Розарт таблетки покрытые пленочной оболочкой для приема внутрь блистер 40 мг 30 шт

-        Первичная гиперхолестеринемия (тип IIa по классификации Фредриксона), включая гетерозиготную наследственную гиперхолестеринемию или смешанная (комбинированная) гиперлипидемия (типа IIb по классификации Фредриксона), в качестве дополнения к диете и другим немедикаментозным мероприятиям (физическая нагрузка и снижение массы тела);

-        гомозиготная форма наследственной гиперхолестеринемии при недостаточной эффективности диетотерапии и других видов лечения, направленных на снижение концентрации липидов (например, ЛПНП‑аферез) или, если такие виды лечения не подходят пациенту;

-        гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете;

-        для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего холестерина и холестерина‑ЛПНП;

-        первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С‑реактивного белка (≥2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация холестерина‑ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Всасывание

Максимальная концентрация (C_max) розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность — примерно 20%. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Распределение

Проникает через плацентарный барьер. Розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма ХС‑ЛПНП. Объем распределения — 134 л. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90%.

Метаболизм

Биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), являясь непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома P₄₅₀. Как и в случае других ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный переносчик — полипептид, транспортирующий органический анион (ОАТР) 1В1, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными метаболитами розувастатина являются N‑десметил и лактоновые метаболиты. N‑десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ‑КоА‑редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.

Выведение

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть — почками. Период полувыведения (T_1/2) — примерно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%).

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью плазменная концентрация розувастатина или N‑десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме выше в 3 раза, а N‑десметила — в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд‑Пью не выявлено увеличения T_1/2 розувастатина; у больных с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд‑Пью отмечено удлинение T_1/2 в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует.

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина. Фармакокинетические параметры зависят от расовой принадлежности: площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) у японцев и китайцев в 2 раза выше таковой у жителей Европы и Северной Америки. У представителей монголоидной расы и индийцев среднее значение AUC и C_max увеличивается в 1,3 раза.

Механизм действия

Розувастатин является синтетическим энантиомерно чистым липидоснижающим средством, представляет собой селективный, сильный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат,что является ранним и ограничивающим скорость этапом в биосинтезе Хс.

Исследования показали, что розувастатин снижает уровень Хс и липопротеинов в плазме за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза Хс в печени, увеличивая количество печеночных ЛПНП-рецепторов на поверхности клетки, усиливающих поглощение и катаболизм ЛПНП. Кроме того, розувастатин подавляет синтез ЛПОНП в печени, снижая таким образом общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамика

Эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования показали, что высокий уровень Хс-ЛПНП, низкий уровень Хс-ЛПВП и высокий уровень триглицеридов (ТГ) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые исследования также показали, что соотношение общего Хс и Хс-ЛПНП является лучшим предиктором развития ИБС. В противоположность этому, повышенный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется со снижением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Лекарственная терапия, направленная на снижение уровня Хс-ЛПНП или ТГ при одновременном повышении уровня Хс-ЛПВП, продемонстрировала снижение показателей сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Розувастатин снижает повышенный уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ и повышает уровень Хс-ЛПВП у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями. У этих пациентов розувастатин также снижает уровень апо B, Хс-не-ЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП, сотношения Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП, апo B/апo A1 и увеличивает уровень апo A1.

Терапевтический ответ наступает в течение 1 нед после начала терапии, и 90% уровня максимального ответа обычно достигается через 2 нед. Максимальный ответ обычно достигает через 4 нед и сохраняется до 1 года.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального применения розувастатин быстро всасывается, T_max в плазме крови составляет 3–5 ч.

C_max и AUC розувастина увеличиваются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет примерно 20%, и при повторном дозировании не происходит накопления. Розувастатин можно принимать с пищей или независимо от нее. Прием утром или вечером не влиял на скорость и степень абсорбции, а также на способность розувастатина снижать уровень Хс-ЛПНП.

