Салтиказон порошок для ингаляций упаковка контурная 50 мкг+250 мкг/доза 60 шт с ингалятором

Салтиказон^® предназначен для регулярного лечения бронхиальной астмы, если показана комбинированная терапия бета₂‑адреномиметиком длительного действия и ингаляционным глюкокортикостероидом:

-        пациентам с недостаточным контролем заболевания на фоне постоянной монотерапии ингаляционными глюкокортикостероидами при периодическом использовании бета₂‑адреномиметика короткого действия;

-        пациентам с адекватным контролем заболевания на фоне терапии ингаляционным глюкокортикостероидом и бета₂‑адреномиметиком длительного действия;

-        в качестве стартовой поддерживающей терапии у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой при наличии показаний к назначению глюкокортикостероидов для достижения контроля над заболеванием.

Салтиказон^® предназначен для поддерживающей терапии при ХОБЛ у пациентов со значением объема форсированного выдоха (ОФВ₁) <60% от должных величин (до ингаляции бронходилататора) и повторными обострениями в анамнезе, у которых выраженные симптомы заболевания сохраняются, несмотря на регулярную терапию бронходилататорами.

Нет данных, свидетельствующих, что при совместном ингаляционном введении салметерол и флутиказон влияют на фармакокинетику друг друга, и поэтому фармакокинетические характеристики каждого компонента препарата Салтиказон^® можно рассматривать по отдельности.

Всасывание

Салметерол действует местно, в легочной ткани, поэтому его содержание в плазме крови не является показателем терапевтических эффектов. Данные о его фармакокинетике весьма ограничены вследствие технических проблем: при ингаляции в терапевтических дозах его максимальная концентрация в плазме крови крайне низка (около 200 пг/мл и ниже). После регулярных ингаляций салметерола в крови удается обнаружить гидроксинафтоевую кислоту, равновесные концентрации которой составляют около 100 нг/мл. Эти концентрации в 1000 раз ниже равновесных концентраций, наблюдавшихся в исследованиях токсичности. Не наблюдалось неблагоприятных воздействий при длительном регулярном применении (в течение более 12 месяцев) у пациентов с обструкцией дыхательных путей.

Абсолютная биодоступность ингаляционного флутиказона у здоровых людей варьирует в зависимости от используемого ингалятора: при введении комбинации салметерола и флутиказона с помощью ингалятора она составляет 5,5%. У пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) наблюдаются более низкие концентрации флутиказона в плазме крови. Системная абсорбция происходит преимущественно через легкие. Вначале она более быстрая, но затем ее скорость замедляется. Часть ингаляционной дозы может быть проглочена, но эта часть вносит минимальный вклад в системную абсорбцию вследствие низкой растворимости флутиказона в воде и ввиду его пресистемного метаболизма; биодоступность из желудочно‑кишечного тракта составляет менее 1%. По мере увеличения ингаляционной дозы наблюдается линейное увеличение концентрации флутиказона в плазме крови.

Распределение

Нет данных о распределении салметерола.

Флутиказон имеет большой объем распределения в равновесном состоянии (около 300 л) и обладает сравнительно высокой степенью связывания с белками плазмы крови (91%).

Метаболизм

Имеются данные, что салметерол экстенсивно метаболизируется под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P₄₅₀ до a‑гидроксисалметерола путем алифатического окисления.

Флутиказон быстро элиминируется из крови, главным образом в результате метаболизма под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P₄₅₀ до неактивного карбоксильного метаболита. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении известных ингибиторов CYP3A4 и флутиказона, поскольку в таких ситуациях возможно повышение содержания последнего в плазме.

Выведение

Нет данных относительно выведения салметерола.

Распределение флутиказона характеризуется быстрым клиренсом из плазмы крови (1150 мл/мин) и конечным периодом полувыведения, равным примерно 8 часам. Почечный клиренс неизмененного флутиказона ничтожно мал (<0,2%), в виде метаболита с мочой выводится менее 5% дозы.

Комбинация бета-адренергического бронхолитика длительного действия и ГКС.

Механизм действия

Механизмы действия, описанные ниже для отдельных компонентов, применимы к комбинации салметерол + флутиказон. Компоненты этой комбинации относятся к разным классам ЛС, которые оказывают различное влияние на клинические, физиологические воспалительные показатели бронхиальной астмы.

Салметерол

Салметерол является селективным бета₂-агонистом длительного действия. Исследования in vitro показали, что салметерол по крайней мере в 50 раз более селективен в отношении бета₂-адренорецепторов, чем альбутерол. Хотя бета₂-адренорецепторы являются преобладающими адренергическими рецепторами в гладкой мускулатуре бронхов, а бета₁-адренорецепторы преобладают в сердце, в сердце человека также есть бета₂-адренорецепторы, составляющие от 10 до 50% от общего количества бета-адренорецепторов. Точная функция этих рецепторов не установлена, но их наличие повышает вероятность того, что даже селективные бета₂-агонисты могут оказывать действие на сердце.

Фармакологические эффекты агонистов бета₂-адренорецепторов, включая салметерол, по крайней мере частично обусловлены стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы — фермента, катализирующего превращение АТФ в цАМФ. Повышение уровня цАМФ вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов и торможение высвобождения медиаторов, опосредующих реакции  гиперчувствительности немедленного типа, в особенности из тучных клеток.

Испытания in vitro показывают, что салметерол является сильным и длительным ингибитором высвобождения таких медиаторов тучных клеток, как гистамин, ЛТ и ПГD₂, из легких человека. Салметерол ингибирует экстравазацию белков плазмы, вызванную гистамином, и накопление эозинофилов в легких морских свинок, вызванное фактором, активирующим тромбоциты, при ингаляционном введении. У людей однократные дозы салметерола, введенные путем ингаляции, ослабляют бронхиальную гиперреактивность, вызванную аллергеном.

Флутиказон

Флутиказон — синтетический трифторированный ГКС с противовоспалительной активностью. In vitro было показано, что флутиказон обладает сродством к глюкокортикоидным рецепторам человека, которое в 18 раз выше, чем у дексаметазона, почти в 2 раза выше, чем у активного метаболита беклометазона дипропионата — беклометазона-17-монопропионата, и более чем в 3 раза выше, чем у будесонида. Данные, полученные при помощи анализа сужения сосудов методом Маккензи у человека, согласуются с этими результатами. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Воспаление является важным компонентом в патогенезе астмы. Было показано, что ГКС обладают широким спектром действия на множество типов клеток (например, тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторов (например, гистамин, эйкозаноиды, ЛТ, цитокины), участвующих в воспалении. Эти противовоспалительные свойства ГКС способствуют их эффективности при бронхиальной астме.

