16%. Однако это не оказало влияния на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.
Cmax достигается через 1.0-1.5 ч после однократного или многократного приема внутрь и составляет 2.8-3.2 мкг/мл при приеме дозы 80 мг и 5.0-5.3 мкг/мл при приеме дозы 120 мг. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.
При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10-240 мг 1 раз/сут кумуляции не отмечалось.
Распределение
Кажущийся Vd в равновесном состоянии варьирует от 29 л до 75 л после приема внутрь 10-300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом, с альбумином) достигает 99.2%, и не изменяется при увеличении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82% до 91%.
Метаболизм
Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ) и окисления с участием ферментов системы цитохромов Р450 (CYP). Было выделено 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита, из которых 3 обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УГТ1А1, УГТ1А8 и УГТ1А9.
Выведение
Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почки. После приема внутрь фебуксостата, меченого радиоизотопом 14С в дозе 80 мг, приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде - около 3%, в виде ацилглюкуронида - 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов - 13%, в виде других метаболитов - 3%. Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата - 12%, ацилглюкуронида - 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов - 25%, других метаболитов - 7%. Кажущийся Т1/2 фебуксостата составляет 5-8 часов.
Линейность (нелинейность)
У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата Cmax и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 мг до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 мг до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести Cmax по сравнению со здоровыми добровольцами не изменялась. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести средняя суммарная AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1.8 раза (13.2 мкг×ч/мл) по сравнению со здоровыми добровольцами (7.5 мкг×ч/мл); Cmax и AUC фармакологически активных метаболитов фебуксостата возрастали в 2 и 4 раза, соответственно. Таким образом, у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени. При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозе 80 мг не отмечалось существенных изменений показателей Cmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью (5-6 баллов)) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью (7-9 баллов)) степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Исследований фармакокинетики фебуксостата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью (10-15 баллов)) не проводилось.
Пациенты пожилого возраста. При многократном приеме фебуксостата внутрь не было отмечено значимых изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Пол. При многократном приеме фебуксостата внутрь Cmax и AUC фебуксостата у женщин были, соответственно, на 24% и 12% выше, чем у мужчин. Однако показатели Cmax и AUC, скорректированные по массе тела пациента, были схожими для обеих групп. Таким образом, коррекции дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.
Доклинические данные по безопасности
В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала, репродуктивной и онтогенетической токсичности, особый вред для человека не выявлен.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин-ксантин-мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.
В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение мочевой кислоты в сыворотке крови.
В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность применения фебуксостата была подтверждена в 3 базовых клинических исследованиях III фазы с участием 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой (APEX, FACT и CONFIRMS).
В каждом из этих исследований III фазы применение фебуксостата приводило к более эффективному снижению концентрации мочевой кислоты и поддержанию ее уровня в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой в исследованиях APEX и FACT являлась доля пациентов, у которых на протяжении последних 3 месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS первичной конечной точкой являлась доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была менее 6.0 мг/дл на последнем визите. В исследование APEX (изучение эффективности фебуксостата в сравнении с плацебо и аллопуринолом) было включено 1072 пациента. Фебуксостат применялся в дозах 80 мг, 120 мг или 240 мг 1 раз/сут; аллопуринол - в дозах 100 мг или 300 мг 1 раз/сут. Применение фебуксостата в дозе 240 мг (в 2 раза превышающей рекомендованную максимальную) изучалось с целью оценки профиля безопасности фебуксостата. При применении фебуксостата в дозах 80 мг и 120 мг доля пациентов, у которых в течение последних 3 месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 48% и 65% соответственно, при применении аллопуринола - 22%.
В исследование FACT (изучение фебуксостата в сравнении с аллопуринолом) было включено 760 пациентов. При применении фебуксостата в дозах, составляющих 80 мг и 120 мг 1 раз/сут, или аллопуринола - 300 мг/сут, доля пациентов, у которых в течение последних 3 месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л), составила 53%, 62% и 21% соответственно. Применение фебуксостата приводило к быстрому снижению концентрации мочевой кислоты в плазме крови; данный эффект сохранялся на протяжении длительного времени. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на 2-й неделе применения.
В исследование CONFIRMS (изучение безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг или 80 мг 1 раз/сут в сравнении с аллопуринолом в дозах 300 мг или 200 мг 1 раз/сут у пациентов с подагрой и гиперурикемией) было включено 2269 пациентов. Как минимум 65% пациентов в данном исследовании имели нарушение функции почек от легкого до умеренного (КК 30-89 мл/мин). При применении фебуксостата в дозе 40 мг или 80 мг доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в плазме крови была менее 6.0 мг/дл на последнем визите, составила 45% и 67% соответственно, при применении аллопуринола в дозах 300 мг или 200 мг 1 раз/сут - 42%.