Распределение

Для розувастатина характерна высокая степень экстракции в печени, являющейся основным местом синтеза Хс и выведения Хс-ЛПНП. Средний V_ss розувастатина составляет примерно 134 л. Розувастатин примерно на 90% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Это связывание обратимо и не зависит от концентрации розувастатина в плазме крови.

Метаболизм

Розувастатин не подвергается экстенсивному метаболизму, примерно 10% радиоактивно меченной дозы определялось как метаболит. Основным метаболитом розувастатина является N-десметилрозувастатин, который образуется главным образом с участием CY2C9, исследования in vitro показали, что его активность составляет примерно половину ингибирующей активности розувастатина по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе. Исходное соединение отвечает за более чем 87% циркулирующей ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе.

Выведение

После перорального приема розувастатин и его метаболиты в основном выводятся с фекалиями (90%), остальное — с мочой. В кале обнаруживаются абсорбированное вещество, его билиарные метаболиты и неабсорбированное вещество. T_1/2 розувастатина составляет примерно 19 ч и не увеличивается с повышением дозы.

Особые группы пациентов и условия

Дети (10–17 лет). Не было выявлено клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была аналогична таковой у взрослых добровольцев. После однократного применения розувастатина в дозе 10 мг значение C_max в двух исследованиях с участием здоровых взрослых добровольцев составляло 5,8 (n=12) и 3,8 (n=18) нг/мл по сравнению с 6,3 нг/мл (n=6) у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Значение AUC_0–t у здоровых взрослых добровольцев составило 45,9 (n=12) и 31,6 (n=18) нг·ч/мл по сравнению с 52,2 нг·ч/мл у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Раса. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике розувастатина у пациентов европеоидной расы и представителей испаноязычной, и афроамериканской или афрокарибской этнических групп. Однако фармакокинетические исследования розувастатина, в т.ч. одно проведенное в Северной Америке, продемонстрировали примерно двукратное увеличение средней экспозиции (AUC и C_max) у пациентов монголоидной расы по сравнению с европеоидной контрольной группой (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, связываются с белками-переносчиками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск увеличения экспозиции розувастатина. Носители полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA ассоциируются с увеличением экспозиции розувастатина (AUC) примерно в 1,7 и 2,4 раза соответственно выше по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC.

Первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипопротеинемия III типа по Фредриксону). В рандомизированном многоцентровом двойном слепом перекрестном исследовании 32 пациента (27 с ε2/ε2 генотипом и 4 с мутацией апо E (Arg145Cys) с дисбеталипопротеинемией получали розувастатин в дозе 10 или 20 мг ежедневно в течение 6 нед. Розувастатин в дозе 10 и 20 мг снижал Хс-не-ЛПВП (первичная конечная точка) на 48 (95% ДИ: 45,6, 56,7) и 56% (95% ДИ:48,5, 61,4) соответственно. Кроме того, также соответственно снижались уровни общего Хс (43 и 48%), ТГ (40 и 43%), Хс-ЛПОНП + Хс липопротеинов промежуточной плотности (47 и 56%), Хс-ЛПНП (54 и 57%), Хс ремнантных липопротеинов (56 и 65%), апo E (43 и 43%) и повышался уровень Хс-ЛПВП (10 и 11%). Влияние розувастатина на заболеваемость и смертность в этой популяции пациентов не изучалось.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В 104-недельном исследовании канцерогенности у крыс при уровнях доз 2, 20, 60 или 80 мг/кг/сут заболеваемость полипами матки статистически значимо увеличивалась у самок только крыс при дозе 80 мг/кг/сут. При этой дозе значение AUC_0–24 в плазме крови примерно в 8 раз выше (после поправки на межвидовые различия в связывании с белками), чем у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Повышенная частота развития полипов наблюдалась при дозах 2, 20 и 60 мг/кг/сут и статистически не отличалась от таковой в контрольной группе, не подвергавшейся воздействию розувастатина. При дозе 60 мг/кг/сут значение AUC_0–24 в плазме крови было примерно в 5 раз выше (с поправкой на межвидовые различия в связывании с белками), чем средняя экспозиция у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Полипы матки, возникающие у пожилых самок крыс, считаются доброкачественными опухолями и обозначаются как неопухолевые у людей.

