Селана 1мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 30 шт

–        Адъювантная терапия раннего рака молочной железы, с положительными гормональными рецепторами у женщин в постменопаузе, в том числе, после адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2–3 лет.

–        Первая линия терапии местнораспространенного или метастатического рака молочной железы, с положительными или неизвестными гормональными рецепторами у женщин в постменопаузе.

–        Вторая линия терапии распространенного рака молочной железы, прогрессирующего после лечения тамоксифеном, у женщин в постменопаузе.

Всасывание

После приема внутрь анастрозол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация (C_max) в плазме достигается в течение 2 часов (натощак). Пища незначительно уменьшает скорость всасывания, но не его степень и не приводит к клинически значимому влиянию на равновесную концентрацию препарата в плазме при однократном приеме суточной дозы.

Распределение

Анастрозол связывается с белками плазмы на 40%. После 7‑дневного приема препарата достигается приблизительно 90–95% равновесной концентрации анастрозола в плазме. Нет сведений о зависимости фармакокинетических параметров от времени и дозы.

Метаболизм

Анастрозол метаболизируется путем N‑деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронизации. Триазол, основной метаболит, определяемый в плазме, не ингибирует ароматазу.

Выведение

Анастрозол выводится медленно, период полувыведения (T_1/2) составляет 40–50 часов. Анастрозол и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Менее 10% дозы выделяется с мочой в неизменном виде в течение 72 часов после приема препарата.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Определяемый клиренс анастрозола после перорального приема у пациентов с циррозом печени или нарушением функции почек не отличается от клиренса, определяемого у здоровых людей.

Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста у женщин в постменопаузе.

Механизм действия

Рост многих видов рака молочной железы стимулируется или поддерживается эстрогенами.

У женщин в постменопаузе эстрогены в основном продуцируются под действием фермента ароматазы, который превращает андрогены надпочечников (в первую очередь андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Подавление биосинтеза эстрогена в периферических тканях и в самой опухолевой ткани поэтому может быть достигнуто путем специфического ингибирования фермента ароматазы.

Анастрозол — селективный нестероидный ингибитор ароматазы. Он значительно снижает концентрацию эстрадиола в сыворотке крови и не оказывает заметного влияния на образование в надпочечниках кортикостероидов или альдостерона.

Фармакодинамика

Эффект эстрадиола

Средние концентрации эстрадиола в сыворотке крови оценивали в испытаниях с множественным ежедневным дозированием 0,5; 1; 3; 5 и 10 мг анастрозола у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы. Клинически значимая супрессия эстрадиола в сыворотке наблюдалась при всех дозах. Дозы 1 мг и выше приводили к снижению средней концентрации эстрадиола в сыворотке до нижнего предела обнаружения (3,7 пмоль/л). Рекомендуемая суточная доза анастрозола 1 мг снижает уровень эстрадиола примерно на 70% в течение 24 ч и примерно на 80% после 14 дней ежедневного приема. Супрессия эстрадиола в сыворотке сохранялась до 6 дней после прекращения ежедневного приема анастрозола в дозе 1 мг.

Эффект анастрозола у женщин в пременопаузе с ранним или распространенным раком молочной железы не изучали. Поскольку ароматизация андрогенов надпочечников не является существенным источником эстрадиола у женщин в пременопаузе, не ожидается, что анастрозол снизит уровни эстрадиола у женщин в пременопаузе.

Эффект кортикостероидов

В испытаниях с множественным ежедневным дозированием 3, 5 и 10 мг селективность анастрозола оценивали путем изучения эффектов на синтез кортикостероидов. При всех дозах анастрозол не влиял на секрецию кортизола или альдостерона на исходном уровне или в ответ на АКТГ. При приеме анастрозола заместительная терапия ГКС или минералокортикостероидами не требуется.

Другие эндокринные эффекты

В испытаниях с множественным ежедневным дозированием 5 и 10 мг измеряли уровень ТТГ; повышения уровня ТТГ во время приема анастрозола не наблюдалось. Анастрозол не проявлял прямой прогестогенной, андрогенной или эстрогенной активности у животных, но изменял уровни циркулирующих прогестерона, андрогенов и эстрогенов.

