Репата раствор 140 мг/ мл шприц-ручка 1 мл 1 шт

Диагностированные атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания

Препарат Репата назначается взрослым с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловленными атеросклерозом (инфаркт миокарда, инсульт или заболевания артерий нижних конечностей) с целью снижения риска сердечно-сосудистых осложнений посредством снижения концентрации ХС‑ЛПНП, в дополнение к коррекции других факторов риска:

-     в комбинации с максимально переносимой дозой статина, или в комбинации с максимально переносимой дозой статина и другой гиполипидемической терапией;

или

-     в монотерапии или в комбинации с другой гиполипидемической терапией у пациентов с непереносимостью статинов или имеющих противопоказания к их применению.

Данные о влиянии препарата на концентрацию ХС-ЛПНП, риск сердечно-сосудистых событий, а также информация об исследуемых популяциях представлены в разделе «Фармакодинамика».

Гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия

Препарат Репата назначается взрослым пациентам с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или со смешанной дислипидемией, а также пациентам в возрасте от 10 лет и старше с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете:

-     в комбинации со статином или в комбинации со статином и другой гиполипидемической терапией у пациентов, не достигающих целевых уровней ХС‑ЛПНП при максимально переносимой дозе статина;

или

-     в монотерапии или в комбинации с другой гиполипидемической терапией у пациентов с непереносимостью статинов, или имеющих противопоказания к их применению.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Препарат Репата назначается взрослым и детям в возрасте 10 лет и старше с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в комбинации с другой гиполипидемической терапией.

Абсорбция и распределение

После однократного подкожного введения эволокумаба в дозе 140 мг или 420 мг здоровым взрослым добровольцам медиана максимальной концентрации в сыворотке крови достигалась через 3–4 дня. Однократное подкожное введение препарата Репата в дозе 140 мг обеспечивало среднее значение C_max (SD) 13,0 (10,4) мкг/мл и среднее значение AUC_посл (SD) 96,5 (78,7) сут×мкг/мл. Однократное подкожное введение препарата Репата в дозе 420 мг обеспечивало среднее значение C_max (SD) 46,0 (17,2) мкг/мл и среднее значение AUC_посл (SD) 842 (333) сут×мкг/мл. Три подкожных введения препарата Репата в дозе 140 мг были биоэквивалентны однократному подкожному введению препарата в дозе 420 мг. Установлено, что абсолютная биодоступность после подкожного введения составила 72% от фармакокинетических моделей.

После однократного внутривенного введения препарата Репата в дозе 420 мг средний (SD) объем распределения в равновесном состоянии был оценен как 3,3 (0,5) л. Такой результат позволяет предположить, что эволокумаб имеет ограниченное распределение в тканях.

Биотрансформация

Эволокумаб представляет собой нативный иммуноглобулин и состоит только из аминокислот и углеводов; выведение с помощью печеночных метаболических механизмов маловероятна. Ожидается, что метаболизм и выведение препарата будут следовать путям клиренса иммуноглобулинов, которые приводят к их деградации до небольших пептидов и отдельных аминокислот.

Выведение

Эффективный период полувыведения эволокумаба составляет от 11 до 17 дней.

У пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией на фоне высоких доз статинов системная экспозиция эволокумаба была несколько ниже, чем у пациентов, получающих низкие и средние дозы статинов (соотношение AUC_посл 0,74 [90% ДИ 0,29; 1,9]). Повышение клиренса приблизительно на 20% частично опосредовано повышением концентрации PCSK9 под действием статинов, что не оказывает отрицательного влияния на фармакодинамический эффект эволокумаба в отношении липидов. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил значимых различий в концентрации эволокумаба в сыворотке крови у пациентов с гиперхолестеринемией (несемейной гиперхолестеринемией или семейной гиперхолестеринемией), получающих сопутствующую терапию статинами.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

После однократного внутривенного введения препарата в дозе 420 мг средний (SD) системный клиренс оценивался как 12 (2) мл/ч. В клинических исследованиях с повторным подкожным введением препарата в течение 12 недель наблюдалось пропорциональное увеличение экспозиции при применении препарата в дозах 140 мг и более. После введения эволокумаба в дозе 140 мг 1 раз в 2 недели (C_min (SD) 7,21 (6,6)) или 420 мг 1 раз в месяц (C_min (SD) 11,2 (10,8)) наблюдалось накопление остаточного препарата в сыворотке крови в 2–3 раза, а равновесная остаточная концентрация в сыворотке крови достигалась через 12 недель лечения.