В 107-недельном исследовании канцерогенности у мышей, получавших 10, 60, 200 или 400 мг/кг/сут, доза 400 мг/кг/сут плохо переносилась, что привело к преждевременному прекращению введения этой дозы. Повышенная частота развития гепатоцеллюлярной карциномы наблюдалась при дозе 200 мг/кг/сут, и увеличение случаев развития гепатоцеллюлярных аденом — при дозах 60 и 200 мг/кг/сут. При дозе 200 мг/кг/сут значение AUC_0–24 в плазме крови было примерно в 37 раз выше (после поправки на межвидовые различия в связывании с белками), чем средняя экспозиция у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Повышенной частоты развития гепатоцеллюлярных опухолей не наблюдалось при дозе 10 мг/кг/сут. При дозе 60 мг/кг/сут значение AUC_0–24 в плазме крови было примерно в 4,9 раз выше (после поправки на межвидовые различия в связывании с белками), чем средняя эспозиция у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Известно, что гепатоцеллюлярные эффекты возникают у грызунов, получавших статины, при отсутствии аналогичных случаев у людей.

In vitro розувастатин не проявлял мутагенности или кластогенности с метаболической активацией или без нее в тесте Эймса с Salmonella typhimurium и Escherichia coli, в клетках мышиных лимфом и при анализе хромосомных аберраций в клетках легких китайского хомячка. Розувастатин показал отрицательный результат в микроядерном тесте на мышах in vivo.

Репродуктивная токсичность и влияние розувастатина на фертильность оценивались на крысах и кроликах. В целом розувастатин не проявлял токсичности в отношении репродуктивной системы или развития плода.

Клинические исследования

Гиперхолестеринемия

Взрослые. Показано, что снижение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, соотношения общего Хс и Хс-ЛПВП и апо В способствует снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Розувастатин значительно улучшает липидный профиль у пациентов с различными дислипидемическими состояниями. Он очень эффективен в снижении уровня общего Хс и Хс-ЛПНП, ТГ и апo B и повышении уровня Хс-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (с гипертриглицеридемией и без нее), семейной и несемейной гиперхолестеринемией, смешанной гиперлипидемией и у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Розувастатин также снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП и апo B/апo A1.

В иследовании зависимости доза-эффект у пациентов с легкой и умеренной гиперхолестеринемией наблюдалось следующее снижение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ, соотношения общего Хс и Хс-ЛПВП и увеличение уровня Хс-ЛПВП (таблица 1).

Таблица 1

Зависимость доза-эффект у пациентов с легкой и средней степенью гиперхолестеринемии (среднее процентное изменение от исходного уровня)

Влияние применения других препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с OATP1B1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 1 и разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Розувастатин не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина. Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ и розувастатина может приводить к значительному увеличению экспозиции розувастатина (см. таблицу 1). Фармакокинетическое исследование по одновременному применению 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев приводило к приблизительно двукратному и пятикратному увеличению AUC_(0–24) и C_max розувастатина соответственно. Поэтому одновременное применение розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. таблицу 1 и разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению C_max в плазме крови и AUC розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особые указания»). Исходя из данных по специфическому взаимодействию. не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия между розувастатином и фенофибратом, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ‑КоА‑редуктазы, возможно, в связи с тем, что указанные средства могут вызвать миопатию при применении в монотерапии (см. раздел «Особые указания»). При одновременном приеме розувастатина с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) пациентам рекомендуется начальная доза препарата 5 мг. Противопоказано принимать розувастатин в дозе 40 мг одновременно с фибратами (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина (см. таблицу 1). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из‑за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом.

