- Большие депрессивные эпизоды.
- Обсессивно-компульсивное расстройство.
- Нервная булимия (как дополнение к психотерапии для уменьшения неконтролируемого употребления пищи).
Абсорбция
При приеме внутрь флуоксетин хорошо всасывается. Прием пищи не влияет на биодоступность данного препарата.
Распределение
Флуоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы (около 95%) и характеризуется большим объемом распределения (20–40 л/кг). Устойчивая равновесная концентрация в плазме достигается после приема препарата в течение нескольких недель. Устойчивая равновесная концентрация после продолжительного применения препарата аналогична концентрации, наблюдаемой на 4–5 неделе приема препарата.
Метаболизм
Для флуоксетина характерна нелинейная фармакокинетика с эффектом первого прохождения через печень. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6–8 часов после приема препарата. Флуоксетин метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2D6 в печени путем деметилирования до норфлуоксетина (дезметилфлуоксетина).
Выведение
Период полувыведения флуоксетина составляет от 4 до 6 дней, период полувыведения норфлуоксетина — от 4 до 16 дней. Поэтому препарат обнаруживается в плазме крови в течение 5–6 недель после прекращения терапии. Выводится флуоксетин преимущественно почками (около 60%). Флуоксетин выделяется с грудным молоком.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Фармакокинетические показатели здоровых пациентов пожилого возраста сопоставимы с показателями пациентов более молодого возраста.
Печеночная недостаточность
При печеночной недостаточности (алкогольный цирроз печени) период полувыведения флуоксетина и норфлуоксетина увеличивался до 7 и 12 дней соответственно. При печеночной недостаточности может потребоваться снижение дозы препарата или частоты его приема.
Почечная недостаточность
После однократного приема флуоксетина у пациентов с легкой, средней или тяжелой (анурия) степенью почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменялись по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Однако, после повторного применения, может наблюдаться удлинение плато устойчивой равновесной концентрации препарата в плазме крови.
Механизм действия
Хотя точный механизм действия флуоксетина неизвестен, предполагается, что он связан с ингибированием нейронального захвата серотонина в ЦНС.
Фармакодинамика
Исследования клинически значимых доз у людей показали, что флуоксетин блокирует захват серотонина тромбоцитами человека. Исследования на животных также показывают, что флуоксетин является гораздо более сильным ингибитором захвата серотонина, чем норадреналина.
Предполагается, что антагонизм с мускариновыми, гистаминовыми и альфа1-адренорецепторами ассоциирован с различными антихолинергическими, седативными и сердечно-сосудистыми эффектами классических трициклических антидепрессантов. Флуоксетин гораздо менее эффективно связывается с этими и другими мембранными рецепторами в ткани мозга in vitro, чем трициклические ЛС.
Фармакокинетика
Системная биодоступность
У человека после однократного перорального приема в дозе 40 мг Cmax флуоксетина в плазме составляет от 15 до 55 нг/мл и наблюдается через 6–8 ч.
Пища, по-видимому, не влияет на системную биодоступность флуоксетина, хотя может задерживать его всасывание на 1–2 ч, что, вероятно, не является клинически значимым. Таким образом, флуоксетин можно принимать с пищей или без нее.
Связывание с белками
В диапазоне концентраций от 200 до 1000 нг/мл приблизительно 94,5% флуоксетина связывается in vitro с белками сыворотки крови человека, включая альбумин и альфа1-гликопротеин. Взаимодействие флуоксетина, обладающего высокой степенью связывания с белками, полностью не изучено, но может иметь важное значение.
Энантиомеры
Флуоксетин представляет собой рацемическую смесь (50/50) энантиомеров R-флуоксетина и S-флуоксетина. В моделях на животных показано, что оба энантиомера являются специфическими и сильными ингибиторами захвата серотонина с эквивалентной фармакологической активностью. Энантиомер S-флуоксетин выводится медленнее и является преобладающим энантиомером, присутствующим в плазме в равновесном состоянии.
Метаболизм
Флуоксетин экстенсивно метаболизируется в печени до норфлуоксетина и ряда других неидентифицированных метаболитов. Идентифицирован только активный метаболит, норфлуоксетин, который образуется путем деметилировании флуоксетина. В моделях на животных показано, что S-норфлуоксетин является сильным и селективным ингибитором захвата серотонина и имеет активность, эквивалентную R- или S-флуоксетину. R-норфлуоксетин значительно менее эффективен, чем исходное вещество, в ингибировании захвата серотонина. Первичный путь выведения — метаболизм в печени с образованием неактивных метаболитов, выводимых почками.
Вариабельность метаболизма
У части популяции (около 7%) снижена активность изофермента CYP2D6 цитохрома P450, метаболизирующего ЛС. Таких людей называют медленными метаболизаторами ЛС, таких как дебризохин, декстрометорфан и трициклические антидепрессанты. В исследовании с использованием меченых и немеченых энантиомеров, применяемых в виде рацемата, эти люди метаболизировали S-флуоксетин с меньшей скоростью, и таким образом у них достигались более высокие концентрации S-флуоксетина. Поэтому концентрации S-норфлуоксетина в равновесном состоянии были ниже. Метаболизм R-флуоксетина у этих медленных метаболизаторов является нормальным. По сравнению с нормальными метаболизаторами, общая сумма плазменных концентраций 4 активных энантиомеров в равновесном состоянии не была значительно выше у медленных метаболизаторов. Таким образом, конечная фармакодинамическая активность была, по существу, одинаковой. Альтернативные ненасыщаемые пути (не-2D6) также способствуют метаболизму флуоксетина. Это объясняет, как концентрация флуоксетина достигает равновесной, а не увеличивается неограниченно.