В течение периода 124 недель не наблюдались зависимые от времени изменения концентрации в сыворотке крови.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Анализ данных из клинических исследований эволокумаба не выявил различий между фармакокинетикой эволокумаба у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и фармакокинетикой у пациентов с нормальной функцией почек.

В клиническом исследовании с участием 18 пациентов с нормальной функцией почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] ≥90 мл/мин/1,73 м², n = 6), тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м², n = 6) или терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) на гемодиализе (n = 6) в соответствии с показателем C_max, измеренным после однократного подкожного введения 140 мг препарата, концентрация свободного эволокумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью снизилась на 30%, а у пациентов с ТСПН на гемодиализе — на 45%. В соответствии с показателем AUC_посл концентрация у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью снизилась приблизительно на 24%, а у пациентов с ТСПН на гемодиализе — приблизительно на 45%. Точная причина различий фармакокинетических показателей неизвестна, и их нельзя объяснить различиями в массе тела. При интерпретации результатов следует учитывать некоторые факторы, такие как небольшая выборка пациентов и значительная межиндивидуальная вариабельность показателей. Показатели фармакодинамики и безопасности эволокумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и ТСПН были сопоставимы с показателями пациентов с нормальной функцией почек; также не было выявлено никаких клинически значимых различий в снижении концентрации ХС‑ЛПНП. Таким образом, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или ТСПН на гемодиализе коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс A по Чайлд-Пью) не требуется. Однократное подкожное введение 140 мг эволокумаба было изучено с участием 8 пациентов с легкой печеночной недостаточностью, 8 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и 8 здоровых добровольцев. Обнаружено, что степень экспозиции эволокумаба при печеночной недостаточности была приблизительно на 40–50% ниже по сравнению со здоровыми добровольцами. Тем не менее исходная активность PCSK9, а также степень и временной профиль нейтрализации PCSK9 были сходными у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и у здоровых добровольцев. Это обеспечивало сопоставимые сроки и степень абсолютного снижения концентрации ХС‑ЛПНП. Исследования эволокумаба с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) не проводились (см. раздел «Особые указания»).

Масса тела

Масса тела служила значимой ковариатой в популяционном фармакокинетическом анализе и влияла на остаточную концентрацию эволокумаба, однако не оказывала влияния на степень снижения концентрации ХС‑ЛПНП. После повторного подкожного введения препарата в дозе 140 мг 1 раз в 2 недели в течение 12 недель остаточная концентрация была на 147% выше и на 70% ниже у пациентов с массой тела 69 кг и 93 кг соответственно по сравнению со среднестатистическим пациентом с массой тела 81 кг.

При повторных подкожных инъекциях эволокумаба в дозе 420 мг 1 раз в месяц влияние массы тела было менее выраженным.

Особые группы пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что корректировка дозы по возрасту, расовой принадлежности или полу не требуется. Фармакокинетика эволокумаба зависит от массы тела, однако эта зависимость не оказывает заметного влияния на снижение ХС‑ЛПНП. Следовательно, корректировать дозу в зависимости от массы тела не требуется.

Фармакокинетика препарата Репата оценивалась у 103 детей в возрасте от 10 лет включительно и младше 18 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (HAUSER-RCT). После подкожного введения препарата Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц среднее значение (SD) остаточной концентрации в сыворотке крови составило 22,4 (14,7) мкг/мл, 64,9 (34,4) мкг/мл и 25,8 (19,2) мкг/мл через 12 недель, 22 недели и 24 недели соответственно. Фармакокинетика препарата Репата оценивалась у 12 детей в возрасте от 10 лет включительно и младше 18 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (HAUSER-OLE). После подкожного введения препарата Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц среднее значение (SD) остаточной концентрации в сыворотке крови составило 20,3 (14,6) мкг/мл и 17,6 (28,6) мкг/мл через 12 и 80 недель соответственно.

