Рисперидон таблетки, покрытые пленочной оболочкой 4 мг 20 шт

Шизофрения

Рисперидон показан для лечения шизофрении. Эффективность была установлена в 4 краткосрочных испытаниях у взрослых, 2 краткосрочных испытаниях у подростков (от 13 до 17 лет) и в одном испытании долгосрочной поддержки у взрослых (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Биполярное расстройство (мания)

Монотерапия. Рисперидон показан для лечения острых маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа. Эффективность этого ДВ была установлена в 2 краткосрочных испытаниях у взрослых и в одном краткосрочном испытании у детей и подростков (от 10 до 17 лет) (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Дополнительная терапия. Дополнительная терапия рисперидоном к лечению литийсодержащими ЛС или вальпроатом показана для лечения острых маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа. Эффективность была установлена в одном краткосрочном исследовании у взрослых (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Раздражительность, связанная с аутистическим расстройством

Рисперидон показан для лечения раздражительности, связанной с аутистическим расстройством, включая симптомы агрессии по отношению к другим, преднамеренное самоповреждение, приступы гнева и быстро меняющиеся настроения. Эффективность этого ДВ была установлена в 3 краткосрочных испытаниях у детей и подростков (от 5 до 17 лет) (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Механизм действия

Механизм действия рисперидона при шизофрении неизвестен. Однако было высказано предположение, что терапевтическая активность этого ДВ при шизофрении может быть опосредована комбинацией антагонизма по отношению к рецепторам дофамина типа 2 (D₂) и серотонина типа 2 (5HT₂). Клинический эффект рисперидона является результатом комбинированного действия рисперидона и его основного метаболита, 9-гидроксирисперидона. Антагонизм к рецепторам, отличным от D₂ и 5HT₂ (см. «Фармакология», Фармакокинетика), может объяснить некоторые другие эффекты рисперидона.

Фармакодинамика

Рисперидон представляет собой селективный моноаминергический антагонист с высоким сродством (K_i от 0,12 до 7,3 нМ) к серотониновым рецепторам 2-го типа (5HT₂), дофамина 2-го типа (D₂), α₁- и α₂-адренергическим и гистаминергическим рецепторам H₁. Рисперидон действует как антагонист других рецепторов, но с меньшей эффективностью. Рисперидон имеет сродство от низкого до среднего (K_i от 47 до 253 нМ) к рецепторам серотонина 5HT_1C, 5HT_1D и 5HT_1A, слабое сродство (Ki от 620 до 800 нМ) к дофаминовому D₁-рецептору и галоперидолчувствительному сигма-сайту, а также отсутствие сродства (при тестировании в концентрациях >10^-5 М) к холинергическим мускариновым рецепторам или β₁- и β₂-адренорецепторам.

Фармакокинетика

Абсорбция

Рисперидон хорошо всасывается. Абсолютная биодоступность рисперидона при приеме внутрь составляет 70% (коэффициент вариации, CV=25%). Относительная биодоступность рисперидона при пероральном применении в виде таблеток составляет 94% (CV=10%) по сравнению с раствором этого ДВ.

Фармакокинетические исследования показали, что рисперидон в виде таблеток для перорального применения и раствора для приема внутрь биоэквивалентны.

Концентрации рисперидона, его основного метаболита 9-гидроксирисперидона и рисперидона плюс 9-гидроксирисперидон в плазме крови пропорциональны принимаемой дозе в диапазоне доз от 1 до 16 мг в день (от 0,5 до 8 мг два раза в день). После перорального применения рисперидона в виде раствора или таблеток средние значения T_max рисперидона в плазме крови составляли примерно 1 ч. T_max 9-гидроксирисперидона составляло примерно 3 ч у интенсивных метаболизаторов и 17 ч у слабых метаболизаторов. Значения C_ss рисперидона достигаются за 1 день у интенсивных метаболизаторов, и можно ожидать, что они достигнут равновесного состояния примерно через 5 дней у слабых метаболизаторов. C_ss 9-гидроксирисперидона достигаются через 5–6 дней (измерение у интенсивных метаболизаторов).

Влияние пищи

Пища не влияет ни на скорость, ни на степень абсорбции рисперидона. Таким образом, рисперидон можно принимать во время еды или без нее.