Поскольку метаболизм флуоксетина, как и ряда других соединений, в т.ч. трициклических антидепрессантов и других СИОЗС, включает систему CYP2D6, сопутствующая терапия ЛС, также метаболизируемыми этой ферментной системой (такими как трициклические антидепрессанты), может привести к взаимодействию ЛС (см. «Взаимодействие»).
Кумуляцияи медленная элиминация
Относительно медленное выведение флуоксетина (T1/2 от 1 до 3 дней после однократного приема и от 4 до 6 дней после постоянного применения) и его активного метаболита, норфлуоксетина (T1/2 от 4 до 16 дней после однократного и постоянного применения), приводит к значительной кумуляции этих активных веществ при постоянном применении и задержке достижения равновесного состояния даже при приеме фиксированной дозы (см. «Меры предосторожности»). После 30 дней приема в дозе 40 мг/сут концентрации флуоксетина в плазме были в диапазоне от 91 до 302 нг/мл и норфлуоксетина в диапазоне от 72 до 258 нг/мл. Концентрации флуоксетина в плазме были выше, чем предсказанные в исследованиях однократных доз, потому что метаболизм флуоксетина непропорционален дозе. Норфлуоксетин, однако, имеет линейную фармакокинетику. Его средний конечный T1/2 после однократной дозы составлял 8,6 дня, а после многократного приема — 9,3 дня. Равновесные уровни после длительного приема аналогичны уровням, наблюдаемым через 4–5 нед.
Длительный T1/2 флуоксетина и норфлуоксетина гарантирует, что даже после прекращения приема активное вещество будет оставаться в организме в течение нескольких недель (в первую очередь в зависимости от индивидуальных характеристик пациента, предыдущего режима дозирования и продолжительности предыдущей терапии при прекращении приема). Это имеет возможные последствия, когда требуется отмена ЛС или когда назначаются ЛС, которые могут взаимодействовать с флуоксетином и норфлуоксетином после отмены флуоксетина.
Особые группы пациентов
Заболевание печени
Как можно было предположить, исходя из его основного места метаболизма, нарушение функции печени может повлиять на выведение флуоксетина. T1/2 флуоксетина удлинялся в исследовании у пациентов с циррозом печени в среднем до 7,6 дня по сравнению с диапазоном от 2 до 3 дней у субъектов без заболевания печени; выведение норфлуоксетина также задерживалось, в среднем до 12 дней у пациентов с циррозом по сравнению с 7–9 днями у здоровых пациентов. Это говорит о том, что к применению флуоксетина у пациентов с заболеванием печени нужно подходить с осторожностью. Если флуоксетин применяется у пациентов с заболеванием печени, следует использовать более низкую дозу или меньшую частоту приема.
Заболевание почек
У пациентов с депрессией на диализе (n=12) при приеме флуоксетина в дозе 20 мг 1 раз в день в течение 2 мес создавались равновесные концентрации флуоксетина и норфлуоксетина в плазме, сравнимые с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Хотя существует вероятность того, что метаболиты флуоксетина, экскретируемые почками, могут кумулировать до более высоких уровней у пациентов с тяжелой почечной дисфункцией, применение более низких или менее частых доз обычно не требуется для пациентов с почечной недостаточностью.
Фармакокинетика у гериатрических пациентов
Распределение однократных доз флуоксетина у здоровых пожилых людей (>65 лет) существенно не отличалось от такового у более молодых нормальных субъектов. Однако, учитывая длительный T1/2 и нелинейное распределение флуоксетина, исследование однократной дозы не позволяет исключить возможность изменения фармакокинетики у пожилых людей, особенно если они страдают системным заболеванием или получают много ЛС для лечения сопутствующих заболеваний. Влияние возраста на метаболизм флуоксетина было исследовано у 260 пожилых, в других отношениях здоровых пациентов с депрессией (≥60 лет), которые получали флуоксетин в дозе 20 мг в течение 6 нед. Объединенные концентрации флуоксетина и норфлуоксетина в плазме составляли (209,3±85,7) нг/мл в конце 6 нед. У этих пожилых пациентов не наблюдалось необычных ассоциированных с возрастом побочных реакций.
Фармакокинетика у педиатрических пациентов (дети и подростки)
Фармакокинетика флуоксетина была оценена у 21 педиатрического пациента (10 детей в возрасте от 6 до <13 лет, 11 подростков в возрасте от 13 до <18 лет) с диагнозом большое депрессивное расстройство (БДР) или обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). Флуоксетин в дозе 20 мг/сут применялся в течение срока до 62 дней. Средние Css флуоксетина у этих детей были в 2 раза выше, чем у подростков (171 и 86 нг/мл соответственно). Средние Css норфлуоксетина у этих детей были в 1,5 раза выше, чем у подростков (195 и 113 нг/мл соответственно). Эти различия можно почти полностью объяснить разницей в массе тела. Каких-либо гендерных различий в фармакокинетике флуоксетина не наблюдалось. Сходные диапазоны концентраций флуоксетина и норфлуоксетина в плазме отмечались в другом исследовании с участием 94 педиатрических пациентов (в возрасте от 8 до <18 лет) с диагнозом БДР.
У детей были более высокие средние Css флуоксетина и норфлуоксетина по сравнению со взрослыми; однако эти концентрации находились в диапазоне концентраций, наблюдаемых во взрослой популяции. Как и у взрослых, флуоксетин и норфлуоксетин экстенсивно кумулировали после многократного перорального приема; равновесные концентрации достигались в течение 3–4 нед ежедневного приема.
Доклиническая токсикология
Канцерогенность, мутагенность,влияние на фертильность
Канцерогенность. При введении флуоксетина с пищей крысам и мышам в течение 2 лет в дозах до 10 и 12 мг/кг/сут соответственно (примерно в 2,4 и 1,44 раза соответственно превышают МРДЧ 20 мг для детей, на основе мг/м2) свидетельств канцерогенности не обнаружено.
