Сахарный диабет у взрослых.
Фармакодинамика
Механизм действия. Инсулин деглудек и инсулин аспарт специфическим образом связываются с рецептором человеческого эндогенного инсулина и, взаимодействуя с ним, реализуют свой фармакологический эффект аналогично эффекту человеческого инсулина. Гипогликемическое действие инсулина обусловлено повышением утилизации глюкозы тканями после связывания инсулина с рецепторами мышечных и жировых клеток и одновременным снижением скорости продукции глюкозы печенью.
Фармакодинамические эффекты компонентов комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт отчетливо различаются, и общий профиль действия ЛС отражает профили действия отдельных компонентов: быстродействующего инсулина аспарт и инсулина деглудек сверхдлительного действия.
Базальный компонент комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт, обладающий сверхдлительным действием (инсулин деглудек), после п/к инъекции формирует растворимые мультигексамеры в подкожном депо, откуда происходит непрерывное медленное поступление инсулина деглудек в циркуляцию, обеспечивающее плоский профиль действия и стабильный гипогликемический эффект. Этот эффект сохраняется в комбинации с инсулином аспарт и не влияет на скорость всасывания мономеров быстродействующего инсулина аспарт.
Комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт начинает действовать быстро, обеспечивая прандиальную потребность в инсулине вскоре после инъекции, в то время как базальный компонент имеет плоский, стабильный и сверхдлительный профиль действия, который обеспечивает базальную потребность в инсулине. Продолжительность действия одной дозы комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт составляет более 24 ч.
Доказана линейная взаимосвязь между увеличением дозы комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт и его общим и максимальным гипогликемическим эффектом; Css достигается через 2–3 дня введения.
Различий в фармакодинамике комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт у пациентов пожилого и старческого возраста и более молодых пациентов не выявлено.
Клиническая эффективность и безопасность
Проведено 5 международных рандомизированных контролируемых открытых клинических исследований комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт в режиме «лечение до цели» в течение 26 или 52 нед с участием 1360 пациентов с сахарным диабетом (362 пациента с сахарным диабетом типа 1 и 998 пациентов с сахарным диабетом типа 2). Проведены 2 сравнительных исследования однократного введения комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт в сочетании с пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП) и однократного введения инсулина гларгин в сочетании с ПГГП у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Введение комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт 2 раза в день сочетанно с ПГГП сравнивали с введением двухфазного инсулина аспарт 30 два раза в день в комбинации с ПГГП в двух исследованиях у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Введение комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт 1 раз в день сочетанно с инсулином аспарт также сравнивали с введением инсулина детемир 1 или 2 раза в день сочетанно с инсулином аспарт у пациентов с сахарным диабетом типа 1.
Доказано отсутствие превосходства препаратов сравнения над комбинацией инсулин деглудек + инсулин аспарт в отношении снижения показателя HbA1c во всех исследованиях при лечении пациентов до цели.
У пациентов с сахарным диабетом типа 2, которые никогда не получали инсулинотерапию, и пациентов, которые ранее получали инсулинотерапию, комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт в сочетании с ПГГП обеспечивает сходный гликемический контроль по сравнению с инсулином гларгин. Комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт обеспечивает лучший прандиальный гликемический контроль по сравнению с инсулином гларгин с меньшей частотой ночных гипогликемий (определенные как эпизоды гипогликемии, возникшие в период между 0 и 6 ч утра, подтвержденные результатами измерения концентрации глюкозы плазмы менее 3,1 ммоль/л или необходимости в помощи пациенту третьих лиц).
