гиперкальциемия (содержание альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленная злокачественными опухолями;
метастазы в кости при злокачественных сóлидных опухолях (в т.ч. рак предстательной железы, рак молочной железы) и множественная миелома, в т.ч. для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости;
постменопаузный остеопороз (для снижения риска переломов бедренной кости, позвонков и внепозвоночных переломов, для увеличения минеральной плотности кости);
профилактика последующих (новых) остеопоротических переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости;
остеопороз у мужчин;
профилактика и лечение остеопороза, вызванного применением ГКС;
профилактика постменопаузного остеопороза (у пациенток с остеопенией);
сенильная форма первичного остеопороза;
вторичный остеопороз;
костная болезнь Педжета.
Фармакодинамика
Механизм действия. Антирезорбтивный механизм полностью не ясен, но установлено, что ряд факторов вносят вклад в этот эффект. In vitro ингибирует активность и индуцирует апоптоз остеокластов. Блокирует остеокластическую резорбцию минерализированной костной и хрящевой ткани. Ингибирует повышение активности остеокластов и высвобождение кальция из костной ткани под влиянием стимулирующих факторов, освобождающихся из опухолевых клеток.
В клинических исследованиях у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием (ГКЗ), показано, что однократное введение золедроновой кислоты сопровождется снижением уровня кальция и фосфора в крови и повышением экскреции кальция и фосфора с мочой.
Основным патофизиологическим механизмом развития гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях и костных метастазах является гиперактивация остеокластов, приводящая к повышению костной резорбции. Избыточное высвобождение кальция в кровь вследствие костной резорбции приводит к полиурии и нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта, сопровождающимся прогрессирующей дегидратацией и снижением скорости клубочковой фильтрации. Это, в свою очередь, приводит к увеличению обратного всасывания кальция в почках, еще более усугубляя системную гиперкальциемию и создавая патологический «замкнутый круг». Подавление избыточной резорбции костной ткани и поддержание адекватной гидратации являются необходимыми моментами в лечении пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием.
Пациенты с ГКЗ по преобладающему патофизиологическому механизму могут быть разделены на две группы: пациенты с гуморальной гиперкальциемией и гиперкальциемией вследствие опухолевой инвазии в костную ткань. В случае гуморальной гиперкальциемии активация остеокластов и стимуляция костной резорбции осуществляется такими факторами, как паратиреоидный гормонсвязанный протеин, вырабатываемый опухолевыми клетками и попадающий в системный кровоток. Гуморальная гиперкальциемия, как правило, развивается при сквамозно-клеточных злокачественных новообразованиях легких, головы и шеи или опухолях мочеполовой системы, таких как почечно-клеточная карцинома или рак яичников. У этих пациентов костные метастазы могут отсутствовать или быть минимальными.
При распространенной инвазии опухолевых клеток в костную ткань ими вырабатываются локально действующие вещества, активирующие остеокластическую резорбцию, что также приводит к развитию гиперкальциемии. К новообразованиям, как правило, сопровождающимся локально-опосредованной гиперкальциемией, относятся рак груди и множественная миелома.
Общий показатель уровня кальция в сыворотке крови у пациентов с ГКЗ может не отражать тяжесть гиперкальциемии вследствие сопутствующей гипоальбуминемии. В идеале, для диагностики и лечения гиперкальциемических состояний необходимо определять уровень ионизированного кальция, однако во многих клинических ситуациях это исследование недоступно или выполняется недостаточно быстро. В связи с этим вместо измерения ионизированного кальция часто используется общий показатель уровня кальция с поправкой на уровень альбумина (корректированный сывороточный кальций — КСК), для проведения этих расчетов имеется несколько номограмм.
Клинические исследования при гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью
Проведено 2 идентичных мультицентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследования с включением 185 пациентов с ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг в виде в/в инфузии в течение 5 мин (n=86) или памидронат 90 мг в виде в/в инфузии в течение 2 ч (N=103).
Показано, что введение золедроновой кислоты 4 мг в виде в/в инфузии в течение 5 мин приводит к повышению риска нефротоксического действия, проявляющегося повышением уровня сывороточного креатинина, вплоть до почечной недостаточности. Показано уменьшение частоты нефротоксического действия и почечной недостаточности при увеличении продолжительности в/в инфузии золедроновой кислоты в дозе 4 мг не менее чем до 15 мин.
Терапевтические группы в исследовании были сбалансированы по возрасту, полу, расовой принадлежности и типу опухоли. Возраст пациентов в исследовании — 33–84 года, 81% составили пациенты европеоидной расы, 15% — негроидной и 4% — других рас; 60% пациентов были мужского пола. Наиболее часто встречались опухоли легких, груди, головы и шеи, почек. В данном исследовании ГКЗ определялась при значении КСК ≥12 мг/дл (3,0 ммоль/л). За первичный показатель эффективности принята доля пациентов, полностью ответивших на терапию, т.е. со снижением КСК до ≤10,8 мг/дл (2,7 ммоль/л) в течение 10 дней после инфузии.
По объединенным данным обоих исследований, в результате первичного анализа выявлено, что к 10-му дню лечения значения КСК нормализовались у 88% пациентов, получавших золедроновую кислоту. В данных исследованиях не выявлено дополнительных преимуществ применения дозы 8 мг золедроновой кислоты по сравнению с 4 мг, но установлено, что риск нефротоксического действия дозы 8 мг был достоверно выше по сравнению с 4 мг.
Вторичные показатели эффективности объединенных исследований ГКЗ включали долю пациентов с нормализацией КСК к 4-му и 7-му дню; время до рецидива гиперкальциемии; продолжительность полного ответа. Время до рецидива гиперкальциемии определялось как продолжительность (в сутках) нормализации сывороточного кальция от момента инфузии до последнего значения КСК<11,6 мг/дл (<2,9 ммоль/л). Для пациентов, у которых не отмечено достаточного ответа на терапию, время до рецидива приравнивалось к 0. Продолжительность полного ответа определялась от момента проявления эффекта до последнего значения КСК<10,8 мг/дл (<2,7 ммоль/л). В исследовании ГКЗ доля пациентов, ответивших на терапию золедроновой кислотой — 45,3% на 4-е сутки и 82,6% на 7-е сутки; время до рецидива гиперкальциемии — 30 сут, а продолжительность полного ответа — 32 сут.
Клинические исследования при множественной миеломе и костных метастазах сóлидных опухолей
Три рандомизированных клинических исследования фазы III включают: контролируемое (памидронат) исследование при раке груди и множественной миеломе (1648 пациентов, получавших золедроновую кислоту 4 или 8 мг каждые 3–4 нед или памидронат 90 мг каждые 3–4 нед), и два плацебо-контролируемых исследования при раке предстательной железы и других сóлидных опухолях (соответственно 643 и 773 пациента, получавших золедроновую кислоту 4 или 8 мг каждые 3 нед или плацебо). Исследование рака предстательной железы потребовало документации о предыдущих костных метастазах и трех последовательных подъемах ПСА в период гормональной терапии. В третье исследование вошли пациенты с костными метастазами сóлидных опухолей, за исключением рака груди и предстательной железы (рак почек, мелко- и немелкоклеточный рак легких, колоректальный рак и др.).
Запланированная продолжительность терапии составляла 12 мес для множественной миеломы и рака груди, 15 мес для рака простаты и 9 мес для других сóлидных опухолей. В исследование дважды вносились поправки, связанные с нефротоксическим действием. Продолжительность инфузии золедроновой кислоты была увеличена с 5 до 15 мин.