Фармакокинетика

Абсорбция

Ингибирование активности ароматазы в первую очередь связано с анастрозолом, исходным ЛС. Абсорбция анастрозола происходит быстро, и С_max в плазме обычно достигается в течение 2 ч после приема натощак. Исследования радиоактивно меченного ЛС показали, что при пероральном приеме анастрозол хорошо всасывается в системный кровоток. Пища снижает скорость, но не общую степень абсорбции анастрозола. Средняя C_max анастрозола снижалась на 16%, а медиана T_max увеличивалась с 2 до 5 ч при приеме анастрозола через 30 мин после еды. Фармакокинетика анастрозола линейна в диапазоне доз от 1 до 20 мг и не меняется при повторном приеме. Фармакокинетика анастрозола была сходной у пациенток и здоровых добровольцев.

Распределение

Равновесные уровни в плазме примерно в 3–4 раза выше, чем уровни, наблюдаемые после однократной дозы анастрозола. Концентрации в плазме приближаются к равновесному уровню примерно через 7 дней ежедневного приема. Анастрозол на 40% связывается с белками плазмы в терапевтическом диапазоне доз.

Метаболизм

Метаболизм анастрозола осуществляетсят путем N-деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронирования. В плазме и моче человека были обнаружены 3 метаболита анастрозола (триазол, глюкуронидный конъюгат гидроксианастрозола и глюкуронидный конъюгат самого анастрозола). Основной циркулирующий метаболит анастрозола, триазол, не обладает фармакологической активностью.

Анастрозол ингибировал реакции, катализируемые изоферментами цитохрома P450 CYP1A2, CYP2C8/9 и CYP3A4 in vitro, со значениями K_i, которые были примерно в 30 раз выше, чем средние значения C_max в равновесном состоянии, наблюдаемые после приема в ежедневной дозе 1 мг. Анастрозол не оказывал ингибирующего эффекта на реакции, катализируемые изоферментами CYP2A6 или CYP2D6 in vitro. Прием однократной дозы 30 мг/кг или нескольких доз 10 мг/кг анастрозола у здоровых добровольцев не оказывал влияния на клиренс антипирина или выведение метаболитов антипирина с мочой.

Выведение

Восемьдесят пять процентов радиоактивно меченного анастрозола было обнаружено с фекалиях и моче. На метаболизм в печени приходится примерно 85% выведения анастрозола. На почечную элиминацию приходится примерно 10% от общего клиренса. Средний T_1/2 анастрозола составляет 50 ч.

Влияние пола и возраста

Фармакокинетику анастрозола изучали у женщин-добровольцев в постменопаузе и пациенток с раком молочной железы. Никаких связанных с возрастом эффектов не наблюдалось в диапазоне от <50 до >80 лет.

Влияние расы

Уровни эстрадиола и эстрона в сыворотке крови были одинаковыми у женщин из Японии и женщин европеоидной расы в постменопаузе, которые получали 1 мг анастрозола ежедневно в течение 16 дней. Средние значения С_ss анастрозола в плазме у женщин европеоидной расы и японок в постменопаузе составляли 25,7 и 30,4 нг/мл соответственно.

Влияние нарушения функции почек

Фармакокинетику анастрозола изучали у пациенток с нарушением функции почек. Почечный клиренс анастрозола снижался пропорционально клиренсу креатинина и был примерно на 50% ниже у добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) по сравнению с контрольной группой. Общий клиренс уменьшился только на 10%. При нарушении функции почек корректировка дозы не требуется (см. «Меры предосторожности»).