Антациды

Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих магния гидроксид и алюминия гидроксид, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение данного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводило к уменьшению AUC розувастатина на 20% и C_max розувастатина на 30%. Это взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Изоферменты цитохрома P₄₅₀

Результаты исследований, проведенных in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома P₄₅₀. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома P₄₅₀. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и розувастатина с кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

Фузидовая кислота

Исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами. При необходимости, возможно временное прекращение приема розувастатина.

Тикагрелор

Тикагрелор может влиять на выведение розувастатина почками, повышая риск накопления розувастатина. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы и рабдомиолизу.

Взаимодействие с лекарственными средствами, требующими коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 1)

При необходимости применения розувастатина совместно с другими лекарственными средствами, повышающими экспозицию розувастатина. дозу розувастатина следует корректировать. Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением совместно с розувастатином. Начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг один раз в сутки, если ожидается увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 2 раза или более. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, при одновременном применении с гемфиброзилом максимальная суточная доза розувастатина составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/ атазанавир — 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 1

Влияние совместно назначаемых лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC, в порядке убывания величины), согласно результатам опубликованных клинических исследований

Влияние применения розувастатина на другие препараты

Антагонисты витамина K

Начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина K (например, варфарин), может приводить к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое увеличение плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ГЗТ отсутствуют, следовательно, возникновение аналогичного эффекта не может быть исключено. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие лекарственные средства

Не ожидается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином.

Внутрь, не разжевывая, не измельчая, проглатывая целиком, запивая водой, независимо от времени суток и приема пищи. До начала терапии препаратом Розарт пациент должен начать соблюдать стандартную гиполипидемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от показаний и терапевтического ответа, принимая во внимание текущие общепринятые рекомендации по целевым концентрациям липидов. Рекомендуемая начальная доза препарата Розарт для пациентов, начинающих принимать препарат, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы, составляет 5 или 10 мг 1 раз/сут. При выборе начальной дозы следует руководствоваться концентрацией холестерина у пациента и принимать во внимание риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных реакций. В случае необходимости через 4 недели доза препарата может быть увеличена.

В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами препарата (см. раздел «Побочное действие»), окончательное титрование до максимальной дозы 40 мг следует проводить только у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией), у которых при приеме дозы 20 мг не была достигнута целевая концентрация холестерина, и которые будут находиться под врачебным наблюдением.

Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими препарат в дозе 40 мг. После 2–4‑х недель терапии и/или повышения дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена.

У пожилых пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза препарата Розарт составляет 5 мг, иной коррекции дозы не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью по шкале Чайлд‑Пью ниже 7 баллов коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов со значениями 8 и 9 баллов по шкале Чайлд‑Пью должна быть проведена предварительная оценка функции почек. Опыт применения розувастатина у пациентов с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд‑Пью отсутствует. Розувастатин противопоказан у пациентов с заболеванием печени в активной фазе.

При почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Рекомендуется начальная доза препарата 5 мг для пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК менее 30–60 мл/мин) назначение препарата в дозе 40 мг противопоказано. Прием препарата Розарт противопоказан в любых дозах пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин).

Этнические группы

У пациентов монголоидной расы возможно повышение системной концентрации розувастатина. Начальная рекомендуемая доза препарата для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано.

Генетический полиморфизм

Известны разновидности генетического полиморфизма, который может привести к увеличению системной концентрации розувастатина. У пациентов с выявленным специфическим полиморфизмом рекомендуются более низкие суточные дозы розувастатина.

Пациенты, предрасположенные к развитию миопатии

Начальная рекомендуемая доза для таких пациентов составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг у таких пациентов противопоказано.

Комбинированная терапия

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Повышается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, при одновременном приеме розувастатина с лекарственными препаратами, повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет их взаимодействия с транспортными белками. К данной группе веществ относятся циклоспорин, ингибиторы ВИЧ‑протеаз, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавир и/или типранавир; (см. раздел «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). В случае, когда это возможно, следует принять решение о назначении альтернативной терапии и, в случае необходимости, временно прекратить прием розувастатина. В случае, когда одновременного приема избежать нельзя, следует тщательно оценить возможный риск взаимодействия и потенциальную пользу от совместного лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры розувастатина не меняются.