Фармакодинамика

Комбинация салметерол + флутиказон

Добровольцы

Сердечно-сосудистые эффекты. Поскольку системные фармакодинамические эффекты салметерола обычно не проявляются в терапевтической дозе при ингаляции, для получения измеряемых эффектов использовали более высокие дозы. Проведены четыре плацебо-контролируемых перекрестных исследования с участием здоровых добровольцев:

- исследование с применением кумулятивных доз от 42 до 336 мкг ингаляций салметерола, получаемого отдельно или в комбинации салметерол + флутиказон (21 + 115 мкг);

- исследование с применением однократной дозы в виде 4 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон (21 + 230 мкг), салметерола (21 мкг) или флутиказона (220 мкг);

- исследование с применением однократной дозы в виде 8 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон (21 + 45 мкг, 21 + 115 мкг или 21 + 230 мкг);

- исследование с применением однократной дозы в виде 4 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон (21 + 230 мкг), 2 ингаляций этой комбинации в дозе 50 + 500 мкг, 4 ингаляций флутиказона (220 мкг) или флутиказона в дозе 1010 мкг, введенного в/в.

В этих исследованиях измеряли частоту пульса, АД, интервал QTc, уровень  глюкозы и/или калия. Сравнимые или более низкие эффекты наблюдались для комбинации салметерол + флутиказон в дозах 21 + 45 мкг, 21 + 115 мкг или 21 + 230 мкг по сравнению с комбинациями в других дозах или только салметеролом. Влияние салметерола на частоту пульса и уровень калия не изменялось при применении различных количеств флутиказона.

Действие на  ГГНС. Потенциальное влияние салметерола на действие флутиказона на ГГНС также оценивалось в трех из этих исследований. По сравнению с ингаляционным применением флутиказона, комбинация салметерол + флутиказон оказывала меньшее влияние на 24-часовую экскрецию кортизола с мочой и меньшее или сопоставимое влияние на уровень кортизола в сыворотке крови в течение 24 ч. В этих перекрестных исследованиях с участием здоровых добровольцев все дозировки салметерол + флутиказон оказывали сходное воздействие на уровень кортизола в моче и сыворотке крови.

Пациенты с бронхиальной астмой

Сердечно-сосудистые эффекты. В клинических исследованиях комбинации салметерол + флутиказон с участием взрослых и подростков 12 лет и старше, страдающих бронхиальной астмой, системные фармакодинамические эффекты салметерола (частота пульса, АД, интервал QTc, уровни калия и глюкозы) были такими же или немного ниже у пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон, по сравнению с получившими ингаляции салметерола в дозе 21 мкг. У 61 взрослого и подростка с бронхиальной астмой, получавших комбинацию салметерол + флутиказон (21 + 45 мкг или 21 + 115 мкг), непрерывный 24-часовой ЭКГ-мониторинг проводился после приема первой дозы и 12 нед терапии 2 раза в день; клинически значимых нарушений ритма отмечено не было.

Эффект 21-дневного применения комбинации салметерол + флутиказон (21 + 45 мкг) (2 ингаляции дважды в день со спейсером или без него) или в дозе 50 + 100 мкг (1 ингаляция 2 раза в день) оценивали у 31 ребенка от 4 до 11 лет с легкой формой астмы. Не было отмечено заметных изменений по сравнению с исходным уровнем в отношении  QTc, ЧСС, сАД и дАД.

Действие на  ГГНС. В четырехстороннем перекрестном исследовании с участием  13 пациентов с бронхиальной астмой сравнивали фармакодинамику в состоянии равновесия после 4 нед применения 2 раза в день двух ингаляций комбинации салметерол + флутиказон (21 мкг + 115 мкг), одной ингаляции этой комбинации в дозе 50 + 250 мкг, двух ингаляций флутиказона в дозе 110 мкг и плацебо. Значительных различий в AUC кортизола в сыворотке крови между активными препаратами и плацебо не наблюдалось. Среднее отношение AUC кортизола в сыворотке крови за 12 ч при сравнении с плацебо варьировало от 0,9 до 1,2. Статистически или клинически значимого увеличения ЧСС или интервала QTc не наблюдалось при применении ни одного из активных препаратов по сравнению с плацебо.

В 12-недельном исследовании с участием взрослых и подростков с бронхиальной астмой применение комбинации салметерол + флутиказон (21 + 115 мкг) сравнивали с применением ингаляций флутиказона в дозе 110 мкг и салметерола в дозе 21 мкг, а также с применением плацебо. Все препараты назначали в виде двух ингаляций 2 раза в день. После 12 нед лечения среднее геометрическое отношение экскреции кортизола с мочой по сравнению с исходным уровнем составило 0,9 для комбинации салметерол + флутиказон и флутиказона и 1 для плацебо и салметерола. Кроме того, способность увеличивать выработку кортизола в ответ на стресс, оцененная по 30-минутной стимуляции косинтропином у 23–32 пациентов в каждой группе лечения, сохранялась у большинства из них и была сходной в разных группах лечения. У трех пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон (21 + 115 мкг), после применения наблюдалась аномальная реакция (пик уровня кортизола в сыворотке крови <18 мкг/дл) по сравнению с одним пациентом, получившим плацебо, двумя получившими флутиказон в дозе 110 мкг, и одним, получившим салметерол.

В другом 12-недельном исследовании с участием взрослых и подростков с бронхиальной астмой применение комбинации салметерол + флутиказон (21 + 230 мкг) (две ингаляции 2 раза в день) сравнивали с применением этой комбинации в дозе 50 + 500 мкг (одна ингаляция 2 раза в день) и аэрозоля флутиказона в дозе 220 мкг (две ингаляции 2 раза в день). Среднее геометрическое отношение 24-часовой экскреции кортизола с мочой на 12-й нед по сравнению с исходным уровнем составило 0,9 для всех трех групп лечения.

Влияние 21-дневного  применения комбинации салметерол + флутиказон (21 + 45 мкг) (две ингаляции 2 раза в день со спейсером или без него) или в дозе 50 + 100 мкг (одна ингаляция 2 раза в день) на уровень кортизола в сыворотке крови оценивали у 31 пациента от 4 до 11 лет с легкой формой бронхиальной астмы. Наблюдалось снижение уровня кортизола в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем во всех группах лечения (14 (без спейсера), 22 (со спейсером) и 13% соответственно).