Введение комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт 2 раза в день обеспечивает сходный гликемический контроль (HbA1c) по сравнению с двухфазным инсулином аспарт 30, который также вводили 2 раза в день. Комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт обеспечивает лучшую положительную динамику снижения концентрации глюкозы в плазме крови натощак. При применении комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт целевые значения глюкозы плазмы крови 5 ммоль/л у пациентов достигались быстрее по сравнению с пациентами, получавшими лечение двухфазным инсулином аспарт 30. Комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт реже вызывает гипогликемию (в т.ч. ночную). У пациентов с сахарным диабетом типа 1 лечение комбинацией инсулин деглудек + инсулин аспарт 1 раз в день в сочетании с инсулином аспарт перед остальными приемами пищи показало сходный гликемический котроль (HbA1c и глюкоза плазмы натощак) с более редкими случаями ночной гипогликемии по сравнению с базис-болюсным режимом введения инсулина детемир и инсулина аспарт с каждым приемом пищи.
По полученным данным мета-анализа двух 26-недельных открытых исследований, спланированных по принципу «лечить до цели» с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2, комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт, вводимая 2 раза в день, продемонстрировала более низкую частоту развития эпизодов подтвержденных гипогликемий в целом и эпизодов подтвержденной ночной гипогликемии по сравнению с двухфазным инсулином аспарт 30. Результаты мета-анализа показали, что комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт снижает концентрацию глюкозы в плазме крови натощак с меньшим риском гипогликемий как в процессе исследования, так и в период поддержания дозы с 16 нед. Установленная относительная частота (95% ДИ) общего числа подтвержденных гипогликемий комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт (2 раза в день)/двухфазный инсулин аспарт 30 (2 раза в день) в период исследования составила 0,81 (0,67; 0,98), в период поддержания дозы — 0,69 (0,55; 0,87), относительная частота ночных подтвержденных гипогликемий — 0,43 (0,31; 0,59) в период исследования и 0,38 (0,25; 0,58) в период поддержания дозы.
Не выявлено клинически значимого образования антител к инсулину после лечения комбинацией инсулин деглудек + инсулин аспарт в течение продолжительного периода.
Фармакокинетика
Абсорбция. После п/к инъекции происходит образование растворимых стабильных мультигексамеров инсулина деглудек, которые создают депо инсулина в подкожно-жировой ткани и при этом не препятствуют быстрому высвобождению мономеров инсулина аспарт в кровяное русло. Мультигексамеры постепенно диссоциируют, высвобождая мономеры инсулина деглудек, в результате чего происходит медленное непрерывное поступление его в кровь. Css компонента сверхдлительного действия (инсулин деглудек) в плазме крови достигается через 2–3 дня после введения комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт.
Хорошо известные показатели быстрой абсорбции инсулина аспарт сохраняются в комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт. Фармакокинетический профиль инсулина аспарт проявляется через 14 мин после инъекции, Cmax наблюдается через 72 мин.
RxList.com
Абсорбция. Профиль зависимости концентрация–время после однократной п/к дозы 0,4; 0,6 и 0,8 ЕД/кг комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и сахарным диабетом типа 2 показал увеличение экспозиции при увеличении дозы для обоих компонентов комбинации.
Инсулин аспарт показал пропорциональное дозе увеличение Cmax и чуть более чем пропорциональное дозе увеличение AUC0–12 после однократного п/к введения комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и сахарным диабетом типа 2.
Инсулин деглудек показал пропорциональное дозе увеличение Cmax и AUC0–120 при однократном п/к введении комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и сахарным диабетом типа 2.
Начало проявления эффекта для компонента комбинации — инсулина аспарт — составило в среднем 14 мин после инъекции, Cmax — 72 мин. Сывороточные Css компонента комбинации — инсулина деглудек — достигались через 3–4 дня после введения комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт.
Распределение. Сродство инсулина деглудек к сывороточному альбумину соответствует связывающей способности белка плазмы (>99%) в плазме крови человека. У инсулина аспарт связывающая способность белка плазмы ниже (<10%), так же как и у человеческого инсулина.
Метаболизм. Распад инсулина деглудек и инсулина аспарт сходен с таковым человеческого инсулина; все образующиеся метаболиты являются неактивными.