Распределение

Рисперидон быстро распределяется. V_d составляет 1–2 л/кг. В плазме крови рисперидон связывается с альбумином и α₁-кислым гликопротеином. Связывание рисперидона с белками плазмы крови составляет 90%, а с его основным метаболитом, 9-гидроксирисперидоном, — 77%. Ни рисперидон, ни 9-гидроксирисперидон не вытесняют друг друга из участков связывания белков плазмы крови. Высокие терапевтические концентрации сульфаметазина (100 мкг/мл), варфарина (10 мкг/мл) и карбамазепина (10 мкг/мл) вызывали лишь небольшое увеличение свободной фракции рисперидона в плазме крови на 10 нг/мл и 9-гидроксирисперидона на 50 нг/мл; значимость этих изменений неизвестна.

Метаболизм

Рисперидон интенсивно метаболизируется в печени. Основным метаболическим путем является гидроксилирование рисперидона до 9-гидроксирисперидона изоферментом CYP2D6. Незначительный метаболический путь — это N-деалкилирование. Основной метаболит, 9-гидроксирисперидон, обладает фармакологической активностью, аналогичной рисперидону. Следовательно, клинический эффект является результатом комбинированного действия рисперидона и 9-гидроксирисперидона.

Изофермент CYP2D6, также называемый дебризохингидроксилазой, является изоферментом, отвечающим за метаболизм многих нейролептиков, антидепрессантов, антиаритмических и других ЛС. Изофермент CYP2D6 подвержен генетическому полиморфизму (около 6–8% людей европеоидной и очень незначительный процент монголоидной расы имеют низкую активность или не имеют никакой активности этого изофермента и являются слабыми метаболизаторами) и ингибированию различными субстратами и некоторыми не субстратами изофермента CYP2D6, особенно хинидином. Сильные метаболизаторы по изоферменту CYP2D6 быстро превращают рисперидон в 9-гидроксирисперидон, тогда как слабые метаболизаторы по изоферменту CYP2D6 конвертируют его гораздо медленнее. Хотя сильные метаболизаторы имеют более низкие концентрации рисперидона и более высокие концентрации 9-гидроксирисперидона в плазме крови, чем слабые метаболизаторы, фармакокинетика рисперидона и 9-гидроксирисперидона вместе после приема однократной и многократной доз схожа у сильных и слабых метаболизаторов.

Рисперидон может вступать в два типа лекарственного взаимодействия. Во-первых, ингибиторы изофермента CYP2D6 препятствуют превращению рисперидона в 9-гидроксирисперидон (см. «Взаимодействие»). Это происходит с хинидином, что дает практически всем пациентам фармакокинетический профиль рисперидона, типичный для слабых метаболизаторов. Терапевтические преимущества и побочные эффекты рисперидона у пациентов, получающих хинидин, не оценивались, но наблюдения небольшого числа (n≈70) слабых метаболизаторов, принимавших рисперидон, не предполагают существенных различий между слабыми и сильными метаболизаторами. Во-вторых, совместное применение известных индукторов этого изофермента (например, карбамазепина, фенитоина, рифампицина и фенобарбитала) с рисперидоном может вызвать снижение концентраций рисперидона и 9-гидроксирисперидона в плазме крови (см. «Взаимодействие»). Также рисперидон может влиять на метаболизм других ЛС, метаболизируемых изоферментом CYP2D6. Относительно слабое связывание рисперидона с этим изоферментом предполагает, что это маловероятно (см. «Взаимодействие»).

Исследования in vitro показывают, что рисперидон является относительно слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Таким образом, не ожидается, что рисперидон будет существенно ингибировать клиренс ЛС, которые метаболизируются этим ферментативным путем. В исследованиях лекарственного взаимодействия рисперидон не оказывал значительного влияния на фармакокинетику донепезила и галантамина, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6.

Исследования in vitro показали, что ЛС, метаболизируемые другими изоферментами цитохрома Р450, включая CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, являются лишь слабыми ингибиторами метаболизма рисперидона.

Выведение

Рисперидон и его метаболиты выводятся с мочой и, в гораздо меньшей степени, с калом. Как показано в исследовании баланса массы однократной пероральной дозы 1 мг ¹⁴С-рисперидона, принимаемого в виде раствора тремя здоровыми добровольцамми мужского пола, полное выведение радиоактивности через 1 нед составило 84%, включая 70% в моче и 14% в кале.