Лечение: специфического лечения нет, проводится симптоматическая терапия и мероприятия, направленные на поддержание функции жизненно важных органов и систем под контролем функции печени и активности КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

Противопоказания для препарата Розарт в суточной дозе 5, 10 и 20 мг:

·         повышенная чувствительность к розувастатину или другим компонентам препарата;

·         заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН));

·         тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);

·         миопатия;

·         одновременный прием циклоспорина;

·         применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции;

·         беременность и период грудного вскармливания;

·         возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

·         непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозы моногидрат).

Противопоказания для препарата Розарт в суточной дозе 40 мг:

·         повышенная чувствительность к розувастатину или другим компонентам препарата;

·         заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН);

·         миопатия;

·         одновременный прием циклоспорина;

·         применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции;

·         беременность и период грудного вскармливания;

·         возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

·         непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозы моногидрат);

·         миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы или фибратов в анамнезе;

·         гипотиреоз;

·         почечная недостаточность тяжелой и средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин);

·         чрезмерное употребление алкоголя;

·         состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации розувастатина;

·         одновременный прием фибратов;

·         применение у пациентов монголоидной расы;

·         семейный или личный анамнез наследственных мышечных заболеваний.

С осторожностью

Для препарата Розарт в суточной дозе 5, 10 и 20 мг:

Наличие факторов риска развития миопатии и/или рабдомиолиза — почечная недостаточность (КК более 30 мл/мин), гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез миотоксичности при применении других ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя, возраст старше 70 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (монголоидная раса), одновременное применение с фибратами, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемая эпилепсия.

Для препарата Розарт в суточной дозе 40 мг:

Наличие факторов риска развития миопатии и/или рабдомиолиза — почечная недостаточность (КК более 60 мл/мин), возраст старше 70 лет, заболевания печени в анамнезе, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемая эпилепсия.

Применение розувастатина противопоказано при беременности и кормлении грудью.

Отпускают по рецепту.

Влияние на функцию почек

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), в ходе анализа мочи тест-полосками наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. Частота сообщений о развитии серьезных побочных реакций со стороны почек в постмаркетинговый период была выше у пациентов, принимавших розувастатин в дозе 40 мг.

При применении препарата Розарт в дозе 40 мг рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

Влияние на опорно-двигательный аппарат

При применении всех доз розувастатина и, в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг, сообщалось о развитии миалгии, миопатии и в редких случаях о рабдомиолизе. В очень редких случаях сообщалось о развитии рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы и эзетимиба. В данном случае нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия, поэтому следует соблюдать осторожность при их совместном приеме. Как при приеме других ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы частота сообщений в постмаркетинговый период наблюдения о развитии рабдомиолиза, связанного с приемом розувастатина, была выше при приеме дозы 40 мг.

Определение креатинфосфокиназы

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения ее активности, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае, если исходная активность КФК существенно повышена, через 5–7 дней следует провести повторное измерение — не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (в 5 раз выше нормы).

До начала терапии

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Розарт, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы, пациентам с имеющимися факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза (см. раздел «С осторожностью»). Необходимо рассмотреть соотношение ожидаемой пользы от терапии и потенциального риска и проводить клиническое наблюдение на протяжении всего курса лечения. В случае, если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше ВГН), то не следует начинать лечение препаратом.

Во время лечения

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапию следует прекратить, если активность КФК значительно увеличен (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК в 5 раз меньше по сравнению с ВГН). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Розарт или других ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный мониторинг активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или прекращении приема статинов, в том числе розувастатина.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако, сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ‑КоА‑редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты (включая гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах ≥1 г/сут, азольные противогрибковые препараты, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии при одновременном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ‑КоА‑редуктазы, поэтому одновременное применение гемфиброзила и розувастатина не рекомендуется. Следует тщательно взвесить соотношение ожидаемой пользы и потенциального риска при совместном применении препарата Розарт и фибратов или никотиновой кислоты в липидснижающих дозах ≥1 г/сут.