Выведение. T1/2 комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт после п/к инъекции определяется скоростью его всасывания из подкожной ткани. T1/2 инсулина деглудек составляет приблизительно 25 ч и не зависит от дозы.
Линейность. Суммарное воздействие комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт пропорционально введенной дозе базального компонента (инсулин деглудек) и прандиального компонента (инсулин аспарт) при сахарном диабете типа 1 и типа 2.
Особые группы пациентов
Не обнаружено различий в фармакокинетических свойствах комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт в зависимости от пола пациентов.
Пациенты пожилого возраста, пациенты разных этнических групп, пациенты с нарушением функции почек или печени. Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт между пожилыми и молодыми пациентами, между пациентами разных этнических групп, между пациентами с нарушениями функции почек и печени и здоровыми пациентами.
RxList.com
Гериатрия. Фармакокинетические и фармакодинамические эффекты комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт были исследованы у 13 молодых взрослых (18–35 лет) и 15 пожилых пациентов (≥65 лет) с сахарным диабетом типа 1 после 2 однократных п/к доз 0,5 ЕД/кг: одна — комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт и одна — инсулин аспарт двухфазный. Общая экспозиция инсулина аспарт комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт (на основе AUC0–12 инсулина аспарт) у пожилых пациентов имела тенденцию к повышению по сравнению с более молодыми взрослыми. Общая экспозиция инсулина деглудек комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт (на основе AUC0–120 инсулина деглудек) и фармакодинамический ответ на комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт (на основе AUC0–24 инсулина деглудек) были сходными у молодых взрослых и пожилых пациентов с сахарным диабетом типа 1, хотя межиндивидуальная вариабельность у пожилых пациентов была выше.
Дети и подростки. Фармакокинетические свойства комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт при исследовании у детей (6–11 лет) и подростков (12–18 лет) с сахарным диабетом типа 1 сравнимы с таковыми у взрослых пациентов на фоне однократного введения.
Суммарная концентрация и Cmax инсулина аспарт выше у детей, чем у взрослых, и одинаковы у подростков и взрослых.
Фармакокинетические свойства инсулина деглудек у детей и подростков с сахарным диабетом типа 1 сравнимы с таковыми у взрослых пациентов. На фоне однократного введения пациентам с сахарным диабетом типа 1 дозы инсулина деглудек было продемонстрировано, что суммарное воздействие дозы препарата у детей и подростков выше по сравнению с таковым у взрослых пациентов.
RxList.com
Пол. Влияние пола на фармакокинетику отдельных компонентов комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт было оценено при анализе различных фармакокинетических и фармакодинамических исследований. В целом не было отмечено клинически значимых различий в фармакокинетических свойствах инсулина деглудек или инсулина аспарт между женщинами и мужчинами.
Ожирение. Влияние индекса массы тела (ИМТ) на фармакокинетику отдельных компонентов комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт было изучено при анализе перекрестных фармакокинетических и фармакодинамических исследований. У пациентов с сахарным диабетом типа 1 не обнаружено взаимосвязи между экспозицией инсулина деглудек и ИМТ. У пациентов с диабетом типа 1 и типа 2 выявлена тенденция к уменьшению глюкозоснижающего эффекта инсулина деглудек с увеличением ИМТ. Для инсулина аспарт не было отмечено взаимосвязи между ИМТ и экспозицией у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или типа 2.
Раса и этническая принадлежность. Влияние расы и этнического происхождения на фармакокинетику комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт не изучено. Базальный компонент комбинации — инсулин деглудек — был изучен в фармакокинетических и фармакодинамических исследованиях у афроамериканцев неиспанского или латиноамериканского происхождения (n=18), белокожих людей испанского или латиноамериканского происхождения (n=22) и белокожих людей неиспанского или латиноамериканского происхождения (n=23) с сахарным диабетом типа 2. Не отмечено статистически значимых различий между исследованными расовыми и этническими группами.