Расширенные долгосрочные открытые исследования
В трехлетнее исследование EXCEL было включено 1086 пациентов, завершивших исследование APEX или FACT, которые принимали фебуксостат в дозе 80 мг или 120 мг 1 раз/сут, или аллопуринол 100 мг или 300 мг 1 раз/сут. Целевой уровень концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, достигнутый при предшествующем применении фебуксостата, поддерживался без изменения на протяжении исследования, с течением времени не изменился (у 91% и 93% пациентов, изначально принимавших фебуксостат в дозах 80 мг и 120 мг соответственно). Менее 4% пациентов нуждались в лечении острого приступа подагры (т. е., более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов подагры отсутствовала) на 16-24 месяце и 30-36 месяце. У 46% и 38% пациентов, постоянно принимавших фебуксостат в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз/сут, соответственно, к последнему визиту было отмечено полное исчезновение тофусов.
В пятилетнее исследование FOCUS было включено 116 пациентов, получавших изначально фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз/сут в течение 4 недель. У 62% пациентов для поддержания целевого уровня концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6.0 мг/дл коррекции дозы не требовалось, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения целевого уровня. Доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови составила менее 6.0 мг/дл (357 мкмоль/л) была более 80%.
Пациенты с нарушением функции почек
В исследовании APEX фебуксостат применялся у 40 пациентов с нарушением функции почек (с содержанием креатинина >1.5 мг/дл и ≤2.0 мг/дл). В группе фебуксостата целевой уровень был достигнут у 44% пациентов, получавших фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз/сут, у 45%, получавших 120 мг 1 раз/сут, и у 60%, получавших 240 мг 1 раз/сут, пациентов в сравнении с 0% в группе аллопуринола (100 мг 1 раз/сут) и группе плацебо. Клинически значимых различий в степени снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению со здоровыми добровольцами отмечено не было (снижение концентрации мочевой кислоты в группе пациентов с нормальной функцией почек составило 58%, в группе с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести - 55%).
Пациенты с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл
Исходная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови более 10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов, включенных в исследования APEX и FACT, в общей сложности. Среди этих пациентов первичная конечная точка (концентрация мочевой кислоты менее 6 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута у 41% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг 1 раз/сут, у 48% пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз/сут, и у 66% пациентов, принимающих фебуксостат в дозе 240 мг 1 раз/сут в сравнении с 9% в группе пациентов, принимавших аллопуринол в дозах, составляющих 300 мг или 100 мг 1 раз/сут и 0% в группе плацебо.
По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов с исходной концентрацией мочевой кислоты более 10 мг/дл, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты менее 6.0 мг/дл на последнем визите) составила 27% для пациентов, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз/сут; 49% для пациентов, получавших фебуксостат 80 мг 1 раз/сут; и 31% пациентов, получавших 300 мг или 200 мг аллопуринола 1 раз/сут.
Пациенты, нуждавшиеся в лечении острого приступа подагры
Исследование APEX: в течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг/сут, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг (28%), аллопуринол в дозе 300 мг (23%) и в группе плацебо (20%). В течение профилактического периода частота развития острых приступов подагры возрастала, в последующем снижаясь с течением времени. От 46% до 55% пациентов получали лечение по поводу острого приступа подагры с 8-й по 28-ю неделю. Острые приступы подагры в течение последних 4 недель исследования (недели 24-28) наблюдались у 15% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), у 14% пациентов в группе аллопуринола (300 мг), и у 20% пациентов в группе плацебо.
Исследование FACT: в течение 8-недельного профилактического периода в группе пациентов, принимавших фебуксостат в дозе 120 мг/сут, в лечении острого приступа подагры нуждалась большая доля пациентов (36%), чем в группах, принимавших фебуксостат в дозе 80 мг/сут (22%), аллопуринол в дозе 300 мг/сут (21%). После 8-недельного профилактического периода частота развития острого приступа подагры возрастала и затем постепенно уменьшалась с течением времени (64% и 70% пациентов получали лечение по поводу обострения подагры с 8-й по 52-ю неделю). Острые приступы подагры в течение последних 4 недель исследования (недели 49-52) наблюдались у 6-8% пациентов в группе фебуксостата (80 мг, 120 мг), и у 11% пациентов в группе аллопуринола (300 мг).
Доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (исследования APEX и FACT), была численно ниже в группах, где в течение последних 32 недель (периоды с 20-24 неделю и с 49-52 неделю) было достигнуто среднее значение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6.0 мг/дл, менее 5.0 мг/дл или менее 4.0 мг/дл, в сравнении с группой, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови была более 6.0 мг/дл.
В ходе исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры (с 1 дня по 6-й месяц), составила 31% и 25% в группе фебуксостата 80 мг и группе аллопуринола, соответственно. В группах фебуксостата 80 мг и фебуксостата 40 мг различий между долями пациентов, нуждающихся в лечении острого приступа подагры, не наблюдалось.
Синдром распада опухоли
Эффективность и безопасность применения фебуксостата в дозе 120 мг для профилактики и лечения синдрома распада опухоли были изучены в исследовании FLORENCE. Фебуксостат продемонстрировал более мощное и быстрое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом.