В каждом исследовании учитывались следующие негативные события, связанные с костной системой: патологические переломы, радиотерапия на область костей, хирургические вмешательства на костях, сдавление спинного мозга. В исследовании при раке простаты также учитывалось усиление болевого синдрома, приводившее к изменению противоопухолевой терапии. Частота этих событий у пациентов, получавших золедроновую кислоту, в плацебо-контролируемых исследованиях составила 33% (по сравнению с 44% в группе плацебо, р=0,021) при раке простаты и 38% (по сравнению с 44% в группе плацебо, р=0,13) при других сóлидных опухолях.
В исследовании рака груди и множественной миеломы доля пациентов с негативными событиями (костные нарушения) в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, составила 44%.
Не изучена безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты при лечении гиперкальциемии, обусловленной гиперпаратиреоидизмом или другими, не связанными с опухолью, состояниями.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на репродуктивные функции
Стандартные биологические исследования канцерогенности были проведены на мышах и крысах. Мышам перорально вводились дозы 0,1; 0,5 или 2,0 мг/кг/сут. Во всех группах при дозах, составляющих ≥0,002 в/в дозы 4 мг для человека (расчет на основании сравнения относительной площади поверхности тела), у самцов и самок наблюдалось повышение частоты развития аденомы гардериальных желез (Harderian gland). Крысы получали золедроновую кислоту перорально в дозах 0,1; 0,5 или 2,0 мг/кг/сут. Не отмечено увеличения частоты развития опухолей при дозах, составляющих ≤0,2 от в/в дозы 4 мг для человека (расчет на основании сравнения относительной площади поверхности тела).
Не выявлено генотоксических свойств в тестах на бактериальных культурах, на клетках яичников китайских хомячков и в тесте генных мутаций на клетках китайских хомячков при наличии или отсутствии метаболической активации, а также в микроядерном тесте на крысах in vivo.
Нарушение фертильности. Самкам крыс вводили п/к дозы 0,01; 0,03 или 0,1 мг/кг/сут, начиная за 15 дней до спаривания и на протяжении всего срока гестации. В группе, получавшей высокие дозы (системная доза в 1,2 раза выше системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC), наблюдалось ингибирование овуляции и снижение числа беременных крыс. В группах, получавших средние (соответствует 0,2 системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC) и высокие дозы, отмечено увеличение предимплантационных потерь и снижение числа имплантаций и живых плодов.
Беременность. У самок крыс, получавших п/к дозы 0,01, 0,03 или 0,1 мг/кг/сут, начиная за 15 дней до спаривания и на протяжении всего срока гестации, отмечено повышение числа мертворождений и снижение выживаемости новорожденных в группах, получавших средние и высокие дозы (≥0,2 системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC). В группах с системной экспозицией ≥0,7 системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC, у беременных крыс во время родоразрешения отмечалась токсичность в отношении материнского организма (дискоординация родовой деятельности и гибель в процессе родов). Материнская смертность, возможно, была связана со снижением, под воздействием золедроновой кислоты, мобилизации кальция из костной ткани, что приводило к гипокальциемии в родах. По-видимому, этот эффект характерен для всего класса бифосфонатов.
У беременных крыс, получавших золедроновую кислоту п/к в дозах 0,1; 0,2 или 0,4 мг/кг/сут на протяжении гестации, в группах, получавших средние и высокие дозы (системная экспозиция соответственно в 2,4 и 4,8 раза превышала системную экспозицию у человека после в/в введения в дозе 4 мг, при расчете по AUC), отмечалось неблагоприятное влияние на плод: увеличение пред- и постимплантационных потерь, снижение выживаемости плодов, пороки развития скелета и внутренних органов, внешние аномалии развития плода. Воздействие на костную систему плода в группе, получавшей высокие дозы, проявлялось отсутствием оссификации или недостаточной оссификацией костей, истончением, искривлением или укорочением костей, волнистыми ребрами, укорочением челюсти. Другие побочные явления со стороны плода в группе, получавшей высокие дозы, включали редукцию хрусталика, рудиментарный мозжечок, редукцию или отсутствие долей печени и/или легких, расширенные сосуды, расщелины верхнего неба, отеки. Варианты формирования скелета отмечались также в группе, получавшей низкие дозы (системная экспозиция в 1,2 раза превышала таковую у человека при в/в дозе 4 мг, при расчете по AUC). Проявления токсического воздействия на материнский организм, включавшие снижение массы тела и уменьшение потребления пищи, наблюдались в группе, получавшей высокие дозы, свидетельствуя о достижении максимального уровня экспозиции в данном исследовании.
В исследовании на беременных кроликах, получавших золедроновую кислоту п/к в дозах 0,01; 0,03 или 0,1 мг/кг/сут на протяжении гестации (≤0,5 в/в дозы 4 мг для человека на основании сравнения относительной площади поверхности тела), не отмечено негативного воздействия на плод. Материнская смертность и самопроизвольные выкидыши имели место во всех группах (получавших дозы ≤0,05 в/в дозы 4 мг для человека на основании сравнения относительной площади поверхности тела). Проявления побочного действия на материнский организм были связаны и, возможно, обусловлены лекарственной гипокальциемией.
Фармакокинетика
Данные по фармакокинетике у пациентов с остеопорозом и болезнью Педжета отсутствуют.
Фармакокинетика изучена у 64 больных раком с костными метастазами после однократного и повторных (в течение 28 дней) введений 2, 4, 8 или 16 мг с продолжительностью инфузии 5 или 15 мин.
При в/в введении Cmax достигается к концу инфузии, далее следует трехфазное снижение концентрации в плазме: быстрое двухфазное снижение до <1% от Cmax через 24 ч c Т1/2альфа — 0,24 ч и Т1/2бета — 1,87 ч. Терминальная фаза элиминации пролонгирована и отличается очень низкими концентрациями в период 2–28 сут после введения, Т1/2гамма конечной фазы выведения — 146 ч. AUC0–24 пропорциональна дозе в диапазоне от 2 до 16 мг.
In vitro и ex vivo обладает низким сродством к клеточным элементам человеческой крови. Связывание с белками плазмы крови низкое, доля несвязанной фракции составляет 60–77%.
In vitro не ингибирует цитохром Р450 человека и не подвергается биотрансформации in vivo. В исследованиях на животных менее 3% введенной в/в дозы выводится с фекалиями, остальное количество обнаруживается в моче или связывается с костной тканью.
Выводится почками в неизмененном виде. В среднем 39±16% введенной дозы обнаруживается в моче в течение 24 ч, через 2 сут в моче присутствуют лишь следовые количества. Остальное количество золедроновой кислоты предположительно связывается с костной тканью с последующим медленным обратным высвобождением в системный кровоток, что проявляется длительным периодом низких концентраций в плазме. Почечный клиренс составляет 3,7±2,0 л/ч. Клиренс золедроновой кислоты не зависит от дозы, но коррелирует с Cl креатинина пациента.
В клинических исследованиях увеличение времени инфузии дозы 4 мг с 5 мин до 15 мин приводило к снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии на 34% (с 403±118 нг/мл до 264±86 нг/мл) и к увеличению общей AUC на 10% (378±116 нг·ч/мл по сравнению с 420±218 нг·ч/мл, различия статистически не значимы).
Особые группы пациентов
Фармакокинетика у детей, пациентов с гиперкальциемией и недостаточностью функции печени не изучена.
Фармакокинетика золедроновой кислоты не зависит от возраста (в диапазоне 38–84 года) и расовой принадлежности пациентов.
При исследовании фармакокинетики у 64 больных раком, у пациентов с почечной недостаточностью легкой (N=15) и средней степени (N=11) средние значения AUC были повышены на 15% и 43% соответственно по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек (N=37). Данные о фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) ограничены.