Беременность. Влияние беременности на фармакокинетику и фармакодинамику комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт не изучено (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт не изучено. Базальный компонент комбинации — инсулин деглудек (при введении однократной п/к дозы 0,4 ЕД/кг) — был изучен в фармакокинетических исследованиях у 32 человек (n=4–8/группа) с нормальной или нарушенной функцией почек/терминальной стадией почечной недостаточности. Нарушение почечной функции было определено в соответствии с Cl креатинина: ≥90 мл/мин (норма), 60–89 мл/мин (легкое), 30–59 мл/мин (умеренное) и <30 мл/мин (тяжелое). Испытуемые, нуждающиеся в диализе, были классифицированы как имеющие терминальную стадию болезни почек (ТСБП). Общая AUC0–120 и максимальная экспозиция инсулина деглудек были выше в среднем на 10–25 и 13–27% соответственно у людей с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени, за исключением пациентов с ТСБП, которые показали аналогичную экспозицию по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Не было отмечено систематических тенденций увеличения экспозиции у различных подгрупп испытуемых с почечной недостаточностью. Гемодиализ не влиял на клиренс инсулина деглудек у пациентов с ТСБП.
Введение однократной п/к дозы 0,08 ЕД/кг инсулина аспарт (компонент быстрого действия комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт) оценивали в исследовании у людей с нормальной функцией почек, легким, умеренным или тяжелым (но не требующим гемодиализа) нарушением функции почек. В этом исследовании не было очевидного влияния величины клиренса креатинина на AUC и Cmax инсулина аспарт.
Печеночная недостаточность. Эффект печеночной недостаточности на фармакокинетику комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт не изучен. Базальный компонент комбинации — инсулин деглудек — был изучен в фармакокинетическом исследовании у 24 людей (n=6/группа) с нормальной или нарушенной функцией печени (легкая, средняя и тяжелая печеночная недостаточность) после введения однократной п/к дозы (0,4 ЕД/кг) инсулина деглудек. Никаких различий в фармакокинетике инсулина деглудек не было выявлено между здоровыми людьми и людьми с нарушением функции печени (см. «Меры предосторожности»).
В открытом исследовании однократной дозы 0,06 ЕД/кг инсулина аспарт (компонент быстрого действия комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт) вводили п/к 24 пациентам (n=6/группа) с различной степенью печеночной недостаточности (легкая, умеренная, тяжелая). В этом исследовании не было обнаружено корреляции между степенью печеночной недостаточности и параметрами фармакокинетики инсулина аспарт.
Данные доклинических исследований безопасности
Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, канцерогенного потенциала, токсического влияния на репродуктивную функцию, не выявили какой-либо опасности для человека. Соотношение метаболической и митогенной активности инсулина деглудек является аналогичным таковому человеческого инсулина.
Имеется ряд ЛС, которые влияют на потребность в инсулине.
Потребность в инсулине могут уменьшать: пероральные гипогликемические ЛС, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), ингибиторы МАО, неселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, салицилаты, анаболические стероиды и сульфонамиды.
Потребность в инсулине могут увеличивать: пероральные гормональные контрацептивные средства, тиазидные диуретики, ГКС, тиреоидные гормоны, симпатомиметики, соматропин и даназол.
Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.
Октреотид/ланреотид может как повышать, так и снижать потребность организма в инсулине.
Этанол может как усиливать, так и уменьшать гипогликемический эффект инсулина.
Несовместимость
Некоторые лекарственные вещества при добавлении к комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт могут вызвать разрушение инсулина деглудек и/или инсулина аспарт. Комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт нельзя добавлять в инфузионные растворы. Нельзя смешивать этот препарат с другими ЛС.
RxList.com
Клинически значимые взаимодействия комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт
ЛС, которые могут увеличивать риск гипогликемии:противодиабетические ЛС, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, дизопирамид, фибраты, флуоксетин, ингибиторы МАО, пентоксифиллин, прамлинтид, пропоксифен, салицилаты, аналоги соматостатина (например октреотид), сульфонамиды, агонисты рецепторов ГПП-1, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа (ингибиторы SGLT-2).