Другие препараты, содержащие флутиказон

Пациенты с бронхиальной астмой

Влияние на  ГГНС. В клинических исследованиях с применением ингаляций порошка флутиказона в дозах до 250 мкг (до 2 раз в день) иногда отмечались аномальные короткие эффекты косинтропина (пик кортизола в сыворотке крови <18 мкг/дл, оцененный методом радиоиммуноферментного анализа) как у пациентов, получавших флутиказон, так и получавших плацебо. Частота аномальных эффектов при приеме 500 мкг 2 раза в день была выше, чем при приеме плацебо. В 2-летнем исследовании, проведенном с помощью ингаляционного устройства DISKHALER с участием 64 пациентов с легкой персистирующей формой бронхиальной астмы (средний ОФВ₁ 91% от прогнозируемого), рандомизированных на получение флутиказона в дозе 500 мкг 2 раза в день или плацебо, ни у одного пациента, получавшего флутиказон, не было аномальной реакции на 6-часовую инфузию косинтропина (пик кортизола сыворотки <18 мкг/дл). При пороговом уровне пикового уровня кортизола <35 мкг/дл у 1 пациента, получавшего флутиказона пропионат (4%), наблюдалась аномальная реакция через 1 год, повторное тестирование через 18 мес и 2 года показало нормальные результаты. У другого пациента, получавшего флутиказон (5%), реакция была аномальной через 2 года. Ни у одного пациента, получавшего плацебо, не было аномальной реакции в течение 1 или 2 лет.

Другие препараты, содержащие салметерол

Пациенты с бронхиальной астмой

Сердечно-сосудистые эффекты. Ингаляционный салметерол, как и другие агонисты бета-адренорецепторов, может вызывать дозозависимые сердечно-сосудистые эффекты и влиять на уровень глюкозы в крови и/или калия в сыворотке крови (см. «Меры предосторожности). Сердечно-сосудистые эффекты (ЧСС, АД), связанные с ингаляцией аэрозоля салметерола, возникают с той же частотой, имеют тот же тип и степень тяжести, что и после применения альбутерола.

Эффекты возрастающих ингаляционных доз салметерола и стандартных ингаляционных доз альбутерола были изучены у добровольцев и пациентов с бронхиальной астмой. Дозы салметерола до 84 мкг, применяемые в виде ингаляционного аэрозоля, приводили к увеличению ЧСС от 3 до 16 уд./мин, примерно так же как и альбутерол в дозе 180 мкг в виде ингаляционного аэрозоля (от 4 до 10 уд./мин). В двух двойных слепых исследованиях с участием пациентов с бронхиальной астмой, получавших либо 42 мкг салметерола в виде ингаляционного аэрозоля 2 раза в день (n=81), либо 180 мкг альбутерола в виде ингаляционного аэрозоля 4 раза в день (n=80), проводили непрерывный ЭКГ-мониторинг в течение четырех 24-часовых периодов, клинически значимых нарушений ритма отмечено не было.

Одновременное применение комбинации салметерол + флутиказон с другими ингаляционными ЛС

Бета₂-агонисты короткого действия

В трех 12-недельных клинических исследованиях, проводившихся в США, средняя суточная потребность в дополнительном применении бета₂-агонистов у 277 пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон, составила приблизительно 1,2 ингаляции в день и колебалась от 0 до 9 ингаляций в день. Из них 2% пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон в виде ингаляций в этих исследованиях, в среднем делали 6 и более дополнительных ингаляций в день в течение 12 нед. Не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых побочных реакций у пациентов, получавших 6 или более ингаляций в день.

Метилксантины

Одновременное применение метилксантинов (например, аминофиллин, теофиллин) в/в или перорально у пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон, в полной мере не оценено. В пяти 12-недельных клинических исследованиях (три в США и два за пределами США) у 45 пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон (21 + 45 мкг, 21 + 115 мкг или 21 + 230 мкг) 2 раза в день одновременно с теофиллином, частота побочных реакций была аналогична таковой у 577 пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон без теофиллина.

Флутиказон назальный спрей

В трех 12-недельных клинических исследованиях, проведенных в США, при применении ингаляции комбинации салметерол + флутиказон не было отмечено различий в профиле побочных реакций или действия на ГГНС у пациентов, получавших одновременно флутиказон в виде назального спрея в дозе 50 мкг (n=89) и не получавших его (n=192).

Фармакокинетика

Абсорбция

Салметерол

Здоровые добровольцы. Салметерол в виде ксинафоата диссоциирует в растворе таким образом, что молекулы салметерола и 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты (ксинафоат) всасываются, распределяются, метаболизируются и выводятся независимо друг от друга. Салметерол действует локально в легких, поэтому его уровень в плазме крови не позволяет предсказать терапевтический эффект.

С_max салметерола в плазме крови (n=20) после 8 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон (21 + 45 мкг, 21 + 115 мкг и 21 + 230 мкг) составляла от 220 до 470 пг/мл.

У 15 здоровых добровольцев, получавших ингаляции комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 230 мкг (84 + 920 мкг) и 50 + 500 мкг (100 + 1000 мкг), системная экспозиция салметерола в первом случае была выше (317 против 169 пг·ч/мл), а С_max ниже (196 против 223 пг/мл), хотя фармакодинамические результаты были сопоставимы.

Пациенты с бронхиальной астмой. Из-за небольшой терапевтической дозы системные уровни салметерола низкие или не обнаруживаются после ингаляции рекомендуемых доз (42 мкг салметерола в аэрозоле для ингаляций 2 раза в день). После длительного ингаляционного применения салметерола в дозе 42 мкг 2 раза в день он был обнаружен в плазме крови в течение 5–10 мин у 6 человек с бронхиальной астмой, концентрация его в плазме была очень низкой, со средней С_max 150 пг/мл через 20 мин и без накопления при повторных дозах.

Проведено двойное слепое перекрестное исследование с участием 13 взрослых пациентов с бронхиальной астмой для оценки фармакокинетики в равновесном состоянии флутиказона и салметерола после применения 2 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон (21 + 115 мкг) 2 раза в день или 1 ингаляции этой комбинации в дозе 50 + 250 мкг 2 раза в день в течение 4 нед. Системное воздействие салметерола было одинаковым для обоих режимов дозирования (53 пг·ч/мл, (95% ДИ: 17; 164) и 70 пг·ч/мл, (95% ДИ: 19; 254).

Эффект 21-дневного применения комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 мкг + 45 мкг (две ингаляции 2 раза в день со спейсером или без него) или в дозе 50 мкг + 100 мкг (одна ингаляция 2 раза в день) оценивали у 31 ребенка от 4 до 11 лет с легкой формой бронхиальной  астмы. Системное воздействие салметерола было одинаковым (126 пг·ч/мл (95% ДИ: 70; 225), 103 пг·ч/мл (95% ДИ: 54; 200) и 110 пг·ч/мл (95% ДИ: 55; 219) соответственно).

Флутиказон

Здоровые добровольцы. Флутиказон действует локально в легких, поэтому его уровень в плазме крови не позволяет предсказать терапевтический эффект. Исследования с пероральным применением меченого и немеченого флутиказона показали, что его системная биодоступность незначительна (<1%), в основном из-за неполного всасывания и пресистемного метаболизма в кишечнике и печени. В отличие от этого, бóльшая часть флутиказона, доставленного в легкие, всасывается системно.