В исследованиях in vitro установлено, что связывание золедроновой кислоты с белками плазмы крови низкое, доля несвязанной фракции составляет 60–77%. In vitro также показано, что золедроновая кислота не ингибирует микросомальные ферменты CYP450. В исследованиях in vivo показано, что золедроновая кислота не метаболизируется и выводится из организма с мочой в неизмененном виде. Исследований лекарственного взаимодействия золедроновой кислоты с другими ЛС in vivo не проводилось.
Аминогликозиды и кальцитонин могут аддитивно усиливать гипокальциемическое действие бифосфонатов в течение длительного периода, поэтому при одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность (в клинических исследованиях в отношении золедроновой кислоты подобных явлений не отмечено).
Петлевые диуретики. С осторожностью назначают золедроновую кислоту в сочетании с петлевыми диуретиками (повышается риск гипокальциемии).
Нефротоксические ЛС. Необходима осторожность при использовании золедроновой кислоты с другими потенциально нефротоксическими ЛС.
У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска нарушения функции почек при одновременном применении талидомида.
ЛС, экскретирующиеся преимущественно почками. Нарушение функции почек наблюдалось после введения золедроновой кислоты у пациентов с предшествовавшими нарушениями со стороны почек или другими факторами риска. У пациентов с нарушением почечной функции экспозиция сопутствующих ЛС, которые выводятся в основном почками (например дигоксин) может увеличиваться. Рекомендуется мониторинг сывороточного креатинина у пациентов с риском нарушения функции почек при сочетанном применении ЛС, которые в основном выводятся из организма почками.
При сопутствующем применении бифосфонатов, в т.ч. золедроновой кислоты, и ингибиторов ангиогенеза повышается риск остеонекроза челюсти (необходима осторожность).
Имеются данные о фармацевтической несовместимости с кальцийсодержащими растворами (раствором Рингера).
При метастазах в кости при злокачественных сóлидных опухолях и множественной миеломе у взрослых и пациентов пожилого возраста.
В/в капельно, в течение не менее, чем 15 мин. Рекомендуемая доза составляет 4 мг каждые 3–4 нед.
При гиперкальциемии (содержание кальция в сыворотке крови ≥12,0 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленной злокачественными опухолями, у взрослых и пациентов пожилого возраста рекомендуемая однократно вводимая доза — 4 мг.
Для лечения остеопороза и профилактики последующих переломов у больных с переломами проксимального отдела бедренной кости.
В/в инфузионно, в течение не менее, чем 15 мин. Рекомендуемая доза — 5 мг 1 раз в год; для профилактики постменопаузного остеопороза — 5 мг 1 раз в 2 года; для лечения костной болезни Педжета — 5 мг однократно, возможно повторное введение через ≥12 мес.
Симптомы: острая передозировка золедроновой кислоты (клинический опыт ограничен) может вызвать клинически значимое нарушение функции почек, гипокальциемию, гипофосфатемию и гипомагниемию.
Лечение: клинически значимое снижение сывороточных уровней кальция, фосфора и магния должно быть скорректировано в/в введением кальция глюконата, калия или натрия фосфата и магния сульфата. Пациент, получивший дозу, превышающую рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением врача. Разовая доза золедроновой кислоты не должна превышать 5 мг, а длительность в/в инфузии должна быть не менее 15 мин (см. «Способ применения и дозы»).
В клинических испытаниях у больных с онкологическими заболеваниями два пациента получили дозу 32 мг в виде 5-минутной инфузии; никаких клинических либо лабораторных проявлений токсического действия не было отмечено.
В открытом исследовании золедроновой кислоты в дозе 4 мг у больных раком молочной железы пациентка по ошибке получила однократную дозу 48 мг. Через два дня после передозировки у пациентки был отмечен один эпизод гипертермии (38 °C), который разрешился после лечения. Все остальные оценки были нормальными и пациентка была выписана через семь дней после передозировки.
Пациент с неходжкинской лимфомой получал золедроновую кислоту в дозе 4 мг ежедневно на протяжении четырех последовательных дней, общая доза — 16 мг. У пациента развилась парестезия и были аномальными результаты тестов функции печени с повышением ГГТ (около 100 ед/л). Последствия этого случая неизвестны.
повышенная чувствительность к золедроновой кислоте и другим бифосфонатам; нарушение функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин);
беременность и период грудного вскармливания;
тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию;
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Противопоказано при беременности. При применении у беременных женщин возможно повреждающее действие на плод. В исследованиях на животных введение беременным крысам п/к доз, в 2,4–4,8 раза превышающих системную экспозицию у человека при в/в введении в дозе 4 мг (сравнение по AUC) приводило к пред- и постимплантационным потерям, снижению выживаемости плодов, порокам развития скелета, внутренних органов и внешним порокам развития. Исследования у беременных женщин не проводились. Если беременность наступает на фоне лечения, пациент должен быть информирован о возможном негативном действии на плод; женщинам детородного возраста рекомендуется предохраняться от наступления беременности.
Категория действия на плод по FDA — D.
Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко у человека. Поскольку многие ЛС проникают в грудное молоко, и золедроновая кислота на длительное время депонируется в костной ткани, не рекомендуется применение у кормящих женщин. На время лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.
Золедроновая кислота, меченная 99mTc, применяется в качестве радиофармацевтического диагностического средства для выявления очагов патологической резорбции и участков повышенного метаболизма в костной ткани при различных патологических процессах в скелете.
При применении у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественными опухолями и пациентов с метастазами в кости при злокачественных сóлидных опухолях и множественной миеломе
Опыт клинических исследований
Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях
Безопасность золедроновой кислоты была оценена в двух мультицентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях (см. «Фармакология», «Клинические исследования при гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью»).
В эти исследования было включено 185 больных с ГКЗ, которые получали золедроновую кислоту в дозе 4 мг в виде 5-минутной в/в инфузии (n=86) или памидронат в дозе 90 мг в виде 2-часовой в/в инфузии (n=103). Возраст пациентов составлял 33–84 года, 60% пациентов были мужского пола, 81% — представителями европеоидной расы У пациентов были диагностированы наиболее распространенные формы злокачественных новообразований, в т.ч. рак груди, легких, головы и шеи, а также рак почек.
Нефротоксическое действие. В контролируемых клинических испытаниях было показано, что введение золедроновой кислоты в виде 5-минутной в/в инфузии в дозе 4 мг повышает риск почечной токсичности (оцененной по повышению уровня креатинина в сыворотке), которая может прогрессировать до почечной недостаточности. Показано, что риск почечной токсичности и почечной недостаточности снижается при введении той же дозы в виде 15-минутной в/в инфузии.
Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами были лихорадка, тошнота, запор, анемия и одышка.
Ниже приведены побочные явления, зарегистрированные с частотой ≥10% среди 86 пациентов в двух контролируемых мультицентровых исследованиях при ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг. Общая частота побочных эффектов у этих пациентов составила 94,2%.
Со стороны нервной системы и органов чувств: инсомния (15,1%), тревога (14,0%), возбуждение (12,8%), спутанность сознания (12,8%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: анемия (22,1%), гипотензия (10,5%).
Со стороны респираторной системы: одышка (22,1%), кашель (11,6%).
Со стороны органов ЖКТ: тошнота (29,1%), запор (26,7%), диарея (17,4%), абдоминальная боль (16,3%), рвота (14,0%), анорексия (9,3%).
Со стороны обмена веществ: гипофосфатемия (12,8%), гипокалиемия (11,6%), гипомагниемия (10,5%).
Со стороны мочеполовой системы: инфекция мочевыводящих путей (14,0%).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях (11,6%).