При совместном применении комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт с этими ЛС может потребоваться снижение дозы и увеличение частоты мониторинга уровня глюкозы.
ЛС, которые могут уменьшать эффект комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт (снижение уровня глюкозы в крови): атипичные нейролептики (оланзапин и клозапин), кортикостероиды, даназол, диуретики, эстрогены, глюкагон, изониазид, никотиновая кислота, пероральные контрацептивы, фенотиазины, прогестероны (в т.ч. в составе пероральных контрацептивов), ингибиторы протеазы, соматропин, симпатомиметики (в т.ч. сальбутамол, эпинефрин, тербуталин), тиреоидные гормоны.
При совместном применении комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт с этими ЛС может потребоваться увеличение дозы и частоты мониторинга уровня глюкозы.
ЛС, которые могут как повышать, так и снижать эффект комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт (снижение уровня глюкозы в крови): алкоголь, бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития. Пентамидин может вызывать гипогликемию, которая иногда может сопровождаться гипергликемией.
При совместном применении комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт с этими ЛС может потребоваться корректировка дозы и увеличение частоты мониторинга уровня глюкозы.
ЛС, которые могут маскировать признаки и симптомы гипогликемии: бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин. При совместном применении комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт с этими ЛС может потребоваться увеличение частоты мониторинга уровня глюкозы.
П/к, 1 или 2 раза в день перед основными приемами пищи. Доза определяется индивидуально, в соответствии с потребностями пациента. Для оптимизации контроля гликемии рекомендуется проводить коррекцию дозы на основании показателей глюкозы плазмы натощак.
Определенной дозы, вызывающей передозировку инсулина, не установлено, однако гипогликемия может развиться постепенно, если была введена слишком высокая по сравнению с потребностью пациента доза ЛС (см. «Меры предосторожности»). Легкую гипогликемию пациент может устранить сам, приняв внутрь глюкозу или сахаросодержащие продукты. Поэтому больным сахарным диабетом рекомендуется постоянно носить с собой сахаросодержащие продукты.
В случае тяжелой гипогликемии, когда пациент находится без сознания, ему следует ввести глюкагон (от 0,5 до 1 мг) в/м или п/к (может вводить обученный человек) либо в/в раствор декстрозы (глюкозы) (может вводить только медицинский работник). Также необходимо в/в вводить декстрозу в случае, если через 10–15 мин после введения глюкагона пациент не приходит в сознание. После восстановления сознания пациенту рекомендуется принять пищу, богатую углеводами, для профилактики рецидива гипогликемии.
Повышенная индивидуальная чувствительность; детский возраст до 18 лет; период беременности и грудного вскармливания (клинический опыт применения у детей, женщин во время беременности и грудного вскармливания отсутствует).
Применение комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт в период беременности противопоказано, т.к. клинический опыт ее применения во время беременности отсутствует. Исследования репродуктивной функции у животных не выявили различий между инсулином деглудек и человеческим инсулином по показателям эмбриотоксичности и тератогенности.
Применение комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт в период грудного вскармливания противопоказано, т.к. клинический опыт ее применения у кормящих женщин отсутствует.
Исследования на животных показали, что у крыс инсулин деглудек выделяется с грудным молоком, его концентрация в грудном молоке ниже, чем в плазме крови. Неизвестно, выделяется ли инсулин деглудек с грудным молоком женщин.
Фертильность. В исследованиях на животных не обнаружено неблагоприятное влияние инсулина деглудек на фертильность.
RxList.com
Категория действия на плод по FDA — C.
Адекватных и строго контролируемых исследований применения комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт у беременных женщин не проведено. При планировании беременности или ее установлении пациенткам следует обсудить применение ЛС со своим лечащим врачом. Поскольку исследования репродукции у животных не всегда могут прогнозировать эффекты у человека, комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт следует применять во время беременности только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. Для пациенток с сахарным диабетом или гестационным диабетом в анамнезе важное значение имеет поддержание хорошего метаболического контроля до зачатия и во время беременности. Потребность в инсулине может снижаться в течение I триместра беременности, как правило, увеличивается в течение II и III триместров и быстро снижается после родов. Важное значение у таких пациенток имеет тщательный мониторинг уровня глюкозы.