Были проведены три плацебо-контролируемых перекрестных исследования с применением однократных доз с участием здоровых добровольцев:

- исследование с применением 4 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 230 мкг, салметерола в дозе 21 мкг или флутиказона в дозе 220 мкг;

- исследование с применением 8 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозах 21+ 45 мкг, 21 + 115 мкг или 21 + 230 мкг;

- исследование с применением 4 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 230 мкг, 2 ингаляций этой комбинации в дозе 50 + 500 мкг, 4 ингаляций флутиказона в дозе 220 мкг и в/в введения флутиказона в дозе 1010 мкг.

C_max флутиказона в плазме крови достигалась через 0,33–1,5 ч, а салметерола — через 5–10 мин.

С_max флутиказона в плазме крови (n=20) после 8 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозах 21 + 45 мкг, 21 + 115 мкг и 21 + 230 мкг составила в среднем 41, 108 и 173 пг/мл соответственно.

Системная экспозиция (n=20) после 4 ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 230 мкг составила 53% от значения, полученного с применением только флутиказона, и 42% от значения, полученного с применением только салметерола. С_max в плазме крови при применении комбинации салметерол + флутиказон была значительно ниже по сравнению с применением только флутиказона (86 против 120 пг/мл) и салметерола (170 против 510 пг/мл).

У 15 здоровых добровольцев системное воздействие флутиказона при применении четырех ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 230 мкг (84 + 920 мкг) и двух ингаляций этой комбинации в дозе 50 + 500 мкг (100 + 1000 мкг) было одинаковым (799 против 832 пг·ч/мл соответственно), но примерно в два раза ниже системного воздействия после применения четырех ингаляций флутиказона в дозе 220 мкг (880 мкг, AUC 1,543 пг·ч/мл). Аналогичные результаты наблюдались для С_max флутиказона в плазме крови (186 и 182 пг/мл при применении комбинации салметерол + флутиказон в разных дозировках соответственно и 307 пг/мл при применении флутиказона). Абсолютная биодоступность флутиказона составила 5,3 и 5,5% после применения комбинации салметерол + флутиказон в разных дозировках соответственно.

Пациенты с бронхиальной астмой. Двойное слепое перекрестное исследование с участием 13 пациентов с астмой было проведено для оценки фармакокинетики флутиказона и салметерола в равновесном состоянии после применения двух ингаляций комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 + 115 мкг 2 раза в день или 1 ингаляции этой комбинации в дозе 50 + 250 мкг 2 раза в день в течение 4 нед. Системная экспозиция (AUC) флутиказона была одинаковой (274 пг·ч/мл (95% ДИ: 150; 502) и 338 пг·ч/мл (95% ДИ: 197; 581).

Эффект 21-дневного применения комбинаций салметерол + флутиказон в дозе 21 + 45 мкг (две ингаляции 2 раза в день со спейсером или без него) или 50 + 100 мкг (одна ингаляция 2 раза в день) оценивали в исследовании с участием 31 ребенка от 4 до 11 лет с легкой формой бронхиальной астмы. Системное воздействие флутиказона было одинаковым при использовании второй комбинации и первой комбинации со спейсером (138 пг·ч/мл (95% ДИ: 69; 273) и 107 пг·ч/мл (95% ДИ: 46; 252) соответственно) и ниже при использовании комбинации салметерол + флутиказон без спейсера (24 пг·ч/мл (95% ДИ: 10; 60).

Распределение

Салметерол

Связывание салметерола с белками плазмы человека составляет в среднем 96% in vitro в диапазоне концентраций от 8 до 7722 нг/мл основания салметерола, что значительно превышает концентрации, достигаемые при терапевтических дозах салметерола.

Флутиказон

После в/в введения начальная фаза распределения флутиказона была быстрой и соответствовала его высокой липидной растворимости и связыванию с тканями. V_d составил в среднем 4,2 л/кг.

Связывание флутиказона с белками плазмы человека составляет в среднем 99%. Флутиказон слабо и обратимо связывается с эритроцитами и незначительно связывается с транскортином человека.

Метаболизм

Салметерол

Основание салметерола интенсивно метаболизируется путем гидроксилирования с последующим выведением преимущественно с калом. Ни в моче, ни в кале не было обнаружено значительного количества неизмененного основания салметерола.

Исследование in vitro с использованием микросом печени человека показало, что салметерол интенсивно метаболизируется до α-гидроксисалметерола (алифатическое окисление) при участии  CYP3A4. Кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, преимущественно полностью подавлял образование α-гидроксисалметерола in vitro.

Флутиказон

Общий клиренс флутиказона высокий (в среднем 1093 мл/мин), при этом почечный клиренс составляет <0,02% от общего. Единственным циркулирующим метаболитом, обнаруженным у человека, является производное 17β-карбоновой кислоты флутиказона, которое образуется при участии CYP3A4. Этот метаболит имеет меньшее сродство (приблизительно 1/2000), чем исходное вещество, к глюкокортикоидным рецепторам цитозоля клеток легких человека in vitro и незначительную фармакологическую активность в исследованиях на животных. Другие метаболиты, обнаруженные in vitro с использованием культивированных человеческих печеночных клеток, у человека не обнаружены.

Элиминация

Салметерол

У двух здоровых добровольцев, получивших 1 мг салметерола с радиоактивной меткой (в виде салметерола ксинафоата) перорально, примерно 25 и 60% радиоактивности было выведено с мочой и калом соответственно в течение 7 дней. Конечный Т_1/2 составил около 5,5 ч (только 1 доброволец).

Остаток ксинафоата не обладает очевидной фармакологической активностью, он сильно связывается с белками (>99%) и имеет длительный Т_1/2 — 11 дней. Для салметерола после применения комбинации салметерол + флутиказон значение конечного Т_1/2 не было рассчитано.

Флутиказон

После в/в введения флутиказон показал полиэкспоненциальную кинетику и имел конечный  Т_1/2 приблизительно 7,8 ч. Менее 5% радиомеченной пероральной дозы выводилось с мочой в виде метаболитов, а остальная часть выводилась с калом в виде неизмененного вещества и метаболитов. Оценки терминального Т_1/2 флутиказона для комбинации салметерол + флутиказон и ингаляционного аэрозоля флутиказона были схожи и составили в среднем 5,6 ч.

Особые группы пациентов

Был проведен популяционный фармакокинетический анализ с использованием данных 9 контролируемых клинических исследований с участием 350 пациентов с бронхиальной астмой в возрасте от 4 до 77 лет, получавших в виде ингаляций комбинацию салметерол + флутиказон в различных дозировках или ингаляции флутиказона в различных формах. Этот анализ не выявил клинически значимого влияния возраста, пола, расы, массы тела, ИМТ или прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ₁) на кажущийся клиренс и V_d.