Прочие: лихорадка (44,2%), прогрессирование опухоли (16,3%), кандидомикоз (11,6%).
Далее приведены побочные явления, зарегистрированные в тех же исследованиях и наблюдавшиеся с частотой ≥5%, но <10%.
Неблагоприятные эффекты перечислены независимо от предполагаемой причинно-следственной связи с исследуемым ЛС: астения, боль в груди, отек ног, мукозит, дисфагия, гранулоцитопения, тромбоцитопения, панцитопения, неспецифическая инфекция, гипокальциемия, обезвоживание, артралгия, головная боль и сонливость.
Реакция острой фазы. Сообщалось о развитии у пациентов в течение трех дней после введения золедроновой кислоты реакции острой фазы с симптомами, включающими лихорадку, слабость, боль в костях и/или артралгию, миалгию, озноб и гриппоподобный синдром; эти симптомы обычно разрешались в течение нескольких дней. Лихорадка — наиболее частый симптом — была отмечена у 44% пациентов.
Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдались нечасто. В большинстве случаев необходимо неспецифическое лечение, и симптомы стихают в течение 24–48 ч. Сообщалось о редких случаях сыпи, зуда или боли в груди после введения золедроновой кислоты. Также как при применении других бифосфонатов, сообщалось о случаях конъюнктивита и гипомагниемии.
В двух клинических исследованиях при ГКЗ отмечены следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг: повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 2,3% пациентов; гипокальциемия (<7 мг/дл) у 1,2%; гипофосфатемия <2 мг/дл у 51,4% и <1 мг/дл — у 1,4%.
Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей
В анализ безопасности были включены пациенты, участвовавшие в основной фазе испытаний и фазе продолжения исследований (см. «Фармакология», «Клинические исследования при множественной миеломе и костных метастазах сóлидных опухолей»). Анализ включал в себя данные 2042 пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг, памидронат 90 мг или плацебо в 3 контролируемых многоцентровых испытаниях при костных метастазах, в т.ч. 969 пациентов, завершивших основную фазу испытаний, и 619 пациентов, которые приняли участие в фазе продолжения испытаний. Только 347 пациентов завершили участие в фазе продолжения испытаний и наблюдение за ними осуществлялось в течение 2-х лет. Средняя продолжительность воздействия при анализе безопасности золедроновой кислоты в дозе 4 мг (основная фаза плюс фаза продолжения испытаний) составляла 12,8 мес для рака молочной железы и множественной миеломы, 10,8 мес для рака простаты, и 4 мес для других сóлидных опухолей.
В трех клинических испытаниях у 1031 пациента с костными метастазами общая частота побочных явлений составила 98%. Ниже представлены побочные эффекты, которые отмечались с частотой ≥10% (в скобках указан процент в группе плацебо — 445 пациентов). Неблагоприятные эффекты перечислены независимо от предполагаемой причинно-следственной связи с исследуемым ЛС.
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль — 19% (11%), головокружение (за исключением вертиго) — 18% (13%), инсомния — 16% (16%), парестезия — 15% (8%), депрессия — 14% (11%), гипестезия — 12% (10%), тревога — 11% (8%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия — 33% (28%), нейтропения — 12% (8%), тромбоцитопения — 10% (4%).
Со стороны респираторной системы: одышка — 27% (24%), кашель — 22% (14%), инфекция верхних дыхательных путей — 10% (7%), нарушение дыхания — 7% (10%), боль в горле — 8% (4%).
Со стороны органов ЖКТ: тошнота — 46% (38%), рвота — 32% (27%), запор — 31% (38%), диарея — 24% (18%), абдоминальная боль — 14% (11%), диспепсия — 10% (7%), стоматит — 8% (3%), снижение аппетита — 13% (10%), анорексия — 22% (23%).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях — 55% (62%), миалгия — 23% (16%), артралгия — 21% (16%), боль в спине — 15% (9%), боль в конечностях — 14% (11%).
Со стороны кожных покровов: алопеция — 12% (8%), дерматит — 11% (8%).
Прочие: утомляемость — 39% (29%), лихорадка — 32% (20%), слабость — 24% (25%), отеки нижних конечностей — 21% (19%), озноб — 11% (6%), прогрессирование злокачественного новообразования 20% (20%), снижение массы тела — 16% (13%), обезвоживание — 14% (13%), инфекция мочевыводящих путей — 12% (9%).
В контролируемых мультицентровых исследованиях среди пациентов с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг, отмечены следующие отклонения лабораторных показателей (в скобках указан процент в группе плацебо).
Повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 1% (2%); гипокальциемия <7 мг/дл у <1% (0%) и <6 мг/дл у <1% (<1%); гипофосфатемия <2 мг/дл у 12% (3%) и <1 мг/дл — у <1% (<1%); гипермагниемия >3 мэкв/л — у 2% (2%); гипомагниемия <0,7 мэкв/л — у <1% (0%) пациентов.
Нефротоксическое действие. В исследовании с костными метастазами ухудшение почечных функций определялось как повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл у пациентов с исходно нормальным уровнем креатинина (<1,4 мг/дл) и на 1,0 мг/дл у пациентов с исходно повышенными значениями (≥1,4 мг/дл).
В этих исследованиях частота ухудшения почечных функций у пациентов, получавших золедроновую кислоту 4 мг в виде 15-минутных инфузий, составила при множественной миеломе и раке груди 11% (у пациентов с исходно нормальным и повышенным уровнем креатинина — соответственно 11% и 8%); при сóлидных опухолях — 11% (11% и 9% соответственно); при раке простаты — 17% (15% и 40% соответственно).
В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период ухудшение функции почек, прогрессирование почечной недостаточности и диализ имели место у больных с нормальной и изначально нарушенной функцией почек, включая пациентов, получавших инфузию в дозе 4 мг в течение 15 мин. Были отдельные случаи, происходящие после начальной дозы золедроновой кислоты.
Постмаркетинговый опыт
Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования золедроновой кислоты при применении у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественными опухолями и пациентов с метастазами в кости при злокачественных сóлидных опухолях и множественной миеломе. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.
Остеонекроз челюсти (ОНЧ). Случаи остеонекроза (прежде всего остеонекроз челюсти, но также и другие локализации, включая тазовую кость, бедренную кость и наружный слуховой канал) были зарегистрированы преимущественно у онкологических больных при в/в введении бифосфонатов, в т.ч. золедроновой кислоты. Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды, что также может быть фактором риска развития ОНЧ. Следует с осторожностью применять золедроновую кислоту с ингибиторами ангиогенеза, т.к. при одновременном применении этих ЛС повышается риск ОНЧ. Факты свидетельствуют о том, что бóльшая частота сообщений об ОНЧ отмечалась при таких видах рака, как рак молочной железы и множественная миелома. Большинство зарегистрированных случаев отмечалось у пациентов с онкологическими заболеваниями после инвазивных стоматологических процедур, таких как удаление зуба. Поэтому во время лечения пациенты должны избегать инвазивных стоматологических процедур, если это возможно.
Реакция острой фазы. В пределах трех дней после введения золедроновой кислоты сообщалось о реакции острой фазы с симптомами, включающими лихорадку, слабость, боль в костях и/или артралгию, миалгию, озноб, гриппоподобный синдром и артрит с последующим опуханием суставов; эти симптомы обычно разрешаются в течение трех дней с момента развития, но могут сохраняться от 7 до 14 дней. Однако некоторые из этих симптомов, как сообщается, сохраняются в течение более длительного периода времени.
Мышечно-скелетная боль. При использовании бифосфонатов отмечалась тяжелая, иногда ведущая к потере трудоспособности, боль в костях, суставах и/или мышечная боль (см. «Меры предосторожности»).
Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости. Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости при терапии бифосфонатами, в т.ч. золедроновой кислотой (см. «Меры предосторожности»).
Побочные реакции со стороны глаз. В постмаркетинговый период были зафиксированы случаи увеита, склерита, эписклерита, конъюнктивита, ирита и орбитального воспаления, включая орбитальный отек. В некоторых случаях симптомы исчезали при применении местных стероидных средств.
Реакции гиперчувствительности. Зафиксированы редкие сообщения об аллергических реакциях при в/в введении золедроновой кислоты, включая ангионевротический отек и бронхоконстрикцию, и очень редкие случаи анафилактических реакций/шока. Сообщалось также о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.
Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговых исследованиях, включают следующие.
Со стороны ЦНС: нарушение вкуса, гиперестезия, тремор.
Со стороны органов чувств: нарушение зрения, увеит.
Со стороны ЖКТ: сухость во рту.
Со стороны кожных покровов: повышенная потливость.
Со стороны мышечно-скелетной системы: мышечные судороги.
Со стороны ССС: артериальная гипертензия, брадикардия, артериальная гипотензия (ассоциированная с обмороком или сосудистой недостаточностью, в первую очередь у пациентов с сопутствующими факторами риска).
Со стороны респираторной системы: бронхоспазм, интерстициальная болезнь легких с возникновением нежелательной реакции при повторном назначении.
Со стороны почек: гематурия, протеинурия.
Общие нарушения: увеличение массы тела, гриппоподобные заболевания (лихорадка, астения, усталость или недомогание), продолжающиеся более 30 дней.
Отклонения лабораторных показателей: гиперкалиемия, гипернатриемия, гипокальциемия (сердечная аритмия и неврологические неблагоприятные реакции, включая судороги, тетанию и онемение были зарегистрированы в связи с тяжелой гипокальциемией).
При применении у пациентов с остеопорозом и лечении болезни Педжета
Опыт клинических исследований
Лечение постменопаузного остеопороза
Безопасность золедроновой кислоты при лечении постменопаузного остеопороза была оценена в Исследовании 1 — крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многонациональном исследовании у 7736 женщин в постменопаузе в возрасте 65–89 лет с остеопорозом, диагностированным в соответствии с минеральной плотностью костной ткани или при наличии распространенных вертебральных переломов. Продолжительность испытания составила три года у 3862 пациентов, применявших золедроновую кислоту (при введении один раз в год в виде одной дозы 5 мг/100 мл, в общей сложности пациентки получили три дозы), и 3852 пациенток группы плацебо. Все женщины получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция плюс от 400 до 1200 МЕ витамина D в день.
Частота смертности от всех причин была одинаковой в обеих группах: 3,4% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 2,9% в группе плацебо. Частота серьезных побочных эффектов составила 29,2% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 30,1% в группе плацебо. Доля пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составила 5,4 и 4,8% для групп пациентов, применявших золедроновую кислоту, и плацебо соответственно.
Безопасность золедроновой кислоты при лечении больных с остеопорозом с недавним (в течение 90 дней) переломом шейки бедренной кости вследствие минимальной травмы оценивали в Исследовании 2 — рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многонациональном исследовании с применением конечных точек у 2127 мужчин и женщин в возрасте 50–95 лет; 1065 пациентов были рандомизированы в группу применения золедроновой кислоты и 1062 пациентов — в группу плацебо. Золедроновую кислоту вводили один раз в год в виде одной дозы 5 мг/100 мл. Исследование продолжалось по крайней мере до тех пор, пока в исследуемой популяции не был зафиксирован подтвержденный клинический перелом у 211 пациентов, которые находились под наблюдением в среднем около 2-х лет при применении исследуемого ЛС. Уровень витамина D обычно не измеряли, но пациенты принимали нагрузочную дозу витамина D (от 50000 до 125000 МЕ перорально или в/м) и от 1000 до 1500 мг элементарного кальция плюс от 800 до 1200 МЕ витамина D в день в течение по крайней мере 14 дней до инфузии исследуемого ЛС.
Частота смертности от всех причин составила 9,6% в группе лечения золедроновой кислотой и 13,3% в группе плацебо. Частота серьезных побочных эффектов составила 38,3% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 41,3% в группе плацебо. Доля пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составила 5,3 и 4,7% для получавших золедроновую кислоту и плацебо соответственно.
Далее представлены неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥2% у пациентов с остеопорозом и чаще, чем при приеме плацебо.
Рядом с названием указана частота побочного эффекта в процентах в Исследовании 1 (N=3862), в скобках — аналогичные данные в группе плацебо (N=3852) и в Исследовании 2 (N=1054), в скобках — плацебо (N=1057).
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия 4,4% (3,6%) и 5,3% (5,2%).
Метаболизм и питание: обезвоживание 0,6% (0,6%) и 2,5% (2,3%); анорексия 2% (1,1%) и 1% (1%).
Со стороны нервной системы: головная боль 12,4% (8,1%) и 3,9% (2,5%); головокружение 7,6% (6,7%) и 2% (4%).
Ушные и лабиринтные расстройства: вертиго 4,3% (4%) и 1,3% (1,7%).
Со стороны сердца: фибрилляция предсердий 2,4% (1,9%) и 2,8% (2,6%).
Со стороны сосудов: артериальная гипертензия 12,7% (12,4%) и 6,8% (5,4%).
Со стороны ЖКТ: тошнота 8,5% (5,2%) и 4,5% (4,5%); диарея 6% (5,6%) и 5,2% (4,7%); рвота 4,6% (3,2%) и 3,4% (3,4%); боль в верхней части живота 4,6% (3,1%) и 0,9% (1,5%); диспепсия 4,3% (4%) и 1,7% (1,6%).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 23,8% (20,4%) и 17,9% (18,3%); миалгия 11,7% (3,7%) и 4,9% (2,7%); боль в конечностях 11,3% (9,9%) и 5,9% (4,8%); боль в плече 6,9% (5,6%) и 0% (0%); боль в костях 5,8% (2,3%) и 3,2% (1%); боль в шее 4,4% (3,8%) 1,4% (1,1%); мышечные спазмы 3,7% (3,4%) и 1,5% (1,7%); остеоартрит 9,1% (9,7%) и 5,7% (4,5%); мышечно-скелетная боль 0,4% (0,3%) и 3,1% (1,2%).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка 17,9% (4,6%) и 8,7% (3,1%); гриппоподобный синдром 8,8% (2,7%) и 0,8% (0,4%); усталость 5,4% (3,5%) и 2,1% (1,2%); озноб 5,4% (1%) и 1,5% (0,5%); астения 5,3% (2,9%) и 3,2% (3%); периферический отек 4,6% (4,2%) и 5,5% (5,3%); боль 3,3% (1,3%) и 1,5% (0,5%); недомогание 2% (1%) и 1,1% (0,5); гипертермия 0,3% (<0,1%) и 2,3% (0,3%); боль в грудной клетке 1,3% (1,1%) и 2,4% (1,8%).
Лабораторные данные: снижение клиренса креатинина 2% (2,4%) и 2,1% (1,7%).