В исследование были включены 346 пациентов с гемобластозами, которым проводилась цитостатическая терапия, и которые имели риск развития синдрома распада опухоли от умеренного до высокого. Пациенты принимали фебуксостат в дозе 120 мг 1 раз/сут или аллопуринол 200-600 мг/сут. Первичными конечными точками являлись: AUC мочевой кислоты в сыворотке крови и изменение содержания креатинина в сыворотке крови в течение 8 дней. Среднее значение AUC мочевой кислоты было статистически значимо меньше в группе фебуксостата. Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови через 24 часа после начала применения фебуксостата и при всех последующих измерениях была достоверно ниже, чем в группе аллопуринола. Статистически значимых различий влияния фебуксостат и аллопуринола на содержание креатинина в плазме крови отмечено не было.
При оценке вторичных конечных точек частота развития синдрома распада опухоли при применении фебуксостата и аллопуринола статистически не различалась ни по критериям лабораторной диагностики, ни по клиническим критериям.
Частота развития эффектов, связанных с применением препаратов, и частота возникновения побочных реакций составляли 67.6% против 64.7% и 6.4% против 6.4% в группе фебуксостата и группе аллопуринола, соответственно.
В исследовании FLORENCE у пациентов, у которых планировалось применение аллопуринола, фебуксостат продемонстрировал более выраженный контроль над концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови в сравнении с аллопуринолом.
Данных, позволяющих сравнить фебуксостат с расбуриказой, в настоящее время не имеется.
Эффективность и безопасность фебуксостата у пациентов с острым синдромом распада опухоли тяжелой степени тяжести (например, у пациентов, у которых остальные схемы лечения, направленные на снижение концентрации мочевой кислоты оказались неэффективны) не изучались.
Лекарственное взаимодействие
Меркаптопурин/азатиоприн
С учетом механизма действия фебуксостата, основанного на ингибировании ксантиноксидазы, одновременное применение не рекомендуется. Ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может приводить к повышению концентрации меркаптопурина, азатиоприна в плазме крови и усилению их токсического действия. Исследований по изучению взаимодействия фебуксостата и веществ, метаболизирующихся с участием ксантиноксидазы, не проводилось.
Цитостатики
Исследований по изучению лекарственного взаимодействия фебуксостата и цитостатических препаратов не проводилось. Тем не менее, т.к. исследований по изучению лекарственной болезни и лекарственного взаимодействия фебуксостата с цитотоксическими препаратами не проводилось, потенциального взаимодействия фебуксостата с одновременно применяемыми цитотоксическими химиопрепаратами нельзя исключить.
Росиглитазон/субстраты изофермента CYP2C8
По данным in vitro фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2C8. У здоровых добровольцев при одновременном применении 120 мг фебуксостата 1 раз/сут и разовой дозы 4 мг росиглитазона изменений фармакокинетических показателей росиглитазона и его метаболита N-дисметилросиглитазона отмечено не было, что свидетельствует об отсутствии у фебуксостата свойств ингибитора изофермента CYP2C8 in vivo. При одновременном применении фебуксостата и росиглитазона (или других субстратов изофермента CYP2C8) коррекции дозы не требуется.
Теофиллин
У здоровых добровольцев было проведено исследование лекарственного взаимодействия фебуксостата, чтобы оценить, может ли ингибирование ксантиноксидазы приводить к увеличению концентрации теофиллина в плазме крови, как было отмечено при применении других ингибиторов ксантиноксидазы. Результаты исследования продемонстрировали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг 1 раз/сут и разовой дозы теофиллина 400 мг изменений фармакокинетических показателей или переносимости теофиллина не наблюдалось. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина особых мер предосторожности не требуется. Изучение одновременного применения фебуксостата в дозе 120 мг и теофиллина не проводилось.
Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации
Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ). Лекарственные препараты, угнетающие процесс глюкуронизации, например, НПВП и пробенецид, теоретически могут оказывать влияние на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена в дозе 250 мг 2 раза/сут наблюдалось увеличение показателей Cmax фебуксостата на 28%, AUC - на 41% и Т1/2 - на 26%. В клинических исследованиях применение напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения нежелательных эффектов. Одновременное применение фебуксостата и напроксена или других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Коррекции дозы при одновременном применении фебуксостата и напроксена не требуется.
Индукторы глюкуронизации
При одновременном применении фебуксостата с сильными индукторами глюкуронизации возможно усиление его метаболизма и снижение эффективности. При одновременном применении необходим контроль концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови через 1-2 недели после начала терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение Cmax фебуксостата.
Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин
Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без коррекции дозы. Также не требуется коррекции дозы фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом. Одновременное применение фебуксостата (80 мг или 120 мг 1 раз/сут) с варфарином не влияет на фармакокинетику варфарина, MHO и активность фактора VII. При одновременном применении фебуксостата с варфарином коррекции дозы варфарина не требуется.
Дезипрамин/субстраты изофермента CYP2D6
По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. В исследовании у здоровых добровольцев на фоне применения фебуксостата в дозе 120 мг 1 раз/сут отмечалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат изофермента CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом ингибирующем эффекте фебуксостата на изофермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов изофермента CYP2D6 коррекции дозы не требуется.
Антациды
При одновременном применении с антацидами (лекарственные препараты, которые нейтрализуют кислоту желудочного сока), содержащими магния гидроксид или алюминия гидроксид, отмечается снижение всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 ч) и уменьшение Cmax на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не изменялась. Таким образом, фебуксостат можно принимать одновременно с антацидами.