Мутагенность. На основании следующих тестов было показано, что флуоксетин и норфлуоксетин не обладают генотоксическим действием: тест на мутации у бактерий, тест репарации ДНК на культуре клеток гепатоцитов крыс, тест с использованием клеток лимфомы мыши и in vivo тест обмена сестринских хроматид на клетках костного мозга китайского хомячка.
Влияние на фертильность. Два исследования фертильности, проведенные у взрослых крыс при дозах до 7,5 и 12,5 мг/кг/сут (соответствуют примерно 0,97 и 1,6 соответственно МРДЧ 60 мг, применяемой у подростков, из расчета мг/м2), показали, что флуоксетин не оказывает неблагоприятного влияния на фертильность. Однако неблагоприятные эффекты на фертильность наблюдались при применении флуоксетина у молодых крыс.
Фармакология и токсикология у животных
Уровень фосфолипидов был повышен в некоторых тканях мышей, крыс и собак при длительном применении флуоксетина. Этот эффект обратим после прекращения применения флуоксетина. Кумуляция фосфолипидов у животных наблюдалась при применении многих катионных амфифильных ЛС, включая фенфлурамин, имипрамин и ранитидин. Значение этого эффекта у человека неизвестно.
Клинические исследования
Эффективность флуоксетина была установлена в следующих исследованиях.
- Неотложное и поддерживающее лечение БДР у взрослых, детей и подростков (от 8 до 18 лет) в 7 краткосрочных и 2 долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях.
- Неотложное лечение обсессий и компульсий у взрослых, детей и подростков (от 7 до 17 лет) с ОКР в 3 краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях.
- Неотложное и поддерживающее лечение переедания и рвоты у взрослых пациентов с нервной булимией (НБ) средней и тяжелой степени в 3 краткосрочных и 1 долгосрочном плацебо-контролируемых испытаниях.
- Неотложное лечение панического расстройства (ПР) с агорафобией или без нее у взрослых пациентов в 2 краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях.
БДР
Ежедневное дозирование
Взрослые. Эффективность флуоксетина изучалась в 5- и 6-недельных плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых и пожилых амбулаторных пациентов с депрессией (возраст ≥18 лет), диагнозы которых наиболее точно соответствовали категории БДР по DSM-III (в настоящее время DSM-IV). Флуоксетин оказался значительно более эффективным, чем плацебо, согласно Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D, Шкала Гамильтона для оценки депрессии). Флуоксетин также был значительно более эффективен, чем плацебо, по подшкалам HAM-D для оценки депрессивного настроения, нарушения сна и фактора тревоги.
Два 6-недельных контролируемых исследования (n=671, рандомизированы) по сравнению флуоксетина в дозе 20 мг и плацебо показали, что флуоксетин в дозе 20 мг в день эффективен при лечении пожилых пациентов (≥60 лет) с БДР. В этих исследованиях флуоксетин вызывал значительно более высокую частоту ответа и ремиссии, что определяли соответственно снижением на 50% балла HAM-D и общей конечной точкой HAM-D ≤8. Флуоксетин хорошо переносился, и частота прекращения лечения из-за побочных реакций не различалась между флуоксетином (12%) и плацебо (9%).
Педиатрия (дети и подростки). Эффективность флуоксетина в дозе 20 мг/сут у детей и подростков (n=315 рандомизированы: 170 детей в возрасте от 8 до <13 лет, 145 подростков в возрасте от 13 до ≤18 лет) изучали в двух 8–9-недельных плацебо-контролируемых клинических испытаниях у амбулаторных пациентов с депрессией, диагнозы которых наиболее точно соответствовали категории БДР по DSM-III-R или DSM-IV.
В обоих исследованиях независимо друг от друга флуоксетин показывал статистически значимо большее среднее изменение общего балла от исходного уровня до конечной точки по Childhood Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R, пересмотренная Шкала для оценки детской депрессии) по сравнению с плацебо.
Анализ подгрупп по общему баллу CDRS-R не показал каких-либо отличий в ответных реакциях в зависимости от возраста или пола.
Поддерживающее лечение
Было проведено исследование с участием амбулаторных пациентов с депрессией, которые ответили на лечение (по модифицированной шкале HAMD-17 ≤7 баллов в течение каждой из последних 3 нед при лечении в открытом режиме и отсутствие БДР по критериям DSM-III-R) к концу начальной 12-недельной фазы лечения в открытом режиме при дозе флуоксетина 20 мг/сут. Эти пациенты (n=298) были рандомизированы для продолжения приема в двойном слепом режиме флуоксетина в дозе 20 мг/сут или плацебо. На 38-й неделе (всего 50 нед) статистически значимо более низкая частота рецидивов (определяемая как симптомы, достаточные для подтверждения диагноза БДП в течение 2 нед или количество баллов ≥14 по модифицированной шкале HAMD-17 в течение 3 нед) наблюдалась у пациентов, принимавших флуоксетин, по сравнению с теми, кто принимал плацебо.
Дополнительное поддерживающее исследование было проведено с участием взрослых амбулаторных пациентов, соответствующих критериям DSM-IV для БДР, которые ответили (определялось как имеющие по модифицированной шкале HAMD-17 ≤9 баллов, оценку по шкале CGI-Severity ≤2 и больше не отвечающие критериям БДР) в течение 3 последовательных недель в конце 13 нед открытого лечения флуоксетином в дозе 20 мг 1 раз в день. Эти пациенты были рандомизированы для продолжения приема в двойном слепом режиме флуоксетина в капсулах с отсроченным высвобождением 90 мг 1 раз в неделю, флуоксетина 20 мг 1 раз в день или плацебо. Флуоксетин в дозе 20 мг 1 раз в день продемонстрировал превосходящую эффективность (значительно более длительное время до рецидива депрессивных симптомов) по сравнению с плацебо в течение 25 нед.