Кажущийся T_1/2 рисперидона составлял 3 ч (CV=30%) у сильных метаболизаторов и 20 ч (CV=40%) у слабых метаболизаторов. Кажущийся T_1/2 9-гидроксирисперидона составлял около 21 ч (CV=20%) у сильных метаболизаторов и 30 ч (CV=25%) у слабых метаболизаторов. Фармакокинетика комбинации рисперидона и 9-гидроксирисперидона после однократного и многократного приема была сходной у сильных и слабых метаболизаторов, с общим средним T_1/2 около 20 ч.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

У здоровых пожилых людей почечный клиренс рисперидона и 9-гидроксирисперидона был снижен, а T_1/2 был увеличен по сравнению с молодыми здоровыми субъектами. Дозирование должно быть изменено соответствующим образом у пожилых пациентов (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Педиатрические пациенты

Фармакокинетика рисперидона и 9-гидроксирисперидона у детей была аналогична таковой у взрослых после поправки на разницу в массе тела.

Влияние расы и пола

Специфических фармакокинетических исследований для изучения расовых и гендерных эффектов не проводилось, но популяционный фармакокинетический анализ не выявил важных различий в распределении рисперидона из-за пола (с поправкой на массу тела или без) или расы.

Клинические исследования

Шизофрения

Взрослые пациенты

Краткосрочная эффективность. Эффективность рисперидона в лечении шизофрении была установлена в четырех краткосрочных (от 4 до 8 нед) контролируемых испытаниях психически больных пациентов, которые соответствовали критериям DSM-III-R (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders — Диагностическое и статистическое руководство по психиатрическим расстройствам) для шизофрении.

В этих исследованиях для оценки психиатрических признаков и симптомов использовалось несколько инструментов, в т.ч. краткая психиатрическая рейтинговая шкала (BPRS — Brief Psychiatric Rating Scale), многопозиционный перечень общей психопатологии, традиционно используемый для оценки эффектов медикаментозного лечения шизофрении. Кластер психозов BPRS (концептуальная дезорганизация, галлюцинаторное поведение, подозрительность и необычное содержание мыслей) считается особенно полезным подмножеством для оценки активно психически больных шизофренией. Вторая традиционная оценка, CGI (Clinical Global Impression — рейтинговая шкала общего клинического впечатления), отражает впечатление опытного врача, полностью знакомого с проявлениями шизофрении, об общем клиническом состоянии пациента. Кроме того, использовались шкала позитивных и негативных синдромов (PANSS — Positive and Negative Syndrome Scale) и шкала оценки негативных симптомов (SANS — Scale for the Assessment of Negative Symptoms).

Результаты испытаний следующие:

1. В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=160), включавшем титрование рисперидона в дозах до 10 мг/день (режим два раза в день), рисперидон в целом превосходил плацебо по общему баллу BPRS, по кластеру психозов BPRS и незначительно превосходил плацебо по шкале оценки SANS.

2. В 8-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=513) с участием 4-х фиксированных доз рисперидона (2, 6, 10 и 16 мг/день по графику два раза в день) все 4 группы пациентов, принимавших рисперидон, в целом превосходили группу плацебо по общему баллу BPRS, кластеру психозов BPRS и баллу тяжести CGI; 3 группы с наивысшими дозами рисперидона в целом превосходили плацебо по негативной подшкале PANSS. Наиболее стабильно позитивные отклики по всем параметрам наблюдались в группе, принимавшей дозу 6 мг, и не было никаких предположений об увеличении пользы от более высоких доз.

3. В 8-недельном исследовании сравнения доз (n=1356) с участием 5 фиксированных доз рисперидона (1, 4, 8, 12 и 16 мг/день по графику два раза в день) 3 группы пациентов с наивысшими дозами рисперидона в целом превосходили группу с дозой 1 мг рисперидона по общему баллу BPRS, кластеру психозов BPRS и баллу тяжести CGI. Ни одна из дозовых групп не превосходила группу с дозой 1 мг по негативной подшкале PANSS. Наиболее стабильно позитивные ответы наблюдались в группе, получавшей дозу 4 мг.

4. В 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании сравнения доз (n=246), включающем 2 фиксированные дозы рисперидона (4 и 8 мг/день по схеме один раз в день), обе группы дозирования рисперидона в целом превосходили группу плацебо по нескольким показателям PANSS, включая величину ответа (снижение общего балла PANSS более 20%), общему баллу PANSS и кластеру психозов BPRS (полученному из PANSS). Результаты, как правило, были значительнее для группы с дозой 8 мг, чем для группы с дозой 4 мг.