Почечная недостаточность. Лечение с использованием в/в вводимых бифосфонатов, включая золедроновую кислоту, было ассоциировано с нарушением функции почек, проявляющимся ухудшением функции почек (т.е. повышение креатинина сыворотки) и в редких случаях острой почечной недостаточностью. В клиническом исследовании постменопаузного остеопороза пациентки с исходными значениями Cl креатинина <30 мл/мин (в зависимости от фактического веса тела), тест-полосками с ≥2+ белка или повышением сывороточного креатинина >0,5 мг/дл в течение скрининговых визитов, были исключены. Изменение клиренса креатинина (измеряется ежегодно перед дозированием) и частота случаев почечной недостаточности и нарушения функции почек были сопоставимы для обеих групп (лечение золедроновой кислотой и плацебо) в течение 3-х лет, включая пациенток с Cl креатинина между 30–60 мл/мин на исходном уровне. В целом наблюдалось транзиторное повышение креатинина в сыворотке крови в течение 10 дней после введения дозы у 1,8% больных, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 0,8% пациентов, принимавших плацебо, у которых не проводилась специфическая терапия.
Реакция острой фазы. Признаки и симптомы реакции острой фазы, которые отмечались после введения золедроновой кислоты в Исследовании 1: лихорадка (18%), миалгия (9%), гриппоподобный синдром (8%), головная боль (7%) и артралгия (7%). Большинство из этих симптомов отмечались в течение трех дней после введения золедроновой кислоты и обычно разрешались за три дня после развития, но могут сохраняться от 7 до 14 дней. В Исследовании 2 пациенты без противопоказаний к приему парацетамола принимали стандартную пероральную дозу в момент в/в инфузии и были проинструктированы о дополнительном приеме парацетамола в домашних условиях в течение следующих 72 ч по мере необходимости. В этом исследовании введение золедроновой кислоты было связано с меньшей выраженностью транзиторной реакции острой фазы: лихорадка (7%) и артралгия (3%). Частота этих симптомов снижалась с последующими дозами золедроновой кислоты.
Лабораторные показатели. В Исследовании 1 у женщин с постменопаузным остеопорозом примерно 0,2% пациенток имели заметное снижение сывороточных уровней кальция (<7,5 мг/дл) после введения золедроновой кислоты. Не было отмечено симптоматических случаев гипокальциемии. В Исследовании 2 после предварительного применения витамина D ни у одного пациента при лечении уровень кальция в сыворотке крови не был <7,5 мг/дл.
Реакции в месте инъекции. В испытаниях у больных с остеопорозом локальные реакции в месте инфузии, такие как зуд, покраснение и/или боль, были зарегистрированы с частотой от 0% до 0,7% после введения золедроновой кислоты и от 0% до 0,5% у пациентов после введения плацебо.
Остеонекроз челюсти. В Исследовании 1 у 7736 пациенток с постменопаузным остеопорозом после начала терапии симптомы, соответствующие остеонекрозу челюсти, наблюдались у одного пациента, получавшего плацебо, и у одного пациента, которого лечили золедроновой кислотой. Оба случая разрешились после соответствующего лечения. Не сообщалось об остеонекрозе челюсти ни в одной из групп лечения в Исследовании 2.
Фибрилляция предсердий. В одном из клинических испытаний — Исследование 1 — при применении золедроновой кислоты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая частота развития фибрилляции предсердий составила 2,5% (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852) в группе плацебо. Частота случаев фибрилляции предсердий, сопровождающейся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составила 1,3% (51 из 3862) и 0,4% (17 из 3852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно.
Более 90% этих событий в обеих группах лечения отмечались более чем через месяц после инфузии. Во вспомогательном исследовании ЭКГ измерения ЭКГ были выполнены у 559 пациентов до и через 9–11 дней после инфузии. Не было отмечено разницы в частоте случаев фибрилляции предсердий между группами лечения, что свидетельствует о том, что эти события не связаны непосредственно с инфузией. В исследовании 2 в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, тяжелые случаи фибрилляции предсердий были отмечены у 1% пациентов (11 из 1054) по сравнению с 1,2% (13 из 1057) в группе плацебо.
Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы случаи ирита, увеита, эписклерита и конъюнктивита у пациентов, леченных бифосфонатами, включая золедроновую кислоту. В испытаниях у больных с остеопорозом частота развития ирита/увеита/эписклерита составила от одного пациента (менее 0,1%) до 9 пациентов (0,2%), леченных золедроновой кислотой и от 0 (менее 0%) до 1 (<0,1%) пациентов, получавших плацебо.
Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе
Безопасность золедроновой кислоты у женщин в постменопаузе с остеопенией (низкая масса костной ткани) оценивали в двухгодичном рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 581 женщины в постменопаузе в возрасте ≥45 лет. Пациентки были рандомизированы в одну из трех групп лечения: 1 — введение золедроновой кислоты при рандомизации и через 12 мес (n=198); 2 — введение золедроновой кислоты при рандомизации и плацебо — через 12 мес (n=181); и 3 — плацебо при рандомизации и через 12 мес (n=202). Золедроновую кислоту вводили инфузионно в виде разовой дозы 5 мг/100 мл. Все женщины получали от 500 до 1200 мг элементарного кальция плюс от 400 до 800 МЕ витамина D в день.
Частота серьезных нежелательных явлений была сходной в группах 1 (10,6%), 2 (9,4%) и 3 (11,4%). Процент пациенток, которые были исключены из исследования из-за развития побочных эффектов, составил 7,1; 7,2 и 3% в двух группах, получавших золедроновую кислоту, и группе плацебо соответственно. О неблагоприятных реакциях сообщалось по крайней мере у 2% пациенток с остеопенией и чаще при приеме золедроновой кислоты, чем при приеме плацебо.
Далее представлены неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥2% у пациенток с остеопенией и чаще, чем при приеме плацебо.
Рядом с названием указана частота побочного эффекта в группе 1 (N=198), в группе 2 (N=181) и группе плацебо (N=202).
Метаболизм и питание: анорексия 2%, 0,6% и 0%.
Со стороны нервной системы: головная боль 14,6%; 20,4% и 11,4%; головокружение 7,6%; 6,1% и 3,5%; гипестезия 5,6%; 2,2% и 2%;
Ушные и лабиринтные расстройства: вертиго 2%; 1,7% и 1%.
Со стороны сосудов: артериальная гипертензия 5,1%; 8,3% и 6,9%.
Со стороны ЖКТ: тошнота 17,7%; 11,6% и 7,9%; диарея 8,1%; 6,6% и 7,9%; рвота 7,6%; 5% и 4,5%; диспепсия 7,1%; 6,6% и 5%; абдоминальная боль (объединены побочные реакции боль в животе, боль в верхней части живота, боль внизу живота) 8,6%; 6,6% и 7,9%; запор 6,6%; 7,2% и 6,9%; дискомфорт в животе 2%; 1,1% и 0,5%; вздутие живота 2%; 0,6% и 0%.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь 3%; 2,2% и 2,5%.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 27,3%; 18,8% и 19,3%; миалгия 19,2%; 22,7% и 6,9%; боль в спине 18,2%; 16,6% и 11,9%; боль в конечностях 11,1%; 16% и 9,9%; мышечные спазмы 5,6%; 2,8% и 5%; мышечно-скелетная боль (объединены побочные реакции мышечно-скелетная боль и мышечно-скелетная боль в груди) 8,1%; 7,2% и 7,9%; боль в костях 5,1%; 3,3% и 1%; боль в шее 5,1%; 6,6% и 5%; артрит 4%; 2,2% и 1,5%; тугоподвижность суставов 3,5%; 1,1% и 2%; опухание суставов 3%; 0,6% и 0%; боль в подреберье 2%; 0,6% и 0%; боль в челюсти 2%; 3,9% и 2,5%.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль 24,2%; 14,9% и 3,5%; лихорадка 21,7%; 21% и 4,5%; озноб 18,2%; 18,2% и 3%; усталость 14,6%; 9,9% и 4%; астения 6,1%; 2,8% и 1%; периферический отек 5,6%; 3,9% и 3,5%; боль в грудной клетке несердечного генеза 3,5%; 7,7% и 3%; гриппоподобный синдром 1,5%; 3,3% и 2%; недомогание 1%; 2,2% и 0,5%.
Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы случаи ирита, увеита, эписклерита и конъюнктивита у пациентов, применявших бифосфонаты, включая золедроновую кислоту. В испытаниях по профилактике остеопороза у 4 (1,1%) пациентов, леченных золедроновой кислотой, были отмечены ирит/увеит, тогда как ни у одного (0%) пациента, получавшего плацебо, эти неблагоприятные эффекты не были зафиксированы.
Реакция острой фазы. У пациентов, получивших инъекцию золедроновой кислоты при рандомизации и плацебо через 12 мес применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы: миалгия (20,4%), лихорадка (19,3%), озноб (18,2%), боль (13,8%), головная боль (13,3%), утомляемость (8,3%), артралгия (6,1%), боль в конечности (3,9%), гриппоподобный синдром (3,3%) и боль в спине (1,7%), которые отмечались в течение первых 3 дней после введения дозы золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов были от легкой до умеренной степени и разрешились в течение 3 дней с момента развития (но разрешение может занять и до 7–14 дней).
Остеопороз у мужчин
Безопасность золедроновой кислоты у мужчин с остеопорозом или вторичным остеопорозом вследствие гипогонадизма оценивалась в двухгодичном рандомизированном многоцентровом двойном слепом актив-контролируемом исследовании в группах у 302 мужчин в возрасте 25–86 лет. Инфузию золедроновой кислоты получали 153 пациента один раз в год в дозе 5 мг/100 мл, в общей сложности до двух доз, и 148 — перорально еженедельно бифосфонат (активный контроль) в течение до двух лет. Все участники принимали 1000 мг элементарного кальция плюс от 800 до 1000 МЕ витамина D в день.
Частота смертности от всех причин (по 1 в каждой группе) и серьезных нежелательных явлений была сходной между группой пациентов, получавших инфузии золедроновой кислоты, и группой активного контроля. Процент пациентов, испытывавших по крайней мере одно нежелательное явление, был сопоставим между получавшими золедроновую кислоту или активный контроль, за исключением более высокой частоты постдозовых симптомов в течение 3-х дней после инфузии в группе, получавшей золедроновую кислоту. Общая безопасность и переносимость золедроновой кислоты были схожи с активным контролем.
Далее представлены неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥2% у мужчин с остеопорозом и более частые у пациентов, которым вводили золедроновую кислоту (N=153), чем при применении активного контроля (N=148), и либо не отмечавшиеся в исследовании при лечении постменопаузного остеопороза, либо отмеченные более часто в испытании при лечении остеопороза у мужчин. Таким образом, эти данные следует рассматривать в сочетании с данными о побочных эффектах при лечении постменопаузного остеопороза.
Со стороны нервной системы: головная боль 15% и 6,1%; заторможенность 3,3% и 1,4%.
Со стороны глаз: боль в глазах 2% и 0%.
Со стороны ССС: фибрилляция предсердий 3,3% и 2%; ощущение сердцебиения 2,6% и 0%.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка 6,5% и 4,7%; абдоминальная боль (объединены побочные реакции боль в животе, боль в верхней части живота, боль внизу живота) 7,9% и 4,1%.
Со стороны кожи и подкожных тканей: гипергидроз 2,6% и 2%.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия 19,6% и 6,8%; мышечно-скелетная боль (объединены побочные реакции мышечно-скелетная боль и мышечно-скелетная боль в груди) 12,4% и 10,8%; скованность в мышцах и суставах 4,6% и 0%.
Со стороны почек и мочеполовой системы: повышение креатинина в крови 2% и 0,7%.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: усталость 17,6% и 6,1%; боль 11,8% и 4,1%; озноб 9,8% и 2,7%; гриппоподобный синдром 9,2% и 2%; недомогание 7,2% и 0,7%; реакция острой фазы 3,9% и 0%.
Отклонения лабораторных показателей: повышение С-реактивного белка 4,6% и 1,4%.
Почечная недостаточность. Клиренс креатинина измеряли ежегодно перед дозированием и изменения функции почек при долгосрочной оценке в течение 24 мес были сопоставимы в группах активного контроля и пациентов, получавших золедроновую кислоту.
Реакция острой фазы. Применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы: миалгия (17,1%), лихорадка (15,7%), утомляемость (12,4%), артралгия (11,1%), боль (10,5%), озноб (9,8%), головная боль (9,8%), гриппоподобный синдром (8,5%), недомогание (5,2%) и боль в спине (3,3%), которые отмечались в течение первых 3 дней после введения дозы золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов были от легкой до умеренной степени выраженности и разрешились в течение 3 дней с момента развития (но разрешение может занять и до 7–14 дней). Частота этих симптомов снижалась с последующими дозами золедроновой кислоты.
Фибрилляция предсердий. Частота развития такого побочного эффекта как фибрилляция предсердий составила в группе, получавшей золедроновую кислоту, — 3,3% (5 человек из 153) по сравнению с 2% (3 из 148) в группе активного контроля. Однако в группе лечения золедроновой кислотой тяжелых случаев фибрилляции предсердий не выявлено.
Лабораторные показатели. Не выявлено пациентов, у которых при лечении золедроновой кислотой сывороточный уровень кальция был <7,5 мг/дл.
Реакции в месте инъекции. У 4 пациентов (2,6%), которые получали золедроновую кислоту, по сравнению с 2 пациентами (1,4%) группы активного контроля отмечались локальные реакции в месте инъекции.
Остеонекроз челюсти. В этом испытании не было зарегистрировано ни одного случая остеонекроза челюсти.
ГКС-индуцированный остеопороз
Безопасность золедроновой кислоты у мужчин и женщин при лечении и профилактике ГКС-индуцированного остеопороза оценивали в рандомизированном многоцентровом двойном слепом актив-контролируемом стратифицированном исследовании у 833 мужчин и женщин в возрасте 18–85 лет, получавших перорально ≥7,5 мг/сут преднизона (или эквивалент). Пациенты были разделены в зависимости от продолжительности предварительной терапии кортикостероидами: ≤3 мес до рандомизации (подгруппа профилактики) и >3 мес до рандомизации (подгруппа лечения).
Продолжительность испытания составила один год у 416 пациентов, которым золедроновую кислоту вводили один раз в виде однократной инфузионной дозы 5 мг/100 мл, и 417 пациентов, получавших перорально ежедневно бифосфонат (активный контроль) в течение одного года. Все участники получали 1000 мг элементарного кальция плюс 400 до 1000 МЕ витамина D в день.
Частота смертности от всех причин была сходной между группами лечения: 0,9% в группе золедроновой кислоты и 0,7% в группе активного контроля. Частота тяжелых побочных эффектов была одинаковой при лечении золедроновой кислотой и в группе профилактики — 18,4 и 18,1% соответственно, а также в группе активного контроля и группе профилактики — 19,8 и 16% соответственно. Процент пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составил 2,2% в группе золедроновой кислоты против 1,4% в группе активного контроля. Общая безопасность и переносимость были схожи между группой пациентов, получавших золедроновую кислоту и группой активного контроля, за исключением более высокой частоты постдозовых симптомов в течение 3-х дней после инфузии в группе, получавшей золедроновую кислоту. Профиль общей безопасности и переносимости золедроновой кислоты при остеопорозе, вызываемом применением ГКС, был сходным с профилем неблагоприятных эффектов, отмеченных в клинических испытаниях при применении золедроновой кислоты для лечения постменопаузного остеопороза.