ОКР
Взрослые. Эффективность флуоксетина для лечения ОКР была продемонстрирована в двух 13-недельных многоцентровых исследованиях в параллельных группах (исследования 1 и 2) у взрослых амбулаторных пациентов, получавших фиксированные дозы флуоксетина 20, 40 или 60 мг/сут (ежедневно утром) или плацебо. Пациенты в обоих исследованиях имели ОКР от умеренного до тяжелого (DSM-III-R) со средними исходными оценками по шкале Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (YBOCS, Обсессивно-компульсивная шкала Йеля-Брауна, общий балл) в диапазоне от 22 до 26. В исследовании 1 у пациентов, получавших флуоксетин, было среднее снижение общего балла YBOCS примерно на 4–6 единиц по сравнению со снижением на 1 единицу у пациентов, получавших плацебо. В исследовании 2 у пациентов, получавших флуоксетин, было среднее снижение общего балла YBOCS примерно на 4–9 единиц по сравнению с уменьшением на 1 единицу у пациентов, получавших плацебо. В то время как в исследовании 1 не было указаний на зависимость доза-ответ для эффективности, в исследовании 2 наблюдали зависимость ответа от дозы с численно лучшими ответами в 2 группах с более высокими дозами. В следующей таблице представлена классификация результатов по группам лечения по шкале Clinical Global Impression (CGI) improvement scale (Шкала общего клинического впечатления — общего улучшения) для вместе взятых исследований 1 и 2.
Таблица 1
Классификация результатов (%) по шкале общего улучшения CGI для завершивших исследование пациентов при объединении двух исследований ОКР
Флуоксетин и его основной метаболит норфлуоксетин имеют длительные периоды полувыведения, что необходимо учитывать при сочетании флуоксетина с другими препаратами, а также при замене флуоксетина на другой антидепрессант (см. раздел «Фармакокинетика»).
Флуоксетин обладает высоким сродством к белкам плазмы, поэтому сочетание флуоксетина с другими препаратами, которые также в значительной степени связываются с белками плазмы, может приводить к изменению их концентраций.
Комбинации препаратов, применение которых противопоказано
Необратимые неселективные ингибиторы моноаминоксидазы (например, ипрониазид)
У пациентов, принимающих СИОЗС в комбинации с необратимыми неселективными ингибиторами моноаминооксидазы (ИМАО), отмечались случаи серьезных реакций, иногда с летальным исходом.
Данные случаи характеризовались признаками, напоминающими серотониновый синдром (который можно перепутать со злокачественным нейролептическим синдромом). Пациентам, у которых отмечаются такие реакции, может быть назначен ципрогептадин или дантролен. Симптомы лекарственного взаимодействия с ИМАО включают в себя: гипертермию, ригидность мышц, миоклонус (миоклонические судороги), расстройства вегетативной нервной системы с возможными быстрыми колебаниями АД и ЧСС, а также изменения психического состояния, включающие спутанность сознания, раздражительность и чрезмерное возбуждение, прогрессирующие до состояния делирия и комы.
Таким образом, флуоксетин противопоказан в комбинации с необратимыми неселективными ИМАО (см. раздел «Противопоказания»). Вследствие того, что действие необратимых неселективных ИМАО сохраняется в течение 2 недель, терапию флуоксетином следует начинать не ранее, чем по прошествии 2 недель после отмены терапии необратимыми неселективными ИМАО. Аналогичным образом терапию необратимыми неселективными ИМАО следует начинать не ранее чем через 5 недель после отмены флуоксетина (см. раздел «Противопоказания»).
Метопролол, назначаемый для лечения сердечной недостаточности
Вследствие того, что флуоксетин ингибирует метаболизм метопролола, риск нежелательных явлений на фоне приема метопролола, включая сильную брадикардию, может повышаться.
Комбинации препаратов, не рекомендованные к применению
Тамоксифен
В литературе встречаются данные о фармакокинетическом взаимодействии между ингибиторами изофермента CYP2D6 и тамоксифеном, приводящем к снижению концентрации одного или нескольких активных метаболитов тамоксифена (например, эндоксифена) в плазме крови на 65–75%. По результатам некоторых исследований сообщалось о снижении эффективности тамоксифена при одновременном приеме СИОЗС. Поэтому при терапии тамоксифеном следует избегать применения мощных ингибиторов CYP2D6 (включая флуоксетин) (см. раздел «Особые указания»).
Алкоголь
В исследованиях флуоксетин не способствовал увеличению концентрации алкоголя в крови, а также усилению эффектов алкоголя. Однако одновременный прием СИОЗС и алкоголя не рекомендуется.
ИМАО-А, линезолид и метилтиониния хлорид (метиленовый синий)
При одновременном приеме с флуоксетином существует риск развития серотонинового синдрома, включающего диарею, тахикардию, потоотделение, тремор, помутнение/спутанность сознания или кому. В случае, если одновременного применения данных активных веществ с флуоксетином избежать невозможно, необходим тщательный клинический мониторинг, а назначение ИМАО‑А, линезолида и метилтиониния хлорида следует начинать с минимальных рекомендованных доз (см. раздел «Особые указания»).
Меквитазин
Вследствие ингибирования метаболизма меквитазина флуоксетином риск нежелательных явлений на фоне приема меквитазина (например, удлинение интервала QT) может быть повышен.
Комбинации препаратов, требующие особой осторожности при назначении
Фенитоин
При назначении в комбинации с флуоксетином наблюдались случаи изменения концентрации фенитоина в крови. В некоторых случаях отмечались проявления токсичности. При одновременном назначении данных препаратов следует постепенно увеличивать дозу сопутствующего препарата и обеспечить мониторинг клинического состояния.
Серотонинергические препараты (литий, трамадол, триптаны, триптофан, селегилин (ИМАО‑В), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum))
При одновременном назначении СИОЗС с препаратами, обладающими серотонинергическим действием, были отмечены случаи развития серотонинового синдрома легкой степени тяжести. Следовательно, одновременное применение флуоксетина с данными препаратами следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).