Долгосрочная эффективность. В долгосрочном исследовании 365 взрослых амбулаторных пациентов, которые преимущественно соответствовали критериям DSM-IV для шизофрении и были клинически стабильными в течение не менее 4 нед при применении антипсихотических ЛС, были рандомизированы в группу рисперидона (2–8 мг/день) или в группу активного компаратора (ЛС сравнения), с наблюдением в период от 1 до 2 лет по поводу рецидива. У пациентов, получавших рисперидон, в течение этого периода до рецидива было значительно больше времени, чем у пациентов, получавшими активный компаратор.

Педиатрические пациенты

Эффективность рисперидона в лечении шизофрении у подростков 13–17 лет была продемонстрирована в двух краткосрочных (6 и 8 нед) двойных слепых контролируемых испытаниях. Все пациенты соответствовали диагностическим критериям шизофрении DSM-IV и на момент включения в исследование пережили острый эпизод. В первом исследовании (исследование №1) пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения: рисперидон в дозе 1–3 мг/день (n=55, средняя модальная доза — 2,6 мг), рисперидон в дозе 4–6 мг/день (n=51, средняя модальная доза — 5,3 мг) или плацебо (n=54). Во втором испытании (исследование №2) пациенты были рандомизированы либо в группу получавших рисперидон в дозе 0,15–0,6 мг/день (n=132, средняя модальная доза — 0,5 мг), либо в группу получавших респиридон в дозе 1,5–6 мг/день (n=125, средняя модальная доза — 4 мг). Во всех случаях прием исследуемого ЛС был начат с дозы 0,5 мг/день (за исключением группы пациентов с дозой 0,15–0,6 мг/день в исследовании №2, где начальная доза составляла 0,05 мг/день) и препарат титровался до целевого диапазона доз примерно к 7-му дню. Впоследствии дозировка была увеличена до максимально переносимой дозы в пределах диапазона целевых доз к 14-му дню. Первичной переменной эффективности во всех исследованиях было среднее изменение общего балла PANSS по сравнению с исходным уровнем.

Результаты исследований продемонстрировали эффективность рисперидона во всех группах дозирования от 1 до 6 мг/день по сравнению с группой плацебо, что измерялось значительным снижением общего балла PANSS. Эффективность по основному параметру в группе пациентов с дозой 1–3 мг/день была сравнима с группой 4–6 мг/день в исследовании №1 и аналогична эффективности, продемонстрированной в группе с дозой 1,5–6 мг/день в исследовании №2. В исследовании № 2 эффективность в группе с дозами 1,5–6 мг/день была статистически значимо выше, чем в группе 0,15–0,6 мг/день. Дозы выше 3 мг/день не показали тенденции к большей эффективности.

Биполярное расстройство (мания) — монотерапия

Взрослые пациенты

Эффективность рисперидона в лечении острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства была установлена в двух краткосрочных (3-недельных) плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с маниакальными или смешанными эпизодами. Эти испытания включали пациентов с психотическими особенностями или без них.

Основным рейтинговым инструментом, используемым для оценки маниакальных симптомов в этих испытаниях, была шкала оценки мании Юнга (Young Mania Rating Scale — YMRS) из 11 пунктов, традиционно используемая для оценки степени маниакальной симптоматики (раздражительность, деструктивное/агрессивное поведение, сон, повышенная чувствительность, настроение, речь, повышенная активность, сексуальный интерес, расстройство речи/мышления, содержание мыслей, внешний вид и способность проникновения в суть проблемы) в диапазоне от 0 (отсутствие маниакальных признаков) до 60 (максимальный балл). Первичным результатом в этих испытаниях было изменение общего балла YMRS по сравнению с исходным уровнем.

Результаты испытаний следующие:

1. В одном 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=246), включавших пациентов с маниакальными эпизодами, принимавших рисперидон в диапазоне доз 1–6 мг один раз в день, начиная с 3 мг/день (средняя модальная доза составляла 4,1 мг/день), по эффективности превосходило плацебо в отношении снижения общего балла по шкале YMRS.

2. В другом 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=286), которое включало диапазон доз рисперидона 1–6 мг один раз в день, начиная с дозы 3 мг/день (средняя модальная доза составляла 5,6 мг/день), рисперидон по эффективности терапии превосходил плацебо в отношении снижения общего балла YMRS.