Печеночная и почечная недостаточность. Официальные фармакокинетические исследования применения комбинации салметерол + флутиказон у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не проводились. Однако, поскольку салметерол и флутиказон выводятся преимущественно путем печеночного метаболизма, нарушение функции печени может привести к их накоплению в плазме крови. Поэтому пациенты с заболеваниями печени должны находиться под тщательным наблюдением.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Флутиказон. Флутиказон не продемонстрировал туморогенного потенциала у мышей при пероральных дозах до 1000 мкг/кг (примерно в 5 раз выше интраназальной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела) в течение 78 нед или у крыс при ингаляционных дозах до 57 мкг/кг (меньше интраназальной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела) в течение 104 нед.

Флутиказон не вызывал мутации генов в прокариотических или эукариотических клетках in vitro. Значительного кластогенного эффекта не наблюдалось в культивированных периферических лимфоцитах человека in vitro или в микроядерном тесте на мышах in vivo.

При п/к дозах до 50 мкг/кг (меньше интраназальной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела) у крыс не наблюдалось никаких признаков нарушения фертильности. Вес предстательной железы значительно уменьшился.

Салметерол. В 18-месячном исследовании канцерогенности на мышах линии CD салметерол в дозах 1,4 мг/кг и выше (примерно в 10 раз превышающих интраназальную МРДЧ на основе сравнения плазменной AUC) вызывал связанное с дозой увеличение частоты гиперплазии гладких мышц, кистозной железистой гиперплазии, лейомиомы матки и кист яичников. При дозе 0,2 мг/кг (примерно в 2 раза выше интраназальной МРДЧ на основе сравнения AUC) опухолей не наблюдалось. В 24-месячном пероральном и ингаляционном исследовании канцерогенности на крысах линии Sprague Dawley салметерол вызвал дозозависимое увеличение частоты возникновения мезовариальных лейомиом и кист яичников при дозах 0,68 мг/кг и выше (примерно в 80 раз выше интраназальной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела). При дозе 0,21 мг/кг (примерно в 25 раз выше интраназальной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела) опухолей не наблюдалось. Эти результаты, полученные на грызунах, аналогичны тем, о которых сообщалось ранее в отношении других агонистов бета-адренорецепторов. Значимость этих результатов в отношении к применению у человека неизвестна.

Салметерол не вызывал обнаруживаемого или воспроизводимого увеличения мутации генов микроорганизмов и млекопитающих in vitro. Кластогенная активность не проявлялась in vitro в лимфоцитах человека или in vivo в микроядерном тесте на крысах.

У крыс, получавших салметерол в пероральных дозах до 2 мг/кг (примерно в 230 раз выше интраназальной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела), не было выявлено влияния на фертильность.

Доклинические исследования

Исследования на лабораторных животных (минипиги, грызуны и собаки) продемонстрировали возникновение сердечных аритмий и внезапной смерти (с гистологическими доказательствами ишемического поражения миокарда) при одновременном применении бета-агонистов и метилксантинов. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Пропеллент HFA-134a. У животных и людей было обнаружено, что пропеллент HFA-134a быстро всасывается и выводится, Т_1/2 составляет от 3 до 27 мин у животных и от 5 до 7 мин у людей. T_max и среднее время пребывания в плазме чрезвычайно короткие, что приводит к преходящему появлению HFA-134a в крови без признаков накопления.

Пропеллент HFA-134a лишен фармакологической активности, за исключением очень высоких доз у животных (в 380–1300 раз превышающих максимальное воздействие на человека на основе сравнения значений AUC), в основном вызывающих атаксию, тремор, нарушение дыхания или слюноотделение. Эти явления аналогичны эффектам, вызываемым структурно родственными хлорфторуглеродами, которые широко используются в дозированных ингаляторах. В исследованиях лекарственного взаимодействия у собак мужского и женского пола наблюдалось незначительное увеличение влияния салметерола на ЧСС (известный эффект бета₂-агонистов) при его применении в комбинации с высокими дозами флутиказона. Этот эффект не наблюдался в клинических исследованиях.

Клинические исследования

Применение комбинации салметерол + флутиказон изучали с участием пациентов с бронхиальной астмой в возрасте 12 лет и старше и не изучали у пациентов младше 12 лет или с ХОБЛ. В сравнительных клинических исследованиях с применением комбинации салметерол + флутиказон и его отдельных компонентов улучшение большинства конечных точек эффективности было выше при использовании данной комбинации, чем при монотерапии флутиказоном или салметеролом. Кроме того, клинические исследования показали сопоставимые результаты применения комбинации салметерол + флутиказон в различных дозировках.

Сравнительные исследования применения комбинации салметерол + флутиказон и монотерапии флутиказоном или салметеролом

Было проведено четыре двойных слепых клинических исследования с параллельными группами с применением ингаляций комбинации салметерол + флутиказон с участием 1517 взрослых и подростков (от 12 лет и старше, средний исходный показатель ОФВ₁ от 65 до 75% от прогнозируемой нормы) с бронхиальной астмой, которая не контролировалась оптимально в ходе текущей терапии. Все пациенты получали по две ингаляции 2 раза в день, при этом другие методы поддерживающей терапии были отменены.

Исследование 1. В этом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании, проведенном в США, применение комбинации салметерол + флутиказон (21 мкг + 45 мкг) сравнивали с применением ингаляций флутиказона в дозе 44 мкг или салметерола в дозе 21 мкг, каждый из которых применяли в виде двух ингаляций 2 раза в день. Первичными конечными точками эффективности были ОФВ₁ перед введением дозы и отмена препарата из-за обострения бронхиальной астмы. Данное исследование было стратифицировано в зависимости от исходной терапии бронхиальной астмы: пациенты, использовавшие бета₂-агонисты альбутерол (n=142), салметерол (n=84) или ингаляционные ГКС (n=134) (суточные дозы беклометазона 252–336 мкг, будесонида 400–600 мкг, флунизолида 1000 мкг, флутиказона 176 (аэрозоль) или 200 (порошок) мкг или триамцинолона ацетонида от 600 до 800 мкг). Исходные показатели ОФВ₁ были одинаковыми для всех групп лечения и составляли для комбинации салметерол + флутиказон 2,29 л, флутиказона 2,2 л, салметерола 2,33 л и плацебо 2,27 л.