Препараты, способствующие удлинению интервала QT
Фармакокинетические и фармакодинамические исследования взаимодействия флуоксетина с другими лекарственными препаратами, способствующими удлинению интервала QT, не проводились. Тем не менее, аддитивный эффект флуоксетина и данных лекарственных препаратов исключать нельзя. Следует с осторожностью проводить одновременное назначение флуоксетина с лекарственными препаратами, способствующими удлинению интервала QT (с антиаритмическими средствами класса IA и III, антипсихотическими препаратами (производные фенотиазина, пимозид, галоперидол), трициклическими антидепрессантами, некоторыми противомикробными препаратами (спарфлоксацин, моксифлоксацин, эритромицин IV, пентамидин), средствами для лечения малярии (галофантрин), некоторыми антигистаминными препаратами (астемизол, мизоластин)) (см. раздел «Особые указания»).
Лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (пероральные антикоагулянты, независимо от механизма их действия, препараты, препятствующие агрегации тромбоцитов, включая аспирин и НПВП)
При одновременном назначении с пероральными антикоагулянтами необходимо проведение клинического мониторинга с более частым контролем МНО, ввиду возможного повышения риска кровотечений. Во время проведения терапии флуоксетином и после ее отмены может потребоваться коррекция дозы лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»).
Ципрогептадин
При применении флуоксетина в комбинации с ципрогептадином сообщалось об отдельных случаях снижения антидепрессантной активности флуоксетина.
Препараты, вызывающие гипонатриемию
Гипонатриемия относится к нежелательным реакциям флуоксетина. Применение в комбинации с другими препаратами, связанными с развитием гипонатриемии (например, с диуретиками, десмопрессином, карбамазепином и окскарбазепином), может привести к повышенному риску развития данного состояния (см. раздел «Побочное действие»).
Препараты, снижающие эпилептогенный порог
Судороги относятся к нежелательным реакциям флуоксетина. Применение в комбинации с другими препаратами, снижающими конвульсивный порог (такими как трициклические антидепрессанты, другие СИОЗС, фенотиазины, бутирофеноны, мефлохин, хлорохин, бупропион, трамадол), может привести к повышенному риску развития данной нежелательной реакции.
Другие лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2D6
Флуоксетин представляет собой мощный ингибитор изофермента CYP2D6, терапия в комбинации с лекарственными препаратами, метаболизируемыми данным изоферментом, может привести к лекарственному взаимодействию, особенно при применении в комбинации с препаратами с узким терапевтическим диапазоном (такими как флекаинид, пропафенон и небиволол), с титруемыми препаратами, а также с атомоксетином, карбамазепином, трициклическими антидепрессантами и рисперидоном. Применение данных препаратов следует начинать с или скорректировать до минимальной дозы. Аналогичную коррекцию дозы следует проводить и в случае применения флуоксетина в предшествующие 5 недель.
Для приема внутрь.
Флуоксетин можно принимать один раз в день либо несколько раз в день в виде разделенных доз — во время или в перерывах между приемами пищи (независимо от приема пищи).
При прекращении приема препарата активное вещество сохраняется в организме в течение нескольких недель. Следует учитывать данный факт при назначении или завершении терапии.
Большие депрессивные эпизоды
Для взрослых пациентов и пациентов пожилого возраста рекомендованная суточная доза составляет 20 мг. При необходимости в течение 3–4 недель после начала терапии и в дальнейшем при наличии на то клинических показаний доза может быть пересмотрена и скорректирована. Несмотря на потенциальный риск повышения частоты развития нежелательных реакций при увеличении дозы, у некоторых пациентов при недостаточном ответе на терапию на фоне применения препарата в дозе 20 мг, доза может быть постепенно увеличена до максимальной — 60 мг (см. раздел «Фармакодинамика»). Коррекцию дозы следует проводить осторожно на основании потребностей каждого отдельного пациента — таким образом, чтобы пациент продолжал получать минимальную эффективную дозу.
Для достижения стойкой ремиссии продолжительность периода терапии у страдающих депрессией пациентов должна составлять не менее 6 месяцев.
Обсессивно-компульсивное расстройство
Для взрослых пациентов и пациентов пожилого возраста рекомендованная суточная доза составляет 20 мг. Несмотря на потенциальный риск повышения частоты развития нежелательных реакций при увеличении дозы, у некоторых пациентов при недостаточном ответе на терапию при приеме дозы 20 мг в течение двух недель, доза может быть постепенно увеличена до максимальной — 60 мг.
В случае отсутствия улучшения в течение 10 недель терапию флуоксетином следует пересмотреть. При достижении хорошего терапевтического ответа, лечение может быть продолжено с использованием дозы, скорректированной на основании индивидуальных потребностей пациента. Несмотря на отсутствие систематических исследований, отвечающих на вопрос о продолжительности терапии флуоксетином, следует отметить, что обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) — это хроническое заболевание, и у пациентов, отвечающих на терапию, имеет смысл продолжать лечение на протяжении более чем 10 недель. Коррекцию дозы следует проводить осторожно, на основании индивидуальных потребностей пациента, таким образом, чтобы пациент продолжал получать минимальную эффективную дозу. Периодически следует проводить переоценку необходимости терапии. Пациентам, у которых отмечается хороший ответ на фармакотерапию, некоторые врачи рекомендуют одновременное проведение поведенческой психотерапии. Эффективность флуоксетина в отдаленном периоде (более 24 недель) при лечении ОКР продемонстрирована не была.
Нервная булимия
Для взрослых пациентов и пациентов пожилого возраста рекомендованная суточная доза составляет 60 мг. При нервной булимии эффективность в отдаленном периоде (более 3 месяцев) продемонстрирована не была.