Педиатрические пациенты

Эффективность рисперидона в лечении биполярного расстройства I типа (мания) у детей и подростков была продемонстрирована в 3-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с участием пациентов от 10 до 17 лет, которые испытывали маниакальный или смешанный эпизод. Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения: рисперидон в дозах 0,5–2,5 мг/день (n=50, средняя модальная доза — 1,9 мг), рисперидон в дозах 3–6 мг/день (n=61, средняя модальная доза — 4,7 мг) или плацебо (n=58). Во всех случаях применение исследуемого ДВ начиналось с дозы 0,5 мг/день и титровалось до целевого диапазона доз к 7-му дню с дальнейшим увеличением дозировки до максимально переносимой дозы в целевом диапазоне доз к 10-му дню. Основной инструмент оценки, используемый для оценки эффективности рисперидона в этом исследовании, представлял собой среднее изменение общего балла YMRS по сравнению с исходным уровнем.

Результаты этого исследования продемонстрировали эффективность рисперидона в обеих группах доз по сравнению с плацебо, что измерялось значительным снижением общего балла по шкале YMRS. Эффективность по основному параметру в группе доз 3–6 мг/день была сравнима с группой доз 0,5–2,5 мг/день. Дозы выше 2,5 мг/день не выявили тенденции к большей эффективности.

Биполярное расстройство (мания) — дополнительная терапия литийсодержащими ЛС или вальпроевой кислотой

Эффективность рисперидона с сопутствующим применением литийсодержащих ЛС или вальпроевой кислоты в лечении острых маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства была установлена в одном контролируемом исследовании с участием взрослых пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа. В это испытание были включены пациенты с психотическими особенностями или без них, а также с курсом быстрого цикла или без него.

1. В 3-недельном плацебо-контролируемом комбинированном исследовании 148 стационарных или амбулаторных пациентов с неадекватно контролируемыми маниакальными или смешанными симптомами, получавших терапию литийсодержащими ЛС или вальпроевой кислотой, были рандомизированы для применения рисперидона, плацебо или активного ЛС сравнения в сочетании с их исходной терапией. Рисперидон в диапазоне доз 1–6 мг, один раз в день, начиная с 2 мг/день (средняя модальная доза — 3,8 мг/день), в сочетании с литийсодержащими ЛС или вальпроевой кислотой (в терапевтическом диапазоне от 0,6 до 1,4 мэкв/л или от 50 до 120 мкг/мл, соответственно) превосходил по эффективности только литийсодержещие ЛС или вальпроевую кислоту в отношении снижения общего балла YMRS.

2. Во втором 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании этой комбинации 142 стационарных или амбулаторных пациента, получавших терапию литийсодержащими ЛС, вальпроевой кислотой или карбамазепином, с неадекватно контролируемыми маниакальными или смешанными симптомами, были рандомизированы для применения рисперидона или плацебо в сочетании с их исходной терапией. Рисперидон в диапазоне доз 1–6 мг один раз в день, начиная с 2 мг/день (средняя модальная доза — 3,7 мг/день), в сочетании с литийсодержащими ЛС, вальпроевой кислотой или карбамазепином (в терапевтических диапазонах 0,6 до 1,4 мэкв/л для литийсодержащего ЛС, от 50 до 125 мкг/мл для вальпроевой кислоты или 4–12 мкг/мл для карбамазепина соответственно) не превосходил по эффективности применение по отдельности литийсодержащего ЛС, вальпроевой кислоты или карбамазепина по снижению общего балла YMRS. Возможным объяснением неудачи этого исследования была индукция клиренса рисперидона и 9-гидроксирисперидона карбамазепином, что привело к субтерапевтическим уровням рисперидона и 9-гидроксирисперидона в плазме крови.

Раздражительность, связанная с аутистическим расстройством

Краткосрочная эффективность

Эффективность рисперидона в лечении раздражительности, связанной с аутистическим расстройством, была установлена в двух 8-недельных плацебо-контролируемых испытаниях с участием детей и подростков (от 5 до 16 лет), которые соответствовали критериям DSM-IV для аутистического расстройства. Более 90% этих субъектов были младше 12 лет, и большинство из них весили более 20 кг (16–104,3 кг).

Эффективность рисперидона оценивалась с использованием двух оценочных шкал: контрольного списка аберрантного поведения (ABC — Antecedent Behavior Consequence) и шкалы общего клинического впечатления — изменения (CGI-C). Первичным критерием результата в обоих испытаниях было изменение от исходного уровня к конечной точке в подшкале раздражительности ABC (ABC-I). Подшкала ABC-I измеряла эмоциональные и поведенческие симптомы аутизма, включая агрессию по отношению к другим, преднамеренное самоповреждение, приступы гнева и быстро меняющееся настроение. Рейтинг CGI-C в конечной точке был второстепенным критерием результата в одном из исследований.