Противопоказан прием препарата Розарт в дозе 40 мг одновременно с фибратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Противопоказания»).

Во время лечения, особенно в период коррекции дозы препарата Розарт, каждые 2–4 недели следует осуществлять мониторинг липидного профиля и согласно нему при необходимости изменять дозу препарата. Препарат Розарт не следует принимать пациентам при проявлении острых и выраженных симптомов миопатии или с наличием факторов риска, предрасполагающих к развитию нарушения функции почек и вторичного рабдомиолиза (например, сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, выраженные нарушения метаболизма, выраженные эндокринные нарушения и тяжелые нарушения водно-электролитного баланса, неконтролируемые судороги).

Влияние на функцию печени

Как и другие ингибиторы ГМГ‑КоА‑редуктазы розувастатин следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или с заболеванием печени в анамнезе. Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата Розарт следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если уровень активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом Розарт. При постмаркетинговом наблюдении розувастатина частота сообщений о развитии серьезных нарушений функции печени (выражающихся преимущественно в повышении активности «печеночных» трансаминаз) была выше при приеме дозы 40 мг.

Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований среди пациентов монголоидной расы по сравнению с европеоидной отмечено увеличение системной концентрации розувастатина (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Ингибиторы ВИЧ‑протеаз

В ходе совместного приема розувастатина и комбинации различных ингибиторов ВИЧ‑протеаз с ритонавиром наблюдается увеличение системной концентрации розувастатина. Следует тщательно оценивать снижение концентрации липидов в крови, а также учитывать возможное повышение розувастатина в плазме крови в начале лечения и в период повышения дозы препарата Розарт у пациентов с ВИЧ, принимающих ингибиторы ВИЧ‑протеаз. Одновременный прием ингибиторов ВИЧ‑протеаз не рекомендуется без коррекции дозы розувастатина (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ‑КоА‑редуктазы.

Сахарный диабет II типа

Некоторые данные подтверждают то, что ингибиторы ГМГ‑КоА‑редуктазы повышают концентрацию глюкозы в крови и увеличивают у некоторых пациентов вероятность развития сахарного диабета II типа. Однако данный риск перевешивается способностью ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы снижать риск развития сосудистых осложнений, поэтому данный факт не является причиной для прерывания лечения розувастатином. Необходимо установить клиническое наблюдение и проводить биохимический анализ крови согласно национальным стандартам у пациентов с риском развития гипергликемии (концентрация глюкозы в крови 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², триглицеридамия, артериальная гипертензия). В одном из исследований розувастатина сообщалась общая частота развития сахарного диабета: 2,8% в группе розувастатина и 2,3% в плацебо группе в основном у пациентов с глюкозой натощак 5,6–6,9 ммоль/л.

Непереносимость лактозы

Препарат Розарт не следует принимать пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией, поскольку в его состав входит лактозы моногидрат.

Тяжелые кожные побочные реакции

В отношении розувастатина поступали сообщения о тяжелых неблагоприятных кожных реакциях, включая синдром Стивенса‑Джонсона (SIS) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут угрожать жизни и приводить к летальному исходу. При назначении розувастатина следует информировать пациента о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций, пациенты должны находиться под наблюдением врача. При появлении симптомов и признаков, указывающих на подобную реакцию, следует немедленно прекратить прием розувастатина и рассмотреть альтернативное лечение.

Если у пациента наблюдалась серьезная реакция, такая как SIS или DRESS при применении розувастатина, лечение розувастатином нельзя возобновлять.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований по изучению влияния розувастатина на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности пациентам следует соблюдать осторожность, так как во время терапии может возникать головокружение.

Согласно данным клинических исследований розувастатина, а также данным его постмаркетингового применения, у пациентов наблюдались перечисленные ниже побочные реакции.