Неизвестно, выделяется ли инсулин деглудек/аспарт в материнское молоко. Поскольку многие вещества, включая человеческий инсулин, экскретируются в материнское молоко, следует проявлять осторожность при применении комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт у кормящих матерей. Женщинам с диабетом в период лактации может потребоваться изменение дозы инсулина, плана кормления или и того, и другого.
Наиболее частым побочным эффектом, о котором сообщалось во время лечения, является гипогликемия (см. Описание отдельных побочных реакций).
Все представленные ниже побочные эффекты, основанные на данных, полученных в ходе клинических исследований, распределены по группам в соответствии с MedDRA и системами органов. Частота развития побочных эффектов определена как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности, крапивница.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипогликемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: неизвестно — липодистрофия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — реакции в месте введения; нечасто — периферические отеки.
Описание отдельных побочных реакций
Со стороны иммунной системы. При применении препаратов инсулина возможно развитие аллергических реакций. Аллергические реакции немедленного типа на инсулин или вспомогательные компоненты, входящие в состав ЛС, могут потенциально угрожать жизни пациента.
При применении комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт реакции гиперчувствительности (в т.ч. отек языка или губ, диарея, тошнота, чувство усталости и кожный зуд) и крапивница были отмечены редко.
RxList.com
Аллергические реакции. При применении любого инсулина, включая комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт, может развиться тяжелая жизнеугрожающая генерализованная аллергия, включая анафилаксию, генерализованные кожные реакции, ангиоэдему, бронхоспазм, гипотензию и шок; эти реакции могут быть опасными для жизни (см. «Меры предосторожности»).
Гиперчувствительность (проявляется отеком языка и губ, диареей, тошнотой, усталостью и зудом) и крапивница были отмечены у 0,5% пациентов, получавших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт.
Гипогликемия. Гипогликемия может развиться, если доза инсулина слишком высока по отношению к потребности пациента в нем. Тяжелая гипогликемия может приводить к потере сознания и/или судорогам, временному или необратимому нарушению функции головного мозга вплоть до летального исхода. Симптомы гипогликемии, как правило, развиваются внезапно. Они включают холодный пот, бледность кожных покровов, повышенную утомляемость, нервозность или тремор, чувство тревоги, необычную усталость или слабость, нарушение ориентации, снижение концентрации внимания, сонливость, выраженное чувство голода, нарушение зрения, головную боль, тошноту, учащенное сердцебиение.
Липодистрофия. Липодистрофия (в т.ч. липогипертрофия, липоатрофия) может развиваться в месте инъекции. Соблюдение правил смены места инъекции в пределах одной анатомической области помогает сократить риск развития данной побочной реакции.
RxList.com
Липодистрофия. Длительное применение инсулина, включая комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт, может привести к липодистрофии в месте повторных инъекций инсулина. Липодистрофия включает липогипертрофию (утолщение жировой ткани) и липоатрофию (истончение жировой ткани) и может повлиять на абсорбцию инсулина. Следует постоянно менять места инъекций инсулина в пределах одной и той же анатомической области для снижения риска липодистрофии. В клинической программе сообщалось о липодистрофии у 0,1% пациентов, получавших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт.
Реакции в месте введения. У пациентов, получавших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт, отмечались реакции в месте введения ЛС (гематома, боль, местное кровоизлияние, эритема, узелки соединительной ткани, припухлость, изменение окраски кожи, зуд, раздражение и уплотнение в месте инъекции). Большинство реакций в месте введения незначительны, носят временный характер и обычно исчезают при продолжении лечения.