Результаты этих испытаний следующие:

1. В одном из 8-недельных плацебо-контролируемых исследований дети и подростки с аутистическим расстройством (n=101) от 5 до 16 лет получали плацебо или рисперидон в дозе 0,5–3,5 мг дважды в день, скорректированной к массе тела. Рисперидон, начиная с дозы 0,25 мг/день или 0,5 мг/день в зависимости от исходной массы тела пациента (<20 и ≥20 кг соответственно), при титровании до появления клинического ответа (средняя модальная доза — 1,9 мг/день, что эквивалентно 0,06 мг/кг/день), значительно улучшил результаты терапии по подшкале ABC-I и по шкале CGI-C по сравнению с плацебо.

2. В другом 8-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием детей с аутистическим расстройством (n=55) от 5 до 12 лет рисперидон в дозах 0,02–0,06 мг/кг/день применялся один или два раза в день, начиная с дозы 0,01 мг/кг/день и титровался до появления клинического ответа (средняя модальная доза — 0,05 мг/кг/день, что эквивалентно дозе 1,4 мг/день), значительно улучшая показатели по подшкале ABC-I по сравнению с плацебо.

3. Третье испытание представляло собой 6-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с фиксированными дозами рисперидона для оценки эффективности и безопасности более низкой, чем рекомендованная, дозы рисперидона у субъектов (n=96) возрастом от 5 до 17 лет с аутистическим расстройством (определенным критериями DSM-IV) и связанными с ним раздражительностью и поведенческими симптомами. Примерно 77% пациентов были моложе 12 лет (средний возраст — 9 лет), и 88% были мужского пола. Большинство пациентов (73%) весили менее 45 кг (средний вес — 40 кг). Примерно 90% пациентов не принимали антипсихотические ЛС до включения в исследование.

Существовали две фиксированные дозы рисперидона в зависимости от веса (высокая и низкая). Высокая доза составляла 1,25 мг/день для пациентов с массой тела от 20 до 45 кг и 1,75 мг/день для пациентов с массой тела более 45 кг. Низкая доза составляла 0,125 мг/день для пациентов с массой тела от 20 до 45 кг и 0,175 мг/день для пациентов с массой тела более 45 кг. Дозу принимали один раз в день утром или вечером, если возникала седация.

Первичной конечной точкой эффективности было среднее изменение в контрольной таблице аберрантного поведения — шкала раздражительности (ABC-I) от исходного уровня до конца шестой недели. Исследование продемонстрировало эффективность высоких доз рисперидона, измеренную по среднему изменению ABC. Терапия не продемонстрировала эффективности низких доз рисперидона. Средние исходные показатели ABC-I составляли 29 в группе плацебо (n=35), 27 в группе низкой дозы рисперидона (n=30) и 28 в группе высокой дозы рисперидона (n=31). Средние изменения в баллах ABC-I составили −3,5, −7,4 и −12,4 в группах плацебо, низких и высоких дозах соответственно. Результаты в группе высокой дозы были статистически значимыми (p<0,001), но не в группе низкой дозы (p=0,164).

Долгосрочная эффективность

После завершения первого 8-недельного двойного слепого исследования 63 пациента вошли в дополнительное открытое исследование, в котором они принимали рисперидон в течение 4 или 6 мес (в зависимости от того, получали ли они рисперидон или плацебо в двойном слепом исследовании). В течение этого периода открытого лечения пациенты принимали среднюю модальную дозу рисперидона 1,8–2,1 мг/день (эквивалент — 0,05–0,07 мг/кг/день).

Пациенты, которые сохранили свой положительный ответ на рисперидон (ответ был определен как улучшение ≥25% по подшкале ABC-I и по рейтингу CGI-C значительно улучшился или очень значительно улучшился) в течение 4–6 мес открытого лечения. В течение 8-недельного двойного слепого исследования отмены этого ДВ (n=39 из 63 пациентов) была рандомизированы пациенты открытой фазы лечения продолжительностью около 140 дней в среднем для применения рисперидона или плацебо. Предварительно запланированный промежуточный анализ данных пациентов, завершивших исследование отмены (n=32), проведенный независимым советом по мониторингу безопасности данных, продемонстрировал значительно более низкую частоту рецидивов в группе рисперидона по сравнению с группой плацебо. По результатам промежуточного анализа, исследование было прекращено в связи с демонстрацией статистически значимого влияния на профилактику рецидивов. Рецидив был определен как ухудшение на ≥25% по последней оценке подшкалы ABC-I (по отношению к исходному уровню рандомизированной фазы отмены).