Частота побочных реакций распределяется следующим образом: очень часто — более 1/10; часто — от более 1/100 до менее 1/10; нечасто — от более 1/1000 до менее 1/100; редко — от более 1/10000 до менее 1/1000; очень редко — от менее 1/10000; частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение, астенический синдром.

Очень редко: полинейропатия, снижение памяти.

Частота неизвестна: депрессия, периферическая нейропатия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: запор, тошнота, боль в животе.

Редко: панкреатит.

Очень редко: гепатит, желтуха.

Частота неизвестна: диарея.

Со стороны дыхательной системы

Частота неизвестна: кашель, одышка, интерстициальное заболевание легких.

Со стороны эндокринной системы

Часто: сахарный диабет¹.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: миалгия.

Редко: миопатия (включая миозиты), рабдомиолиз.

Очень редко: артралгия.

Частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия; поражения сухожилий, иногда с разрывами.

Аллергические реакции

Нечасто: кожный зуд, сыпь, крапивница.

Редко: реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: кожный зуд, сыпь, крапивница.

Частота неизвестна: синдром Стивенса‑Джонсона, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS).

Со стороны мочевыделительной системы

Очень редко: гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы

Очень редко: гинекомастия.

Лабораторные показатели

Редко: транзиторное повышение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы.

Прочие

Частота неизвестна: периферические отеки.

¹ Частота зависит от наличия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенная концентрация ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы, частота возникновения побочных реакций носит дозозависимый характер, побочные эффекты обычно выражены незначительно и проходят самостоятельно.

Влияние на функцию почек

У пациентов, получавших розувастатин, в ходе анализа мочи тест-полосками была выявлена протеинурия, преимущественно канальцевая. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдались у менее 1% пациентов, получающих 10–20 мг розувастатина, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг розувастатина. Незначительное изменение количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до +) отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек.

У пациентов, получающих розувастатин, наблюдалась гематурия, имеющиеся данные показали низкую частоту появления данной нежелательной реакции.

Влияние на опорно-двигательный аппарат

При применении всех доз розувастатина и, в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг, сообщалось о развитии миалгии, миопатии, включая миозит, в редких случаях о рабдомиолизе с развитием острой почечной недостаточности или без нее.

При приеме розувастатина наблюдалось дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК). В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) терапия должна быть приостановлена (см. раздел «Особые указания»).

Влияние на функцию печени

У незначительного числа пациентов при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз. В большинстве случаев оно невелико, бессимптомно и временно.

При применении некоторых ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы наблюдались сексуальная дисфункция, были зафиксированы единичные случаи интерстициального заболевания легких (см. раздел «Особые указания»).

Частота сообщений о развитии рабдомиолиза, серьезных нарушений функции почек и печени (выражающееся преимущественно в повышении активности «печеночных» трансаминаз) выше при приеме дозы розувастатина 40 мг.

• I21 - Острый инфаркт миокарда
• I64 - Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт
• I70 - Атеросклероз
• E78.0 - Чистая гиперхолестеринемия
• E78.5 - Гиперлипидемия неуточненная
• E78.1 - Чистая гиперглицеридемия
• E78.2 - Смешанная гиперлипидемия

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой "ST 4" на одной стороне.

1 таб.
розувастатин кальция 41.68 мг,
 что соответствует содержанию розувастатина 40 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102) - 92.4 мг, кросповидон (тип А) - 28 мг, кальция гидрофосфата дигидрат - 137.2 мг, лактозы моногидрат - 253.68 мг, магния стеарат - 7.04 мг; Опадрай розовый II 33G240007 ~ 16.8 мг (гипромеллоза-2910 - 6.72 мг, титана диоксид - 4.1765 мг, лактозы моногидрат - 3.528 мг, макрогол-3350 - 1.344 мг, триацетин - 1.008 мг, краситель кармин красный - 0.0235 мг).

7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
10 шт. - блистеры (9) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
14 шт. - блистеры (6) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.