Фармакодинамика

Механизм действия

Эволокумаб является полностью человеческим моноклональным IgG2, ингибирующим пропротеинконвертазу субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9). Эволокумаб селективно и с высокой степенью аффинности связывается с PCSK9 и ингибирует связывание циркулирующей PCSK9 с рецептором ЛПНП (Р-ЛПНП) на поверхности клеток печени, таким образом предотвращая PCSK9-опосредованный распад Р-ЛПНП. Как результат, повышение экспрессии Р-ЛПНП в печени приводит к снижению сывороточной концентрации Хс ЛПНП.

Фармакодинамические свойства

Было показано, что у пациентов с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией эволокумаб снижает концентрации несвязанной PCSK9, Хс ЛПНП, общего Хс, аполипопротеина В (АпоВ), Хс липопротеинов невысокой плотности (Хс не-ЛПВП), Хс ЛПОНП, триглицеридов и липопротеина (а) (Лп[а]); повышает концентрации Хс ЛПВП и аполипопротеина А1 (AпoA1), улучшая соотношение общего Хс/Хс ЛПВП, АпоВ/AпoA1.

Однократное п/к введение 140 или 420 мг эволокумаба приводит к максимальной супрессии цикрулирующей несвязанной PCSK9 через 4 ч, что сопровождается снижением Хс ЛПНП, достигающего среднего надира к 14-му и 21-му дню соответственно. Изменения концентрации несвязанной PCSK9 и сывороточных липопротеинов обратимы после отмены эволокумаба. Не отмечено компенсаторное увеличение продукции PCSK9 и Хс ЛПНП во время лечения, равно как и после выведения эволокумаба не отмечено повышение концентраций несвязанной PCSK9 или Хс ЛПНП (отсутствует синдром рикошета). При режиме дозирования 140 мг эволокумаба каждые 2 нед (Q2W) или 420 мг 1 раз в месяц (QM) максимальное снижение Хс ЛПНП достигало от −72 до −57% от начальных значений по сравнению с плацебо. Режимы дозирования эквивалентны в отношении среднего снижения Хс ЛПНП (среднее на неделях 10 и 12).

Аналогичное снижение Хс ЛПНП наблюдалось как при применении эволокумаба в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с другими гиполипидемичеекими ЛС. Эффект в отношении снижения Хс ЛПНП стабилен, максимальная изученная продолжительность терапии составляет 112 нед.

Внешние и внутренние факторы, такие как демографические характеристики, одновременно применяемая терапия, вариабельность лабораторных показателей и статус заболевания не влияют на ответ на терапию эволокумабом.

Иммуногенность

Как и в случае любых других терапевтических протеинов, существует потенциальный риск развития иммуногенности. Иммуногенность определяли с помощью иммунохемилюминисцентного связывания с целью обнаружения антител к эволокумабу. В случае выявления у пациентов при иммунологическом скрининге антител к эволокумабу дополнительно проводили биологический анализ для оценки того, являются ли эти антитела нейтрализующими.

В клинических исследованиях у 0,1% пациентов (7 из 4846 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией и ни у одного из 80 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГХС), получивших как минимум 1 дозу эволокумаба, обнаружены связывающие антитела (у 4 пациентов — транзиторные антитела). Для этих пациентов проводили дополнительный анализ на нейтрализующие антитела. Нейтрализующих антител не обнаружено ни у одного из пациентов. Обнаруженные связывающие антитела не приводили к изменению фармакокинетических параметров эволокумаба, не влияли на терапевтический ответ или безопасность применения.