Фармакокинетические взаимодействия

Дозу рисперидона следует корректировать при применении в сочетании с ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, флуоксетин и пароксетин) и индукторами этого изофермента (например, карбамазепин) (см. таблицу 12, «Способ применения и дозы»). Коррекция дозы рисперидона не рекомендуется при одновременном применении с ранитидином, циметидином, амитриптилином или эритромицином (см. таблицу 12).

Таблица 12

Сводная информация о влиянии совместно применяемых ЛС на экспозицию комбинации рисперидон + 9-гидроксирисперидон у здоровых людей или пациентов с шизофренией

Таблица 1

Рекомендуемая суточная дозировка по показаниям

Симптомы: при проведении премаркетинговых исследований получены восемь сообщений об острой передозировке рисперидоном с расчетными дозами от 20 до 300 мг без смертельных исходов. В целом зарегистрированные признаки и симптомы были результатом усиления известных фармакологических эффектов этого ДВ, то есть сонливости и седативного эффекта, тахикардии и гипотензии, а также ЭПС. Один случай предполагаемой передозировки с дозой 240 мг был связан с гипонатриемией, гипокалиемией, удлинением интервала QT и расширением интервала QRS. Другой случай, связанный с предполагаемой передозировкой в 36 мг, был связан с судорожным припадком.

Другие постмаркетинговые исследования включали сообщения об острой передозировке рисперидоном с расчетными дозами до 360 мг. В целом наиболее часто регистрируемые признаки и симптомы возникали в результате усиления известных фармакологических эффектов этого ДВ, то есть сонливости, седативного эффекта, тахикардии, гипотонии и ЭПС. К другим побочным реакциям, связанным с передозировкой рисперидона после его появления на рынке, относятся удлинение интервала QT и судороги. Сообщалось о полиморфной желудочковой тахикардии torsade de pointes в сочетании с комбинированной передозировкой рисперидона и пароксетина.

Лечение: следует обеспечить поддерживающую терапию, включая тщательное медицинское наблюдение. Лечение должно включать общие меры, применяемые при передозировке любого ЛС. Необходимо учесть возможность многократной передозировки этого ДВ, обеспечить адекватную проходимость дыхательных путей, оксигенацию и вентиляцию легких, следить за сердечным ритмом и жизненными показателями, использовать поддерживающие и симптоматические меры. Специфического антидота к рисперидону не существует.

Рисперидон противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к рисперидону или палиперидону. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилактические реакции и ангионевротический отек, у пациентов, принимавших рисперидон, и у пациентов, получавших палиперидон. Палиперидон — это метаболит рисперидона.

Категория действия на плод по FDA — C.

Беременность

Обзор рисков. Адекватные и хорошо контролируемые исследования рисперидона у беременных женщин не проводились. Новорожденные, матери которых принимали антипсихотические ЛС (включая рисперидон) в третьем триместре беременности, подвергались риску развития экстрапирамидных и/или абстинентных симптомов после родов. В исследованиях эмбриона и плода у крыс и кроликов не наблюдалось увеличения частоты пороков развития при дозах, соответствующих 0,4–6 МРДЧ. В перипостнатальных исследованиях на крысах была отмечена повышенная смертность детенышей при всех дозах. Рисперидон следует применять во время беременности, только если потенциальные выгоды для матери оправдывают потенциальный риск для плода.

Клинические заключения (побочные реакции плода/новорожденного). Следует наблюдать за новорожденными с экстрапирамидными симптомами или абстинентным синдромом. Некоторые новорожденные выздоравливают в течение нескольких часов или дней без специального лечения, другим может потребоваться длительная госпитализация.

Данные. Сообщалось о возбуждении, гипертонии, гипотонии, треморе, сонливости, респираторном расстройстве и нарушении питания у новорожденных после внутриутробного воздействия нейролептиков в третьем триместре. Эти осложнения различались по степени тяжести, в то время как в некоторых случаях симптомы купировались самостоятельно, в других случаях новорожденным требовалась поддержка отделения интенсивной терапии и длительная госпитализация. Сообщалось об одном случае агенезии мозолистого тела у младенца, подвергшегося воздействию рисперидона в утробе матери. Причинно-следственная связь с терапией рисперидоном неизвестна.