Побочные реакции, отмеченные по крайней мере у 2% пациентов, и о которых либо не сообщалось в испытании при лечении постменопаузного остеопороза, либо отмеченные с большей частотой в испытании по лечению и профилактике ГКС-индуцированного остеопороза, включали следующие: абдоминальная боль (золедроновая кислота — 7,5%, активный контроль — 5%) и мышечно-скелетная боль (золедроновая кислота — 3,1%; активный контроль — 1,7%). Другие мышечно-скелетные события включали боль в спине (золедроновая кислота — 4,3%, активный контроль — 6,2%), боль в костях (золедроновая кислота — 3,1%, активный контроль — 2,2%), а также боль в конечности (золедроновая кислота — 3,1%, активный контроль — 1,2%). Кроме того, следующие неблагоприятные события происходили чаще, чем в испытании при постменопаузном остеопорозе: тошнота (золедроновая кислота 9,6%; активный контроль 8,4%) и диспепсия (золедроновая кислота 5,5%, активный контроль 4,3%).
Почечная недостаточность. Показатели функции почек, измеренные перед дозированием и в конце 12-месячного исследования, были сопоставимы в группах, получавших золедроновую кислоту и активный контроль.
Реакция острой фазы. Применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы, аналогичными наблюдавшимся в клиническом испытании постменопаузного остеопороза.
Фибрилляция предсердий. Частота развития такого побочного эффекта, как фибрилляция предсердий составила в группе, получавшей золедроновую кислоту, — 0,7% (3 из 416 человек) по сравнению с отсутствием этого побочного эффекта в группе активного контроля. Все пациенты имели в анамнезе фибрилляцию предсердий, однако ни одного случая тяжелого побочного эффекта не было выявлено. У одного пациента в группе активного контроля было отмечено трепетание предсердий.
Лабораторные показатели. Не выявлено пациентов, у которых при лечении золедроновой кислотой сывороточный уровень кальция был <7,5 мг/дл.
Реакции в месте инъекции. Не было зарегистрировано случаев локальных реакций в месте инфузии.
Остеонекроз челюсти. В этом испытании не было зарегистрировано ни одного случая остеонекроза челюсти.
Костная болезнь Педжета
В испытаниях при болезни Педжета (два 6-месячных двойных слепых сравнительных многонациональных исследования) у 349 мужчин и женщин в возрасте более 30 лет с подтвержденным диагнозом костной болезни Педжета от умеренной до тяжелой степени 177 пациентам вводили золедроновую кислоту и 172 пациента принимали ризедронат. Золедроновую кислоту вводили инфузионно один раз в виде одной дозы 5 мг/100 мл, ризедронат пациенты принимали перорально в суточной дозе 30 мг в течение 2-х мес.
Частота тяжелых побочных эффектов составила 5,1% в группе пациентов, применявших золедроновую кислоту, и 6,4% в группе пациентов, применявших ризедронат. Процент пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составил 1,7 и 1,2% для групп, получавших золедроновую кислоту или ризедронат соответственно.
Далее представлены побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой по крайней мере 2% у пациентов с костной болезнью Педжета в течение 6-месячного периода наблюдения.
Рядом с названием указана частота побочного эффекта в группе пациентов при лечении золедроновой кислотой (N=177) и в группе, получавшей ризедронат (N=172).
Инфекции и инвазии: грипп 7% и 5%.
Метаболизм и питание: гипокальциемия 3% и 1%; анорексия 2% и 2%.
Со стороны нервной системы: головная боль 11% и 10%; головокружение 9% и 4%; заторможенность 5% и 1%; парестезия 2% и 0%.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка 5% и 1%.
Со стороны ЖКТ: тошнота 9% и 6%; диарея 6% и 6%; запор 6% и 5%; диспепсия 5% и 4%; вздутие живота 2% и 1%; абдоминальная боль 2% и 2%; рвота 2% и 2%; боль в верхней части живота 1% и 2%.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь 3% и 2%.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия 9% и 11%; боль в костях 9% и 5%; миалгия 7% и 4%; боль в спине 4% и 7%; скованность в мышцах и суставах 2% и 1%.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: гриппоподобный синдром 11% и 6%; лихорадка 9% и 2%; усталость 8% и 4%; озноб 8% и 1%; боль 5% и 4%; периферический отек 3% и 1%; астения 2% и 1%.
Лабораторные показатели. В испытаниях при болезни Педжета в начале наблюдалось транзиторное снижение уровней сывороточного кальция и фосфата. Приблизительно 21% пациентов имели уровень кальция менее 8,4 мг/дл через 9–11 дней после введения золедроновой кислоты.
Почечная недостаточность. В клинических испытаниях при болезни Педжета не было ни одного случая ухудшения функции почек после однократной 15-минутной инфузии в дозе 5 мг.
Реакция острой фазы. Признаки и симптомы реакции острой фазы (гриппоподобный синдром, лихорадка, миалгия, артралгия и боль в костях) были зарегистрированы у 25% пациентов в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 8% в группе пациентов, получавших ризедронат. Симптомы обычно проявлялись в течение первых 3-х дней после введения золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов разрешались в течение 4 дней после начала их развития.
Остеонекроз челюсти. Сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти при применении золедроновой кислоты.
Постмаркетинговый опыт
Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования золедроновой кислоты при применении у пациентов с остеопорозом и лечении болезни Педжета. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.
Реакции острой фазы: лихорадка, головная боль, гриппоподобный синдром, тошнота, рвота, диарея, артралгия и миалгия. Симптомы могут быть значимыми и вести к обезвоживанию.
Острая почечная недостаточность. Имеются редкие сообщения об острой почечной недостаточности, потребовавшей госпитализации и/или проведения диализа или с фатальным исходом. Повышение креатинина в сыворотке крови было зарегистрировано у пациентов с предшествующей болезнью почек; вторичной дегидратацией в связи с лихорадкой, сепсисом, желудочно-кишечными нарушениями, или терапией диуретиками; другими факторами риска, такими как пожилой возраст, сопутствующий прием нефротоксических ЛС в пост-инфузионный период. Транзиторное повышение креатинина в сыворотке крови должно быть скорректировано в/в введением жидкостей.
Аллергические реакции. Зафиксированы сообщения об аллергических реакциях при в/в введении золедроновой кислоты, включая анафилактические реакции/шок, крапивницу, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и бронхоконстрикцию.
Обострение астмы. Сообщалось об обострении астмы.
Гипокальциемия. Сообщалось о гипокальциемии.
Остеонекроз челюсти. Сообщалось об остеонекрозе челюсти.
Остеонекроз других костей. Были зарегистрированы случаи остеонекроза других костей (включая бедренную кость, тазовую кость, колено, лодыжку, запястье и плечевую кость); причинно-следственная связь с применением золедроновой кислоты не была определена.
Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы следующие неблагоприятные эффекты: конъюнктивит, ирит, иридоциклит, увеит, эписклерит, склерит, орбитальное воспаление/орбитальный отек.
Другие. Сообщалось о гипотензии у пациентов с сопутствующими факторами риска.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий1 мл
золедроновая кислота 800 мкг
5 мл - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.
5 мл - флаконы темного стекла (1) - упаковки контурные пластиковые (1) - пачки картонные.
5 мл - флаконы темного стекла (1) - упаковки контурные пластиковые (1) (поддоны) - пачки картонные.
6.25 мл - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.
6.25 мл - флаконы темного стекла (1) - упаковки контурные пластиковые (1) - пачки картонные.
6.25 мл - флаконы темного стекла (1) - упаковки контурные пластиковые (1) (поддоны) - пачки картонные.