Клиническая эффективность и безопасность

Результаты клинических исследований эволокумаба доказывают, что ингибирование активности PCSK9 эволокумабом обеспечивает снижение концентрации Хс ЛПНП в сыворотке и улучшение других показателей липидного обмена. Данные результаты демонстрируют стабильную эффективность эволокумаба в отношении улучшения показателей липидного обмена у пациентов с первичной гиперлипидемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией и ГоСГХС во всех популяциях и с любым дизайном исследований.

Режимы дозирования Q2W и QM являются клинически эквивалентными у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией в отношении снижения Хс ЛПНП, общего Хс, АпоВ, Хс не-ЛПВП, Хс ЛПОНП, триглицеридов и Лп[a]; повышения концентрации Хс ЛПВП и AпoA1 и улучшения соотношения общий Хс/Хс ЛПВП, АпоВ/АпоА1.

В результате терапии эволокумабом было достигнуто снижение концентрации Хс ЛПНП приблизительно на 55–75%, которое сохранялось на протяжении всего периода проведения долгосрочной терапии. Максимальный ответ достигался, как правило, через 1–2 нед после введения в режиме Q2W и QM соответственно. У 80–85% пациентов, получавших эволокумаб в любой дозировке, наблюдалось снижение концентрации Хс ЛПНП на более чем 50% в среднем к 10–12 нед применения.

Эволокумаб превосходил эзетимиб в отношении снижения концентрации Хс ЛПНП, общего Хс, АпоВ, Хс не-ЛПВП, общий Хс/Хс ЛПВП, АпоВ/АпоА1 и Лп[a].

Применение эволокумаба в режимах Q2W и QM было эффективным во всех подгруппах, относящихся к плацебо и эзетимибу, при этом каких-либо значимых различий между подгруппами, определенными такими характеристиками пациентов как возраст, расовая принадлежность, пол, регион происхождения, ИМТ, степень риска по Национальной образовательной программе по холестерину (NCEP), доза и интенсивность назначения статинов, статус курения, исходный риск развития ИБС, ранняя ИБС в семейном анамнезе, переносимость или непереносимость глюкозы (т.е. сахарный диабет типа 2, метаболический синдром или ни то, ни другое), артериальная гипертензия, исходный уровень несвязанной PCSK9, исходная концентрация Хс ЛПНП и исходная концентрация триглицеридов, не наблюдалось.

Результаты общего анализа эффективности в исследованиях ГоСГХС свидетельствуют о том, что эволокумаб эффективно снижал концентрации Хс ЛПНП, общего Хс, АпоВ и Хс не-ЛПВП у пациентов с ГоСГХС.

При долгосрочном лечении эволокумабом в режимах QM и Q2W наблюдался продолжительный терапевтический эффект, что подтверждается снижением концентрации Хс ЛПНП приблизительно на 20–30% у пациентов с ГоСГХС, не получавших лечение аферезом, и приблизительно у 15–25% пациентов с ГоСГХС, получавших аферез. В целом, каких-либо различий в отношении безопасности или эффективности эволокумаба между группами в возрасте 12 лет и старше и взрослых пациентов с ГоСГХС не наблюдалось.

Соотношение пациентов с нежелательными явлениями было в целом сходным между группами в течение всех 3 периодов сбора комплексного массива данных по безопасности, а также между подгруппами и схемами лечения. Не отмечалось каких-либо связанных с безопасностью проблем в отношении нежелательных явлений, сообщавшихся для других видов гиполипидемической терапии (т.е. эпизодов сахарного диабета, а также осложнений со стороны печени и мышечной ткани), а также явлений, которые теоретически могут быть сопряжены с ингибированием РСSК9/повышением экспрессии Р-ЛПНП (т.е. эпизоды развития гепатита С). Каких-либо признаков, свидетельствующих о риске развития нейрокогнитивных осложнений при применении эволокумаба, не наблюдалось. Нейрокогнитивные осложнения в исследованиях с контролем плацебо или активными контролями были сходными.

Виды и количество нежелательных явлений во всех исследованиях были сопоставимыми, как при применении эволокумаба в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии (со статинами в сочетании с эзетимибом или без него) или у пациентов с непереносимостью статинов.