RxList.com
Реакции в месте инъекции. У пациентов, получающих комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт, могут развиваться реакции в месте инъекции, включая гематому, боль, кровоизлияние, эритему, узелки, припухлость, изменение окраски кожи, зуд, ощущение тепла и уплотнение в месте инъекции. В клинической программе реакции в месте инъекции отмечались у 2% пациентов, получавших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт.
Увеличение массы тела. Увеличение массы тела может наблюдаться при инсулинотерапии, в т.ч. при применении комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт, и являться проявлением анаболических эффектов инсулина. В клинической программе у пациентов с сахарным диабетом типа 1, получавших комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт, повышение массы тела в среднем составило 2,8 кг и у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт, — в среднем 1,6 кг.
Периферические отеки. Инсулин, в т.ч. комбинация инсулин деглудек + инсулин аспарт, может привести к задержке натрия и отекам. В клинической программе периферические отеки наблюдались у 2,2% пациентов с сахарным диабетом типа 1 и 1,8% пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт.
Дети и подростки. Фармакокинетические свойства комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт изучались у детей и подростков до 18 лет (см. «Фармакокинетика»). Исследования эффективности и безопасности у детей и подростков не проводились.
Особые группы пациентов. В ходе клинических исследований никаких различий по частоте, типу или тяжести побочных реакций между пациентами пожилого возраста, пациентами с нарушением функции почек или печени и общей популяцией пациентов не выявлено.
RxList.com
Опыт клинических исследований
Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
Безопасность комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и типа 2 была оценена в 5 испытаниях, спланированных по принципу «лечить до цели», продолжительностью 6–12 мес.
В исследование безопасности комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт у больных сахарным диабетом типа 1 было включено 362 пациента, средняя продолжительность экспозиции составила 43 нед. Средний возраст пациентов — 41 год, и 1% пациентов были старше 75 лет. Пятьдесят два процента составляли мужчины, 91% — белокожие, 3% — афроамериканцы и 3% — латиноамериканцы. Средний показатель ИМТ составлял 26 кг/м2. Средняя продолжительность заболевания диабетом составляла 17 лет, а средний показатель HbA1c в начале исследования — 8,3%. О наличии в анамнезе нейропатии, офтальмопатии, нефропатии и сердечно-сосудистых заболеваний в начале исследования было сообщено в 19; 25; 6 и 4% случаев соответственно. Среднее значение СКФ в начале исследования составило 88 мл/мин /1,73 м2, и 6% пациентов имели СКФ менее 60 мл/мин/1,73 мм2.
В другое исследование безопасности комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт были включены 998 пациентов с сахарным диабетом типа 2, средняя продолжительность экспозиции была 24 нед. Средний возраст пациентов составил 58 лет, и 3% были старше 75 лет. Пятьдесят четыре процента составляли мужчины, 44% были белокожими, 4% — афроамериканцами и 6% составляли выходцы из Испании. Средний ИМТ был 29 кг/м2. Средняя продолжительность заболевания диабетом — 12 лет, средний показатель HbA1c в начале исследования — 8,5%. О наличии в анамнезе нейропатии, офтальмопатии, нефропатии и сердечно-сосудистых заболеваний в начале исследования было сообщено в 15; 21; 10 и 1% случаев соответственно. Исходно средний показатель СКФ составлял 84 мл/мин /1,73 м2 и у 11% пациентов — менее 60 мл/мин/1,73 м2.
Общие побочные реакции (за исключением гипогликемии), наблюдавшиеся во время клинических испытаний у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и типа 2, получавших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт, приведены ниже. Общие побочные реакции были определены как реакции, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов в исследованной популяции. Гипогликемия не указана и рассматривается в специальном подразделе ниже.
Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥5% пациентов с сахарным диабетом типа 1 при лечении комбинацией инсулин деглудек + инсулин аспарт (N=362)
Назофарингит 24,6%.
Головная боль 9,7%.
Инфекции верхних дыхательных путей 9,1%.
Грипп 6,9%.
Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥5% с сахарным диабетом типа 2 при лечении комбинацией инсулин деглудек + инсулин аспарт (N=998)
Назофарингит 11,1%.
Инфекции верхних дыхательных путей 5,7%.
Головная боль 5,6%.
Гипогликемия
Гипогликемия является наиболее часто наблюдаемой неблагоприятной реакцией у пациентов, использующих инсулин, включая комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт (см. «Меры предосторожности»). Частота отмеченной гипогликемии зависит от используемого определения понятия гипогликемии, типа диабета, дозы инсулина, интенсивности контроля уровня глюкозы, фоновой терапии и других внутренних и внешних факторов для пациента. По этим причинам сравнение частоты гипогликемии в клинических испытаниях комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт с частотой гипогликемии при применении других средств может вводить в заблуждение, а также не может быть репрезентативным для оценки гипогликемии, которая наблюдается в клинической практике.
Далее приведена частота гипогликемии в исследованиях у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и типа 2, получавших комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт. Тяжелая гипогликемия была определена как эпизод, требующий помощи другого лица для введения углеводов, глюкагона или других реанимационных действий
В клинических исследованиях комбинации инсулин деглудек + инсулин аспарт гипогликемия была определена как эпизод тяжелой гипогликемии (1); или эпизод, когда лабораторно или самостоятельно измеренный уровень глюкозы в плазме был меньше чем 56 мг/дл или содержание глюкозы в цельной крови было меньше чем 50 мг/дл (т.е. с или без наличия гипогликемических симптомов) — (2).
Процент пациентов с диабетом типа 1, у которых в клинических испытаниях у взрослых отмечался по крайней мере 1 эпизод гипогликемии (1) или гипогликемии (2)
В исследовании A пациенты получали комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт (1 раз в сутки) плюс инсулин аспарт (2 раза в сутки) в течение 52 нед (N=362).
Гипогликемия (1) 13,3%.
Гипогликемия (2) 95%.
Процент пациентов с сахарным диабетом типа 2, у которых в клинических испытаниях у взрослых отмечался по крайней мере 1 эпизод гипогликемии (1) или гипогликемии (2)
В исследовании B пациенты получали комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт (1 раз в сутки), простой инсулин и ранее 2 или более ПГГП (N=265).
В исследовании C пациенты получали комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт (1 раз в сутки), предварительно базальный инсулин (1 раз в сутки) и 1 или более ПГГП (N=230).
В исследовании D пациенты получали комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт (2 раза в сутки), ранее 1–2 раза в сутки предварительно/самостоятельно смешанный, с/без ПГГП (N=224).
В исследовании E пациенты получали комбинацию инсулин деглудек + инсулин аспарт (2 раза в сутки), ранее 1–2 раза в сутки базальный/предварительно/самостоятельно смешанный, с/без ПГГП (N=279).
Гипогликемия (1) 0,4; 0; 3,1 и 1,4%.
Гипогликемия (2) 49,8; 52,6; 66,1 и 73,5%.
Раствор для п/к введения прозрачный, бесцветный.
1 мл
инсулин деглудек/инсулин аспарт (в соотношении 70/30) 100 ЕД*
что эквивалентно
инсулина деглудек 2.56 мг (70 ЕД)
инсулина аспарт 1.05 мг (30 ЕД)
Вспомогательные вещества: глицерол - 19 мг, фенол - 1.5 мг, метакрезол - 1.72 мг, цинк - 27.4 мкг (в виде цинка ацетата - 92 мкг), натрия хлорид - 0.58 мг, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид (для коррекции pH**), вода д/и - до 1 мл.
3 мл (300 ЕД) - картриджи стеклянные (1) - шприц-ручки мультидозовые одноразовые для многократных инъекций (5) - пачки картонные.
* 1 ЕД соответствует 1 МЕ человеческого инсулина, 1 ЕД инсулина гларгин, инсулина детемир или двухфазного инсулина аспарт.
** pH раствора 7.4.