В этом плацебо-контролируемом исследовании использовали предопределенные критерии отмены препарата в связи с отсутствием эффективности, указывающие на ухудшение течения бронхиальной астмы. Ухудшение течения бронхиальной астмы определялось как клинически значимое снижение ОФВ₁ или пиковой скорости выдоха (ПСВ), увеличение использования ингаляционного аэрозоля альбутерола, увеличение количества ночных пробуждений из-за ночных симптомов бронхиальной астмы, неотложное вмешательство или госпитализация в результате обострения бронхиальной астмы, или потребность в ЛС, не разрешенном протоколом. Данные этого исследования свидетельствуют о том, что статистически значимое количество пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон в дозе 21 мкг + 45 мкг (2%, n=92), были исключены из исследования из-за обострения бронхиальной астмы, по сравнению с применением салметерола (25%, n=92) и плацебо (28%, n=87). Меньше пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон, были исключены из исследования из-за обострения бронхиальной астмы по сравнению с получавшими флутиказон (8%, n=89), однако разница не была статистически значимой.

Результаты измерения ОФВ₁ показали, что у пациентов, получавших комбинацию салметерол + флутиказон в дозе 21 мкг + 45 мкг, наблюдался значительно больший прирост ОФВ₁ (0,58 л, 27%) по сравнению с применением флутиказона (0,36 л, 18%), салметерола (0,25 л, 12%) и плацебо (0,14 л, 5%). Эти улучшения показателей ОФВ₁ у получавших комбинацию салметерол + флутиказон были достигнуты независимо от исходной терапии бронхиальной астмы.

Данные о влиянии применения комбинации салметерол + флутиказон в дозе 21 мкг + 45 мкг на вторичные параметры эффективности, включая утреннюю и вечернюю ПСВ, использование ингаляций сальбутамола и симптомы бронхиальной астмы в течение 24 ч по шкале от 0 до 5, приведены в таблице 1.

Таблица 1

Вторичные переменные эффективности у пациентов, ранее получавших бета₂-агонисты (альбутерол или салметерол) или ингаляционные ГКС (исследование 1)

Из‑за опасности развития бронхоспазма следует избегать применения селективных и неселективных бета‑адреноблокаторов, за исключением тех случаев, когда они крайне необходимы пациенту.

В обычных ситуациях ингаляции флутиказона сопровождаются низкими концентрациями его в плазме крови вследствие интенсивного метаболизма при «первом» прохождении и высокого системного клиренса под влиянием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P₄₅₀ в кишечнике и печени. Благодаря этому клинически значимые взаимодействия с участием флутиказона маловероятны.

Ритонавир — высокоактивный ингибитор изофермента CYP3A4 — может вызывать резкое повышение концентрации флутиказона в плазме, вследствие чего существенно снижаются концентрации сывороточного кортизола. Имеются сообщения о клинически значимых лекарственных взаимодействиях у пациентов, которые одновременно получали флутиказон (интраназально или ингаляционно) и ритонавир. Эти взаимодействия вызывали системные побочные эффекты, свойственные ГКС, такие как синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников. Учитывая сказанное, следует избегать одновременного применения флутиказона и ритонавира, кроме тех случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает риск системных побочных эффектов ГКС. Другие ингибиторы изофермента CYP3A4 вызывают ничтожно малое (эритромицин) и незначительное (кетоконазол) повышение содержания флутиказона в плазме крови, при котором практически не снижаются концентрации сывороточного кортизола. Несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении флутиказона и сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола), поскольку при таких комбинациях не исключается вероятность повышения концентрации флутиказона в плазме, что может потенциально увеличить системные эффекты флутиказона.

При исследовании взаимодействия лекарственных препаратов было обнаружено, что применение в качестве сопутствующей системной терапии кетоконазола значительно повышает концентрацию салметерола в плазме крови (увеличение C_max в 1,4 раза и AUC в 15 раз). Это может приводить к удлинению интервала QTc. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола) и салметерола.

Производные ксантина, ГКС и диуретики повышают риск развития гипокалиемии (особенно у пациентов с обострением бронхиальной астмы, при гипоксии). Ингибиторы моноаминооксидазы и трициклические антидепрессанты увеличивают риск развития побочных эффектов со стороны сердечно‑сосудистой системы.

Салтиказон^® совместим с кромоглициевой кислотой.

Препарат Салтиказон^® предназначен только для ингаляций с помощью ингалятора «Инхалер CDM^®» у взрослых и детей в возрасте от 4 до 18 лет или многодозового ингалятора «ОстреаХалер» у взрослых.

Пациент должен быть проинформирован о том, что для получения оптимального эффекта препарат следует применять регулярно, даже при отсутствии клинических симптомов бронхиальной астмы и ХОБЛ.

Врач должен регулярно оценивать эффективность лечения пациента.

Определение продолжительности курса терапии и изменение дозы препарата возможно только по рекомендации врача.

Бронхиальная астма

Дозу препарата Салтиказон^® следует снижать до самой низкой дозы, обеспечивающей эффективный контроль симптомов.

Если прием препарата Салтиказон^® 2 раза в сутки обеспечивает контроль над симптомами, в рамках снижения дозы до минимально эффективной возможно снижение частоты приема препарата до 1 раза в сутки.

Пациенту следует назначать такую дозировку препарата Салтиказон^®, которая содержит дозу флутиказона, соответствующую тяжести его заболевания.

Если терапия ингаляционными ГКС не обеспечивает адекватный контроль над заболеванием, то их замена на Салтиказон^® в дозе, терапевтически эквивалентной дозе вводимых ГКС, может улучшить контроль течения бронхиальной астмы. У пациентов, у которых можно контролировать течение бронхиальной астмы исключительно с помощью ингаляционных ГКС, их замена на Салтиказон^® может позволить снизить дозу ГКС, необходимую для контроля течения заболевания.

Рекомендуемые дозы

Взрослые и дети 12лет и старше:

-        одна ингаляция (50 мкг салметерола и 100 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки

или

-        одна ингаляция (50 мкг салметерола и 250 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки

или

-        одна ингаляция (50 мкг салметерола и 500 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки.

У взрослых при удвоении дозы на фоне применения любой дозировки препарата Салтиказон^® на протяжении 14 дней сохраняется такая же безопасность и переносимость, как при регулярном использовании препарата по одной ингаляции два раза в сутки. Удваивать дозу можно в тех случаях, когда пациентам необходима дополнительная краткосрочная (до 14 дней) терапия ингаляционными кортикостероидами.

Дети 4 лет и старше:

-        одна ингаляция (50 мкг салметерола и 100 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки.

В детской популяции (возраст от 4 до 18 лет) препарат Салтиказон^® может применяться только с использованием ингалятора «Инхалер CDM^®».

Использование многодозового ингалятора «ОстреаХалер» у детей не рекомендуется, т.к. опыт его клинического применения в детской популяции отсутствует.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

Рекомендуемые дозы

Для взрослых пациентов максимальная рекомендуемая доза составляет 1 ингаляцию (50 мкг салметерола и 500 мкг флутиказона) 2 раза в сутки.