Не было выявлено новых сигналов, касающихся безопасности эволокумаба, при сравнительном изучении данных о нежелательных явлениях, развившихся в ходе исследований пациентов с ГоСГХС и данных о нежелательных явлениях, развившихся в исследованиях первичной гиперлипидемии (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемии.

Фармакокинетика

Фармакокинетика эволокумаба после п/к введения демонстрирует нелинейный характер.

Всасывание. Средняя C_max в сыворотке крови достигалась в течение 3–4 дней с расчетной абсолютной биодоступностью 72% после однократной п/к инъекции эволокумаба 140 или 420 мг здоровым добровольцам. Среднее C_max составило 18,6 мкг/мл (стандартное отклонение, SD 7,3) после введения дозы 140 мг. Конечная AUC_last составила 188 мкг·сут/мл (SD 98,6). Аналогичные значения С_max и AUC_last составили 59 мкг/мл (SD 17,2) и 924 мкг·сут/мл (SD 346) соответственно после введения дозы 420 мг.

Распределение. Средний расчетный V_ss составил 3,3 л (SD 0,5) после введения однократной дозы 420 мг эволокумаба в/в, что предполагает ограниченное распределение эволокумаба в ткани.

Метаболизм. Расчетный средний системный клиренс эволокумаба составил 12 мл/ч (SD 2) после однократного в/в введения 420 мг. Повторное п/к введение эволокумаба на протяжении 12 нед в клинических исследованиях приводило к дозопропорциональному увеличению экспозиции для режимов дозирования 140 мг и больше. Приблизительно двух- и трехкратная кумуляция наблюдалась при C_min в сыворотке крови 7,21 мкг/мл (SD 6,6) при режиме дозирования Q2W или 11,2 мкг/мл (SD 10,8) при режиме дозирования QM. C_min в сыворотке крови достигала состояния равновесия к 12-й нед дозирования. Расчетный эффективный T_1/2 эволокумаба составил от 11 до 17 дней.

Не было отмечено временных изменений сывороточной концентрации эволокумаба в течение 124 нед.

Выведение. Поскольку эволокумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG2, клиренс эволокумаба обусловлен специфическим связыванием и образованием комплекса с целевым лигандом, PCSK9, равно как и стандартными путями клиренса IgG в ретикулоэндотелиальной системе. Эволокумаб распадается до малых пептидов и аминокислот посредством этих путей катаболизма.

Увеличение клиренса приблизительно на 20% отмечено при комбинированном применении со статинами. Это увеличение частично обусловлено вызванным статинами увеличением концентраций PCSK9 и не оказывает негативный эффект на фармакодинамику эволокумаба в отношении липидов. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил значимых различий в сывороточных концентрациях эволокумаба у пациентов с гиперхолестеринемией (семейной и несемейной) при одновременном приеме статинов.

Отдельные группы пациентов

По данным фармакокинетического популяционного анализа, не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста, расы или пола. Масса тела влияет на фармакокинетику эволокумаба, однако значимо не влияет на его гиполипидемический эффект. Следовательно, коррекция режима дозирования в зависимости от массы тела не требуется.

Популяционный фармакокинетический анализ по объединенным данным клинических исследований не выявил различий в фармакокинетике эволокумаба у пациентов с нарушениями функции почек слабой и умеренной степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Эволокумаб вводили в виде одной п/к инъекции 140 мг 8 пациентам со слабой степенью нарушения функции печени, 8 пациентам с умеренной степенью нарушения функции печени и 8 здоровым добровольцам. Экспозиция эволокумаба снижалась на 40–50% по сравнению со здоровыми добровольцами. Тем не менее, базовые концентрации PCSK9, равно как и степень и время нейтрализации PCSK9 оставались схожими во всех трех группах. Таким образом, отмечался сходный эффект на снижение Хс ЛПНП.

Исследования по оценке лекарственного взаимодействия не проводились.