Все показания
Рекомендованная доза может быть снижена или увеличена. Систематическое изучение дозы, превышающей 80 мг/сутки, не проводилось.
Пациенты пожилого возраста
Увеличение дозы следует проводить с осторожностью; в целом суточная доза не должна превышать 40 мг. Максимальная рекомендованная доза составляет 60 мг/сутки.
Печеночная недостаточность
Пациентам с печеночной недостаточностью препарат назначают в сниженной дозе или со сниженной частотой (например, 20 мг через день). Данные рекомендации также относятся и к пациентам, принимающим сопутствующие препараты, потенциально взаимодействующие с препаратом Прозак®.
Симптомы синдрома отмены, отмечаемые при прекращении терапии препаратом Прозак®
Следует избегать резкого прекращения приема препарата. Чтобы снизить риск развития синдрома отмены, при прекращении терапии препаратом Прозак® дозу следует снижать постепенно, как минимум в течение одной-двух недель (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»), В случае развития непереносимых симптомов после снижения дозы или после прекращения лечения следует возобновить прием препарата в ранее назначенной дозе. В дальнейшем врач может назначить более постепенное снижение дозы.
Симптомы
Случаи передозировки только флуоксетином обычно характеризуются легким течением. Симптомы передозировки включают в себя тошноту, рвоту, судороги, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы от асимптоматической аритмии (включая атриовентрикулярный ритм и желудочковую аритмию) или изменений ЭКГ, характерных для удлинения интервала QTc, до остановки сердца (включая очень редкие случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт»), нарушения со стороны дыхательной системы и признаки измененного состояния ЦНС от возбуждения до комы. Случаи летального исхода вследствие передозировки флуоксетином отмечались крайне редко.
Лечение
Рекомендуется контролировать общее состояние и сердечную деятельность, наряду с проведением общих симптоматических и поддерживающих мероприятий. Специфический антидот неизвестен. Эффективность форсированного диуреза, диализа, гемоперфузии и перекрестной трансфузии невысока. Активированный уголь, применяемый в комбинации с сорбитолом, может быть также или более эффективен по сравнению с вызыванием рвоты или промыванием желудка.
При лечении передозировки следует учитывать влияние применения нескольких лекарственных препаратов. Пациентам, принявшим большое количество трициклических антидепрессантов, если они одновременно принимают — или в недавнем времени принимали — флуоксетин, может потребоваться более длительный период медицинского наблюдения.
- Повышенная чувствительность к препарату и к любому из вспомогательных веществ;
- Детский возраст до 18 лет;
- Одновременный прием необратимых неселективных ингибиторов моноаминооксидазы (ИМАО), например, ипрониазида (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
- Одновременный прием метопролола, используемого для лечения сердечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Беременность
При проведении некоторых эпидемиологических исследований было высказано предположение, что применение флуоксетина во время первого триместра беременности может повышать риск развития дефектов сердечно-сосудистой системы. Механизм неизвестен. Согласно имеющимся данным, если женщина во время беременности принимала флуоксетин, риск рождения ребенка с дефектом сердечно-сосудистой системы составляет около 2/100, по сравнению с ожидаемой частотой таких дефектов в популяции около 1/100.
Согласно эпидемиологическим данным, применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может повышать риск развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных (примерно 5 случаев на 1000 беременностей, тогда как в целом в популяции на 1000 беременностей приходится 1–2 случая персистирующей легочной гипертензии новорожденных).
Данные наблюдательного исследования свидетельствуют о повышенном риске послеродового кровотечения (менее, чем в 2 раза) у женщин, в случае применения СИОЗС/СИОЗСН (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина/селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина) в течение последнего месяца перед родами, по сравнению с женщинами, не принимавшими СИОЗС/СИОЗСН в течение последнего месяца перед родами (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»).
Флуоксетин не следует назначать во время беременности за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует проведения терапии флуоксетином и оправдывает потенциальный риск для плода. Следует избегать резкого прекращения терапии во время беременности (см. раздел «Способ применения и дозы»). При применении флуоксетина во время беременности следует соблюдать осторожность, особенно на поздних сроках и непосредственно перед родами, так как у новорожденных отмечались такие эффекты, как раздражительность, тремор, гипотония, непрекращающийся плач, затрудненное сосание или засыпание. Данные симптомы могут указывать на серотониновый синдром либо на синдром отмены. Время до возникновения и продолжительность данных симптомов могут быть связаны с длительным периодом полувыведения флуоксетина (4–6 дней) и его активного метаболита, норфлуоксетина (4–16 дней).
Грудное вскармливание
Флуоксетин и его метаболит норфлуоксетин обнаруживается в грудном молоке. У младенцев на грудном вскармливании отмечались случаи возникновения нежелательных явлений. При необходимости применения флуоксетина кормление грудью следует прекратить, либо предусмотреть возможность приема более низких доз флуоксетина.
Фертильность
Данные исследований на животных свидетельствуют о том, что флуоксетин может влиять на качество спермы.
Согласно сообщениям о нежелательных реакциях, связанных с приемом некоторых СИОЗС, у людей влияние на качество спермы является обратимым.
Влияние на фертильность у людей не наблюдалось.
По рецепту.
Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение
Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, причинения вреда себе (членовредительства) и суицидальных явлений. Данный риск сохраняется до наступления стойкой ремиссии. Так как в течение первых нескольких недель лечения улучшение может не возникнуть, необходим тщательный мониторинг со стороны лечащего врача вплоть до улучшения состояния пациента. Как показывает клиническая практика, риск суицида на ранних стадиях выздоровления может повышаться.
Другие психиатрические заболевания, для лечения которых назначают препарат Прозак®, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных явлений. Кроме того, данные заболевания могут сопутствовать большому депрессивному расстройству. Следовательно, при лечении пациентов с другими психиатрическими заболеваниями следует проявлять ту же осторожность, что и при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством.