Особые группы пациентов

Нет необходимости снижать дозу препарата Салтиказон^® у пожилых пациентов, а также у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Не рекомендуется назначение препарата в дозах, превышающих указанные в разделе «Способ применения и дозы». Очень важно регулярно пересматривать режим дозирования препарата и снижать дозу до самой низкой из рекомендованных доз, обеспечивающей эффективный контроль над заболеванием («Способ применения и дозы»).

Симптомы

Ожидаемые симптомы и признаки передозировки салметерола типичны для чрезмерной бета₂‑адренергической стимуляции и включают тремор, головную боль, тахикардию, повышение систолического артериального давления и гипокалиемию.

Острая передозировка флутиказона при ингаляционном введении может спровоцировать временное подавление гипоталамо‑гипофизарно‑надпочечниковой системы. Обычно это не требует принятия каких‑то экстренных мер, поскольку нормальная функция надпочечников восстанавливается в течение нескольких дней.

При приеме препарата в дозах выше рекомендованных в течение длительного периода времени возможно значительное подавление функции коры надпочечников. Описаны редкие случаи острого адреналового криза, которые возникали преимущественно у детей, получавших дозы комбинации салметерола с флутиказоном выше рекомендованных в течение долгого времени (несколько месяцев или лет). Острый адреналовый криз проявляется гипогликемией, сопровождающейся спутанностью сознания и/или судорогами. К ситуациям, которые могут служить пусковыми факторами острого адреналового криза, относятся травма, хирургическое вмешательство, инфекция или любое быстрое снижение дозы вдыхаемого флутиказона, входящего в состав препарата Салтиказон^®.

Лечение

Отсутствует специфическое лечение передозировки салметерола и флутиказона. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию и наблюдать за состоянием пациента. При хронической передозировке рекомендуется проводить контроль резервной функции коры надпочечников.

-        Повышенная чувствительность к компонентам препарата;

-        детский возраст до 4 лет;

-        детский возраст до 18 лет (для препарата, предназначенного для применения с использованием многодозового ингалятора «ОстреаХалер», поскольку клинический опыт применения данного устройства в детской популяции отсутствует).

С осторожностью

Как и все другие ингаляционные препараты, содержащие ГКС, Салтиказон^® следует применять с осторожностью пациентам с острым или латентным туберкулезом легких.

Салтиказон^® следует применять с осторожностью при тиреотоксикозе, грибковых, вирусных или бактериальных инфекциях органов дыхания.

При приеме любых препаратов группы симпатомиметиков, особенно при превышении терапевтических доз, возможно развитие таких сердечно‑сосудистых явлений, как увеличение систолического артериального давления и частоты сердечных сокращений. По этой причине Салтиказон^® следует с осторожностью назначать пациентам, с сердечно‑сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца (ИБС), идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, неконтролируемая артериальная гипертензия, удлинение интервала QT на ЭКГ), в том числе с аритмиями, такими как суправентрикулярная тахикардия и экстрасистолия, желудочковая экстрасистолия, фибрилляция предсердий.

Салтиказон^® следует с осторожностью назначать пациентам с гипокалиемией, так как все симпатомиметические препараты в дозировках, превышающих терапевтические, могут вызвать транзиторное снижение концентрации калия (K⁺) в плазме крови.

Салтиказон^® следует применять с осторожностью у лиц с аллергической реакцией на лактозу и молочный белок в анамнезе (остаточные количества белка могут входить в состав лактозы), так как возможно частичное проглатывание препарата при ингаляции (препарат содержит лактозу).

Любой ингаляционный ГКС может вызывать системные эффекты, особенно при длительном использовании в высоких дозах. Поэтому препарат следует применять с осторожностью при глаукоме, катаракте, остеопорозе.

Имеются очень редкие сообщения о повышении концентрации глюкозы в крови, поэтому больным сахарным диабетом следует применять Салтиказон^® с осторожностью.

Беременным женщинам и женщинам в период грудного вскармливания следует назначать препарат Салтиказон^® только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает любой возможный риск для плода или ребенка.

Недостаточно данных о применении салметерола и флутиказона при беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность

Репродуктивная токсичность салметерола и флутиказона изучалась во время доклинических исследований. Избыточная системная концентрация активного бета₂‑адреномиметика и ГКС оказывает влияние на плод.

Обширный опыт клинического применения препаратов данного класса свидетельствует, что при использовании терапевтических доз описанные эффекты не являются клинически значимыми. Салметерол и флутиказон не обладают генотоксичностью.

Период грудного вскармливания

Концентрация салметерола и флутиказона в плазме крови после вдыхания препарата в терапевтических дозах крайне низка, поэтому их концентрация в грудном молоке должна быть такой же низкой. Это подтверждается исследованиями на животных, в молоке которых измерялись низкие концентрации салметерола и флутиказона. Нет данных о концентрации салметерола и флутиказона в грудном молоке женщин в период грудного вскармливания.

Отпускают по рецепту.

Салтиказон^® не предназначен для облегчения острых симптомов, поскольку в таких случаях следует применять быстро‑ и короткодействующий ингаляционный бронходилататор (например, сальбутамол). Пациентов необходимо проинформировать о том, чтобы они всегда имели под рукой препарат для купирования острых симптомов.

Комбинация салметерола с флутиказоном может использоваться для начальной поддерживающей терапии у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой (ежедневное возникновение симптомов или ежедневное использование средств для купирования приступов) при наличии показаний к назначению глюкокортикостероидов и при определении приблизительной их дозировки.

Более частое применение бронходилататоров короткого действия для облегчения симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием, и в таких ситуациях пациент должен обращаться к врачу.

Внезапное и усиливающееся ухудшение контроля бронхиальной астмы представляет потенциальную угрозу жизни, и в таких ситуациях пациент также должен обращаться к врачу. Врач должен рассмотреть возможность назначения более высокой дозы ГКС. Если используемая доза препарата Салтиказон^® не обеспечивает адекватный контроль над заболеванием, пациент также должен обратиться к врачу.

Пациентам с бронхиальной астмой нельзя резко прекращать лечение препаратом Салтиказон^® из‑за опасности развития обострения, дозу препарата следует снижать постепенно под контролем врача.

У пациентов с ХОБЛ отмена препарата может сопровождаться симптомами декомпенсации и требует наблюдения врача. Имеются данные об увеличении частоты пневмонии у пациентов с ХОБЛ, получающих комбинацию салметерола с флутиказоном. Врачам следует помнить о возможности развития пневмонии при ХОБЛ, поскольку клиническая картина пневмонии и обострения ХОБЛ часто схожи.