Кормящие матери

Рисперидон и 9-гидроксирисперидон присутствуют в грудном молоке матери. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций на прием рисперидона у грудных детей следует принять решение о прекращении кормления грудью или о прекращении приема этого ДВ, принимая во внимание важность применения рисперидона для матери.

Следующие побочные действия рисперидона более подробно описаны в других разделах описания:

- повышенная смертность у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией (см. «Меры предосторожности»);

- цереброваскулярные нежелательные явления, включая инсульт, у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией (см. «Меры предосторожности»);

- злокачественный нейролептический синдром (см. «Меры предосторожности»);

- поздняя дискинезия (см. «Меры предосторожности»);

- метаболические изменения (гипергликемия и сахарный диабет, дислипидемия и увеличение массы тела) (см. «Меры предосторожности»);

- гиперпролактинемия (см. «Меры предосторожности»);

- ортостатическая гипотензия (см. «Меры предосторожности»);

- лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз (см. «Меры предосторожности»);

- возможны когнитивные и двигательные нарушения (см. «Меры предосторожности»);

- судороги (см. «Меры предосторожности»);

- дисфагия (см. «Меры предосторожности»);

- приапизм (см. «Меры предосторожности»);

- нарушение регуляции температуры тела (см. «Меры предосторожности»);

- фенилкетонурия (см. «Меры предосторожности»).

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических испытаниях (>5% и дважды плацебо) были паркинсонизм, акатизия, дистония, тремор, седативный эффект, головокружение, беспокойство, помутнение зрения, тошнота, рвота, боль в верхней части живота, дискомфорт в желудке, диспепсия, диарея, гиперсекреция слюны, запор, сухость во рту, повышение аппетита, увеличение массы тела, усталость, сыпь, заложенность носа, инфекции верхних дыхательных путей, ринофарингит и боль в глотке.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые были связаны с прекращением клинических испытаний терапии рисперидоном (вызывающими прекращение лечения у >1% взрослых и/или >2% педиатрических пациентов), были тошнота, сонливость, седативный эффект, рвота, головокружение и акатизия (см. «Побочные действия», Прекращение приема рисперидона из-за возникновения побочных реакций).

Данные, изложенные в этом разделе, получены из базы данных клинических исследований терапии 9803 взрослых и педиатрических пациентов, принимавших одну или более доз рисперидона для лечения шизофрении, биполярного расстройства (мания), аутистического и других психических расстройств у детей и более возрастных пациентов с деменцией. Из этих 9803 пациентов 2687 принимали рисперидон во время двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Условия и продолжительность лечения рисперидоном сильно различались и включали (в пересекающихся категориях) двойные слепые исследования с фиксированными и гибкими дозами, плацебо- или активно-контролируемые исследования, а также открытые фазы исследований, стационарных и амбулаторных пациентов, а также краткосрочные (до 12 нед) и длительные (до 3 лет) периоды применения рисперидона. Безопасность оценивалась путем сбора данных о нежелательных явлениях и проведения физикальных обследований, показателей жизненно важных функций, массы тела, лабораторных анализов и ЭКГ.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Часто наблюдаемые побочные реакции в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях — шизофрения

Взрослые пациенты с шизофренией

В таблице 2 перечислены побочные реакции, о которых сообщалось у 2% или более взрослых пациентов с шизофренией, принимавших рисперидон, в трех 4-8-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях.

Таблица 2

Побочные реакции у ≥2% взрослых пациентов с шизофренией, принимавших рисперидон (и в большей степени, чем при применении плацебо), в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового или бледно-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской с одной стороны.

1 таб.
рисперидон 4 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 153 мг, целлюлоза микрокристаллическая 30 мг, повидон 7 мг, магния стеарат 2 мг, кремния диоксид коллоидный 4 мг.

Состав пленочной оболочки: Опадрай II 85F240012 Розовый 6 мг, в т. ч. поливиниловый спирт 2.4 мг, макрогол 3350 1.463 мг, краситель железа оксид красный 0.024 мг, краситель железа оксид желтый 0.013 мг, тальк 0.888 мг, титана диоксид 1.212 мг.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (4) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (5) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (10) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (1) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (2) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (3) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (4) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (5) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (алюминий/ПВХ) (10) - пачки картонные.
10 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
20 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
30 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
40 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
50 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
100 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.