В клинических исследованиях была проведена оценка фармакокинетического взаимодействия статинов с эволокумабом. У пациентов, принимавших препарат одновременно со статинами, наблюдалось приблизительно 20% увеличение клиренса эволокумаба. Такое повышение клиренса частично опосредовано повышением концентрации PCSK9 под действием статинов, что не оказывает отрицательного влияния на фармакодинамический эффект эволокумаба в отношении липидов. Коррекция дозы статинов при применении в комбинации с эволокумабом не требуется.

Исследования по оценке фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия эволокумаба и других липидснижающих лекарственных препаратов, кроме статинов и эзетимиба, не проводились.

Фармацевтическая несовместимость

Поскольку исследований совместимости не проводилось, лекарственный препарат не следует принимать одновременно с другими лекарственными препаратами.

Перед началом терапии эволокумабом следует исключить вторичные причины гиперлипидемии или смешанной дислипидемии (например, нефротический синдром, гипотиреоз).

Режим дозирования

Первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия (в том числе гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия)

Взрослые и дети (в возрасте 10 лет и старше)

Рекомендуемая доза эволокумаба составляет 140 мг 1 раз в 2 недели или 420 мг 1 раз в месяц. Обе дозы являются клинически эквивалентными.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия у взрослых и детей в возрасте 10 лет и старше

Начальная рекомендуемая доза составляет 420 мг 1 раз в месяц. Через 12 недель терапии при отсутствии клинически значимого ответа частота дозирования может быть увеличена до 420 мг 1 раз в 2 недели. Пациентам, которым проводят аферез. терапию можно начинать с дозы 420 мг 1 раз в 2 недели в соответствии с графиком афереза.

Диагностированное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание у взрослых

Рекомендуемая доза эволокумаба составляет 140 мг 1 раз в 2 недели или 420 мг 1 раз в месяц. Обе дозы являются клинически эквивалентными.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется. Рекомендации по лечению печеночной недостаточности средней или тяжелой степени тяжести см. в разделе «Особые указания».

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Коррекция режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Репата, применяемого для лечения детей в возрасте до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (геСГХС) и гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (гоСГХС), а также детей с другими типами гиперлипидемии, не установлены.

Способ введения

Для подкожного введения.

Эволокумаб предназначен для подкожных инъекций в область живота, бедра или плеча. Места инъекций следует чередовать. Не следует вводить препарат в участки с чувствительной, поврежденной, покрасневшей или уплотненной кожей. Эволокумаб не должен вводиться внутривенно или внутримышечно.

Доза 140 мг должна вводиться с использованием одной предварительно заполненной шприц-ручки. Доза 420 мг должна вводиться с помощью трех предварительно заполненных шприц-ручек, которые используются последовательно в течение 30 минут.

Препарат Репата предназначен для самостоятельного введения пациентами после соответствующего обучения. Эволокумаб также может вводить другой человек, который был обучен технике выполнения инъекции.

Только для однократного применения.

Инструкция по применению

Перед введением следует оценить раствор препарата. Раствор не следует вводить при наличии включений, помутнении или изменении цвета. Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует довести препарат до комнатной температуры (до 25 °С) перед инъекцией. Следует вводить все содержимое.

Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

В исследованиях на животных не отмечалось нежелательных эффектов при уровне экспозиции, в 300 раз превышающем уровень экспозиции у пациентов, которые получали эволокумаб в дозе 420 мг 1 раз в месяц.

Специфическое лечение при передозировке эволокумабом отсутствует. В случае передозировки пациенту следует проводить симптоматическое лечение и обеспечивать поддерживающую терапию по мере необходимости.

-     Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата, перечисленных в разделе «Состав».

-     Детский возраст до 10 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, а также дети с другими типами гиперлипидемии (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

-     Тяжелая печеночная недостаточность (класс C по Чайлд-Пью) (см. раздел «Особые указания»).

-     Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Беременность

Данные о применении препарата Репата у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

В исследованиях на животных не было зарегистрировано прямого или косвенного воздействия в виде репродуктивной токсичности.