Любой ингаляционный ГКС может вызывать системные реакции, особенно при длительном использовании в высоких дозах; однако вероятность возникновения таких симптомов намного ниже, чем при лечении пероральными ГКС. Возможные системные реакции включают синдром Кушинга, кушингоидные черты, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту и глаукому. Поэтому при лечении бронхиальной астмы важно снижать дозу до самой низкой дозы, обеспечивающей эффективный контроль над заболеванием.

В экстренных и плановых ситуациях, способных вызвать стресс, всегда необходимо помнить о возможности угнетения функции надпочечников и быть готовым к применению ГКС.

При проведении реанимационных мероприятий или хирургических вмешательств требуется определение степени надпочечниковой недостаточности.

Рекомендуется регулярно измерять рост детей, которые получают длительную терапию ингаляционными ГКС.

Ввиду возможности угнетения надпочечников, пациентов, переведенных с пероральных ГКС на ингаляционную терапию флутиказоном, следует лечить с особой осторожностью и регулярно контролировать у них функцию коры надпочечников. При переводе пациентов с приема системных ГКС на ингаляционную терапию могут проявляться аллергические реакции (например, аллергический ринит, экзема), которые подавлялись системными ГКС. В подобных ситуациях рекомендуется проводить симптоматическое лечение антигистаминными препаратами и/или препаратами местного действия, в том числе ГКС для местного применения.

После начала лечения ингаляционным флутиказоном системные ГКС следует отменять постепенно, пациенты должны иметь при себе специальную карточку пациента, содержащую указание о возможной потребности в дополнительном введении ГКС в стрессовых ситуациях.

У пациентов с обострением бронхиальной астмы, гипоксией необходимо контролировать концентрацию ионов калия в плазме.

Имеются очень редкие сообщения о повышении концентрации глюкозы в крови, и об этом следует помнить при назначении комбинации салметерола с флутиказоном пациентам с сахарным диабетом.

Имеются данные о клинически значимом лекарственном взаимодействии между флутиказоном и ритонавиром, приводящем к системным эффектам ГКС, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников. Поэтому рекомендуется избегать совместного применения флутиказона и ритонавира, за исключением случаев, когда потенциальная польза для пациента превышает риск, связанный с системными эффектами ГКС.

При приеме салметерола риск серьезных нежелательных реакций со стороны дыхательной системы или летального исхода у пациентов афроамериканского происхождения, предположительно, выше, чем у других пациентов. Значение фармакогенетических факторов или других причин неизвестно.

Как и другие ингаляционные препараты, Салтиказон^® может вызывать парадоксальный бронхоспазм, проявляющийся нарастанием одышки непосредственно после применения. В этом случае следует незамедлительно применить быстро‑ и короткодействующий ингаляционный бронходилататор, отменить Салтиказон^®, обследовать пациента и начать, при необходимости, альтернативную терапию.

Имеются сообщения о побочных реакциях, связанных с фармакологическим действием бета₂‑антагонистов, таких как тремор, субъективное ощущение сердцебиения и головная боль. Однако данные реакции носят кратковременный характер, и их выраженность уменьшается при регулярной терапии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. При приеме препарата Салтиказон^® могут развиваться такие побочные реакции как головная боль, тремор и мышечные спазмы, поэтому необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Все нежелательные реакции, представленные ниже, характерны для действующих веществ — салметерола и флутиказона в отдельности. Дополнительные побочные эффекты при одновременном применении двух компонентов препарата не отмечены. Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие очень часто (>10%), часто (>1% и <10%), нечасто (>0,1% — <1%), редко (>0,01 — <0,1%), очень редко (<0,01%), включая отдельные сообщения, частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: кандидоз ротовой полости и глотки, пневмония (у пациентов с ХОБЛ);

Редко: кандидоз пищевода.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: кожные реакции гиперчувствительности (в том числе кожная сыпь), одышка;

Редко: анафилактические реакции, ангионевротический отек (главным образом, отек лица и ротоглотки), бронхоспазм.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Редко: синдром Кушинга, кушингоидные симптомы, угнетение функции надпочечников, задержка роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: гипергликемия;

Очень редко: гипокалиемия.

Нарушения психики

Нечасто: тревожность, нарушения сна;

Редко: изменения в поведении, в том числе повышенная активность и раздражительность (особенно у детей);

Частота неизвестна: депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль;

Нечасто: тремор.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: катаракта;

Редко: глаукома.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: учащенное сердцебиение, тахикардия, фибрилляция предсердий;

Редко: аритмия, включая желудочковую экстрасистолию, наджелудочковую тахикардию и экстрасистолию.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: охриплость голоса и/или дисфония;

Нечасто: раздражение глотки;

Редко: парадоксальный бронхоспазм.

Нарушения со стороны желудочно‑кишечного тракта

Очень редко: боль в животе, тошнота, рвота;

Нечасто: изменение вкусовых ощущений (дисгевзия).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: кровоподтеки.

Нарушения со стороны скелетно‑мышечной и соединительной ткани

Часто: мышечные спазмы, артралгия;

Частота неизвестна: миалгия, переломы костей.

• J44 - Другая хроническая обструктивная легочная болезнь
• J45 - Астма

Порошок для ингаляций дозированный белого или почти белого цвета.

1 доза
салметерола ксинафоат 72.5 мкг,
 что соответствует содержанию салметерола 50 мкг
флутиказона пропионат 100 мкг

Вспомогательные вещества: натрия бензоат - 2 мг, лактозы моногидрат - до 12 мг.

Капсулы для ингаляций твердые желатиновые капсулы*, размер №3, корпус белого цвета, крышечка белого цвета.

Состав корпуса капсулы*: титана диоксид - 2%, желатин - до 100%.
Состав крышечки капсулы*: титана диоксид - 2%, желатин - до 100%.

10 шт. (10 доз) - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. (10 доз) - упаковки ячейковые контурные (3) в комплекте с устройством* для ингаляций (ингалятор "Инхалер CDM®") - пачки картонные.
10 шт. (10 доз) - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
10 шт. (10 доз) - упаковки ячейковые контурные (6) в комплекте с устройством* для ингаляций (ингалятор "Инхалер CDM®") - пачки картонные.

Многодозовый ингалятор в виде круглого пластмассового устройства со счетчиком доз; внутри ингалятора находится один блистер с 60 заполненными ячейками; содержимое ячеек - порошок белого или почти белого цвета.

60 шт. (60 доз) - упаковки ячейковые контурные в устройстве для ингаляций (ингалятор "ОстреаХалер") (1) - контейнеры/пакеты из комбинированного материала - пачки картонные.

* применимо для препарата, предназначенного для применения с использованием однодозового ингалятора "Инхалер CDM®".