Пациенты с суицидальными явлениями в анамнезе, явно проявляющие суицидальные мысли до начала терапии, относятся к группе повышенного риска возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения. Данные пациенты во время проведения терапии должны находиться под тщательным наблюдением.
Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов, применяемых для лечения психиатрических заболеваний у взрослых пациентов, показал, что среди пациентов моложе 25 лет применение антидепрессантов связано с повышенным риском суицидального поведения по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Необходимо проводить тщательное наблюдение за пациентами, в частности из группы высокого риска развития суицидального поведения, особенно на ранних этапах лечения и во время последующих изменений дозы. Пациенты (а также лица, ухаживающие за ними) должны быть предупреждены о необходимости отслеживания любых клинических ухудшений состояния, контроля возникновения суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении, и должны немедленно обращаться к лечащему врачу при возникновении данных симптомов.
Сердечно-сосудистые эффекты
При приеме флуоксетина может происходить удлинение интервала QT, а также возможно развитие желудочковой аритмии или желудочковой тахикардии типа «пируэт», о которых сообщалось в пострегистрационном периоде (см. разделы «Побочное действие», «Передозировка» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Флуоксетин следует применять с осторожностью пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT, при наличии в анамнезе указаний на увеличение продолжительности интервала QT у родственников пациента, при других клинических состояниях, предрасполагающих к развитию аритмии (например, при гипокалиемии, гипомагниемии, брадикардии, остром инфаркте миокарда, декомпенсированной сердечной недостаточности), при повышенной экспозиции флуоксетина (например, при сниженной функции печени), а также при одновременном приеме лекарственных препаратов, которые могут спровоцировать удлинение интервала QT и/или развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Пациентам со стабильным течением заболевания сердца необходимо проводить исследование ЭКГ перед началом терапии флуоксетином.
При развитии признаков аритмии во время терапии прием флуоксетина следует прекратить и провести исследование ЭКГ.
Необратимые неселективные ингибиторы моноаминоксидазы (например, ипрониазид)
У пациентов, принимающих СИОЗС в комбинации с необратимыми неселективными ИМАО, отмечались случаи серьезных реакций, иногда с летальным исходом.
Данные случаи характеризовались признаками, напоминающими серотониновый синдром (который можно перепутать со злокачественным нейролептическим синдромом). Пациентам, у которых отмечаются такие реакции, может быть назначен ципрогептадин или дантролен. Симптомы лекарственного взаимодействия с ИМАО включают в себя: гипертермию, ригидность мышц, миоклонус (миоклонические судороги), расстройства вегетативной нервной системы с возможными быстрыми колебаниями АД и ЧСС, а также изменения психического состояния, включающие спутанность сознания, раздражительность и чрезмерное возбуждение, прогрессирующие до состояния делирия и комы.
Таким образом, флуоксетин противопоказан в комбинации с необратимыми неселективными ИМАО (см. раздел «Противопоказания»). Вследствие того, что действие необратимых неселективных ИМАО сохраняется в течение 2 недель, терапию флуоксетином следует начинать не ранее, чем по прошествии 2 недель после отмены терапии необратимыми неселективными ИМАО. Аналогичным образом терапию необратимыми неселективными ИМАО следует начинать не ранее чем через 5 недель после отмены флуоксетина.
Явления, схожие по симптоматике с серотониновым синдромом или злокачественным нейролептическим синдромом
В редких случаях сообщалось об ассоциированном с приемом флуоксетина развитии серотонинового синдрома или злокачественного нейролептического синдрома, особенно при совместном применении с другими серотонинергическими средствами (в том числе содержащими L‑триптофан) и/или нейролептиками» (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Так как эти синдромы могут привести к жизнеугрожающим состояниям, терапию флуоксетином следует прекратить в случае сочетания таких симптомов, как гипертермия, ригидность, миоклонус, расстройства вегетативной нервной системы, изменения психического состояния, включая спутанность сознания, раздражительность, крайнее возбуждение с возможным развитием делирия и комы, и назначить необходимую симптоматическую терапию.
Мании
Антидепрессанты необходимо применять с осторожностью пациентам с маниями/гипоманиями в анамнезе. Прием флуоксетина, как и любого антидепрессанта, необходимо прекратить, если пациент находится в маниакальном состоянии.
Кровотечения/Кровоизлияния
При применении СИОЗС сообщалось об экхимозе, пурпуре и других подобных нарушениях, связанных с повышением кровоточивости. Об экхимозе сообщалось нечасто. СИОЗС и СИОЗСН могут повышать риск развития послеродовых кровотечений (см. разделы «Применение в период беременности и грудного вскармливания» и «Побочное действие»). Другие геморрагические явления (например, гинекологические кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, подкожные кровоизлияния и кровотечения слизистых оболочек) отмечались редко. Необходимо проявлять осторожность при терапии флуоксетином, в частности пациентам с сопутствующей терапией пероральными антикоагулянтами и другими препаратами, влияющими на функцию тромбоцитов (например, с такими атипичными антипсихотическими средствами, как клозапин, с фенотиазинами, с большинством трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными препаратами), а также с сопутствующей терапией препаратами, которые могут повысить склонность к кровотечениям, и пациентам с кровотечениями в анамнезе (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Судороги
При применении антидепрессантов существует риск развития судорог. Поэтому, как и в случае других антидепрессантов, флуоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, у которых ранее отмечались судороги. При развитии или учащении судорог терапия флуоксетином должна быть прекращена. Терапию флуоксетином не следует назначать пациентам с нестабильной эпилепсией. Пациентам с контролируемой эпилепсией необходимо тщательное наблюдение (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Электросудорожная терапия
У пациентов, получающих электросудорожную терапию, при применении флуоксетина в редких случаях отмечались продолжительные судорожные припадки. Рекомендуется проявлять осторожность при терапии флуоксетином у таких пациентов.