Препарат Репата может применяться во время беременности, только если клиническое состояние женщины требует лечение эволокумабом.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли эволокумаб в грудное молоко.

Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев, вскармливаемых грудью.

Решение об отмене препарата Репата или прекращении грудного вскармливания должно приниматься на основании оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Влияние на фертильность

Отсутствуют данные о влиянии эволокумаба на фертильность у человека. Исследования на животных не выявили каких-либо эффектов на конечные точки по фертильности при значениях площади под кривой концентрация-время (AUC), значительно превышающих таковые у пациентов, получающих эволокумаб в дозе 420 мг один раз в месяц.

Отпускают по рецепту.

Прослеживаемость

В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует точно документировать наименование и номер серии применяемого препарата.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степенью тяжести наблюдалось снижение общей экспозиции эволокумаба, что может уменьшить эффективность препарата в отношении снижения ХС‑ЛПНП. Таким образом, у этих пациентов необходим тщательный мониторинг.

Исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс C по Чайлд-Пью) не проводились (см. раздел «Фармакокинетика»). Эволокумаб следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Сухой натуральный каучук

Колпачок иглы предварительно заполненной шприц-ручки содержит сухой натуральный каучук (производное латекса), который может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Содержание натрия

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной дозе и поэтому может считаться как практически не содержащий натрий.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Репата не оказывает влияния либо оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством и работу с механизмами.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении препарата в рекомендуемых дозах являются назофарингит (7,4%), инфекция верхних дыхательных путей (4,6%), боль в спине (4,4%), артралгия (3,9%), грипп (3,2%) и реакции в месте инъекции (2,2%). Профиль безопасности в популяции пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией соответствовал продемонстрированному в популяции пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией.

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, зарегистрированные в базовых контролируемых клинических исследованиях и полученные в виде спонтанных сообщений, представлены ниже в таблице 3 по системно-органным классам и по частоте встречаемости с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Таблица 3. Нежелательные реакции

¹ См. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

Описание отдельных нежелательных реакции

Реакции в месте инъекции

Наиболее частыми реакциями в месте были кровоподтеки в месте инъекции, эритема, кровотечение, боль и отек в месте инъекции.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Репата, применяемого для лечения детей с гетерозиготной и гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, были установлены. Влияние препарата Репата оценивалось в ходе клинического исследования с участием 158 детей в возрасте от 10 лет включительно и младше 18 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Новых проблем, связанных с безопасностью, обнаружено не было, а данные по безопасности, полученные для детей, были сопоставимы с известным профилем безопасности данного препарата в случае взрослых пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. В рамках клинических исследований препарат Репата получили 26 пациентов в возрасте от 10 лет включительно и младше 18 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Различий в безопасности между детьми и взрослыми с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией не наблюдалось.

Пожилые пациенты

Из 18546 пациентов, получавших эволокумаб в рамках двойных слепых клинических исследований, 7656 (41,3%) были в возрасте ≥65 лет, тогда как 1500 (8,1%) были в возрасте ≥75 лет. Различия в отношении безопасности или эффективности между данными пациентами и пациентами более молодого возраста не выявлены.

Иммуногенность

В клинических исследованиях у 0,3% пациентов (48 из 17 992 пациентов), получивших по меньшей мере одну дозу эволокумаба, наблюдался положительный результат анализа на связывающие антитела. Пациенты, у которых были выявлены связывающие антитела в сыворотке крови, проходили дополнительную оценку на наличие нейтрализующих антител. Ни у одного из пациентов нейтрализующие антитела обнаружены не были. Наличие связывающих эволокумаб антител не влияло на фармакокинетический профиль, клинический ответ или безопасность эволокумаба.

В ходе клинических исследований с участием детей, получавших препарат Репата, не обнаружена выработка антител к эволокумабу.

• I64 - Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт
• I21.9 - Острый инфаркт миокарда неуточненный
• E78 - Нарушения обмена липопротеидов и другие липидемии
• E78.0 - Чистая гиперхолестеринемия
• I70 - Атеросклероз
• I73 - Другие болезни периферических сосудов