Тамоксифен
Флуоксетин, как мощный ингибитор изофермента CYP2D6, может привести к снижению концентрации эндоксифена, одного из самых важных активных метаболитов тамоксифена. Поэтому при терапии тамоксифеном применения флуоксетина следует избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Акатизия/психомоторное беспокойство
Применение флуоксетина приводит к развитию акатизии, которая проявляется субъективно неприятным или мучительным беспокойством и необходимостью постоянного движения, зачастую без возможности сидеть или стоять на месте. Чаще всего такие явления наблюдаются в период первых нескольких недель лечения. У пациентов с данными симптомами повышение дозы флуоксетина может иметь негативные последствия.
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом лечение СИОЗС может приводить к изменению гликемического контроля. Во время лечения флуоксетином у пациентов с сахарным диабетом отмечалась гипогликемия, а после отмены препарата развивалась гипергликемия. В начале или после окончания лечения флуоксетином может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или гипогликемических препаратов для приема внутрь.
Печеночная/почечная недостаточность
Флуоксетин подвергается интенсивному метаболизму в печени и выводится почками. Пациентам с выраженными нарушениями функции печени рекомендуется назначать более низкие дозы флуоксетина, либо назначать препарат через день. При приеме флуоксетина в дозе 20 мг/сут на протяжении двух месяцев у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <10 мл/мин), нуждающихся в гемодиализе, не было выявлено отличий концентрации флуоксетина и норфлуоксетина в плазме крови по сравнению с пациентами из контрольной группы с нормальной почечной функцией.
Кожная сыпь и аллергические реакции
У пациентов, принимавших флуоксетин, сообщалось о возникновении кожной сыпи, анафилактических реакций и прогрессирующих системных нарушений, иногда серьезных с вовлечением в патологический процесс кожи, почек, печени и легких. При появлении кожной сыпи или других возможных аллергических реакций, этиология которых не может быть определена, прием флуоксетина следует отменить.
Снижение массы тела
При применении флуоксетина у пациентов может наблюдаться снижение массы тела, однако, обычно оно пропорционально исходной средней массе тела.
Синдром отмены
При прекращении терапии флуоксетином часто развиваются симптомы синдрома отмены, особенно если прекращение терапии было резким (см. раздел «Побочное действие»). В клинических исследованиях как в группе флуоксетина, так и в группе плацебо примерно у 60% пациентов развивались различные нежелательные явления при отмене терапии. В группе флуоксетина 17% этих явлений носили тяжелый характер, в группе плацебо — 12%.
Риск развития синдрома отмены зависит от нескольких факторов, включая длительность терапии, дозу и скорость уменьшения дозы. Наиболее часто сообщалось о головокружении, сенсорных нарушениях (включая парестезии), нарушениях сна (включая бессонницу и яркие сновидения), астении, тревоге или возбуждении, тошноте и/или рвоте, треморе и головной боли. Обычно эти эпизоды легкой и средней степени выраженности, однако у некоторых пациентов могут быть тяжелыми по интенсивности. В большинстве случаев эти явления разрешаются самостоятельно в течение двух недель, но иногда могут быть более продолжительными (2–3 месяца и более). В связи с этим отмену терапии препаратом Прозак® следует проводить постепенно, в течение одной или двух недель, в зависимости от потребностей пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Гипонатриемия
Отмечались случаи гипонатриемии (в отдельных случаях уровень натрия в сыворотке крови был менее 110 ммоль/л). В основном подобные случаи отмечались у пожилых пациентов, у пациентов, получавших диуретики и у пациентов со снижением объема циркулирующей крови.
Мидриаз
Сообщалось о мидриазе, связанном с приемом флуоксетина. Следует соблюдать осторожность при назначении флуоксетина пациентам с повышенным внутриглазным давлением или пациентам с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.
Сексуальная дисфункция
Прием СИОЗС может сопровождаться симптомами сексуальной дисфункции (см. раздел «Побочное действие»). Были получены сообщения о длительно продолжающейся сексуальной дисфункции, симптомы которой сохранялись после прекращения приема СИОЗС.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Препарат Прозак® не оказывает никакого воздействия или оказывает минимальное воздействие на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Несмотря на то, что у здоровых добровольцев не было отмечено влияния флуоксетина на психомоторное поведение, терапия любыми психоактивными препаратами может влиять на способность к суждению, размышлению или двигательные навыки. Пациентам следует рекомендовать избегать случаев вождения автомобиля или управления опасными механизмами, до тех пор, пока они не будут достаточно уверены в том, что препарат не оказывает на них влияния.
Наиболее часто отмечаемые нежелательные реакции у пациентов, получавших лечение флуоксетином, включают в себя головную боль, тошноту, бессонницу, слабость и диарею. Интенсивность и частота нежелательных реакций могут снижаться по мере продолжения терапии, поэтому их развитие не всегда ведет к отмене терапии.
В приведенной ниже таблице представлены нежелательные реакции, наблюдаемые на фоне терапии флуоксетином. Некоторые из данных нежелательных реакций встречаются и при применении других СИОЗС.
Представленная далее информация о частоте нежелательных реакций была рассчитана на основании клинических исследований, проводившихся при участии взрослых пациентов, а также спонтанных сообщений.
Частота: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Капсулы твердые желатиновые, размер №3, непрозрачные, зеленые/кремовые, с нанесенными на них логотипом "LILLY" и идентификационным кодом "3105""; содержимое капсул - порошок белого цвета.
1 капс.
флуоксетин (в форме гидрохлорида) 20 мг
Вспомогательные вещества: крахмал, диметикон.
Состав оболочки капсулы: краситель синий патентованный (краситель патентный голубой V), краситель железа оксид желтый, титана диоксид, желатин, чернила пищевые (для нанесения идентификационной печати).
14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