Влияние нарушения функции печени

Фармакокинетика анастрозола была исследована у пациенток с циррозом печени, связанным со злоупотреблением алкоголем. Кажущийся пероральный клиренс (Cl/F) анастрозола был примерно на 30% ниже у пациенток со стабильным течением цирроза печени по сравнению с субъектами контрольной группы с нормальной функцией печени. Однако эти концентрации в плазме все еще находились в диапазоне значений, наблюдаемых у нормальных субъектов. Влияние тяжелой печеночной недостаточности не изучали. Коррекция дозы не требуется при стабильном течении цирроза печени (см. «Меры предосторожности»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Обычное исследование канцерогенности у крыс при дозах от 1 до 25 мг/кг/сут (примерно в 10–243 раза превышающих максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека на основе мг/м²), вводимых через желудочный зонд в течение 2 лет, выявило увеличение частоты гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы и стромальных полипов матки у самок и аденомы щитовидной железы у самцов при высоких дозах. Наблюдалось дозозависимое увеличение частоты гиперплазии яичников и матки у самок. При дозе 25 мг/кг/сут уровни AUC_0–24 в плазме у крыс были в 110–125 раз выше, чем уровень, наблюдаемый у добровольцев в постменопаузе при рекомендованной дозе. Отдельное исследование канцерогенности у мышей при пероральных дозах от 5 до 50 мг/кг/сут (примерно в 24–243 раза превышающих суточную МРДЧ на основе мг/м²) в течение периода до 2 лет показало увеличение частоты доброкачественных стромальных, эпителиальных и гранулезно-клеточных опухолей яичников при всех уровнях доз. Дозозависимое увеличение частоты гиперплазии яичников наблюдалось также у самок мышей. Эти изменения яичников считаются специфическими для грызунов эффектами ингибирования ароматазы и имеют сомнительное значение для человека. Частота развития лимфосаркомы увеличивалась у самцов и самок при приеме высоких доз. При дозе 50 мг/кг/сут уровни AUC в плазме у мышей были в 35–40 раз выше, чем уровень, наблюдаемый у добровольцев в постменопаузе при рекомендованной дозе.

Aнастрозол не проявлял мутагенности в тестах in vitro (бактериальные тесты Эймса и с E.coli, тест генной мутации на клетках линии CHO-K1) или кластогенным действием ни in vitro (хромосомные аберрации на лимфоцитах человека), ни in vivo (микроядерный тест у крыс).

Пероральное применение анастрозола у самок крыс (от 2 нед до спаривания до 7-го дня беременности) приводило к значительной доле бесплодия и снижению числа жизнеспособных беременностей при дозе 1 мг/кг/сут (примерно в 10 раз больше рекомендуемой дозы для человека на основе мг/м² и в 9 раз выше, чем AUC_0–24, у добровольцев в постменопаузе при рекомендованной дозе). Предимплантационная потеря яйцеклеток или плода увеличивалась при дозах, равных или превышающих 0,02 мг/кг/сут (примерно одна пятая рекомендуемой дозы для человека на основе мг/м²). Восстановление фертильности наблюдалось после 5-недельного периода без дозирования, который следовал за 3-недельным периодом применения анастрозола. Неизвестно, указывают ли эти эффекты, наблюдаемые у самок крыс, на нарушение фертильности у человека.

Исследования с применением многократных доз у крыс, получавших анастрозол в течение 6 мес в дозах, равных или превышающих 1 мг/кг/сут (приводили к равновесным C_max анастрозола в плазме и AUC_0–24, превышающим в 19 и 9 раз соответствующие значения, отмеченные у добровольцев в постменопаузе при приеме в рекомендованной дозе) выявили гипертрофию яичников и наличие фолликулярных кист. Кроме того, гиперпластичность матки наблюдалась в 6-месячных исследованиях у самок собак, которые получали дозы, равные или превышающие 1 мг/кг/сут (которые продуцировали равновесные C_max анастрозола в плазме и AUC_0–24, которые были в 22 и 16 раз выше, чем соответствующие значения, зафиксированные у женщин в постменопаузе при приеме в рекомендованной дозе). Неизвестно, связаны ли эти воздействия на репродуктивные органы животных с нарушением фертильности у женщин в пременопаузе.

Фармакология и/или токсикология у животных

Репродуктивная токсикология

Обнаружено, что анастрозол проникает через плаценту у крыс и кроликов после перорального применения в дозе 0,1 мг/кг (примерно равной и в 1,9 раза больше рекомендуемой дозы для человека соответственно, из расчета на мг/м²). Исследования у крыс и кроликов при дозах, равных или превышающих 0,1 и 0,02 мг/кг/сут соответственно (примерно 1 и 1/3 соответственно рекомендуемой дозы для человека на основе мг/м²), применяемых в течение периода органогенеза, показали, что анастрозол увеличивает потери при беременности (увеличение пре- и/или постимплантационных потерь, увеличение резорбции и уменьшение количества живых плодов), эффекты были дозозависимыми у крыс. Вес плаценты значительно увеличивался у крыс при дозах 0,1 мг/кг/сут или более.

Доказательства фетотоксичности, включая задержку развития плода (т.е. неполное окостенение и снижение массы тела плода), наблюдались у крыс, у которых применяли дозу 1 мг/кг/сут (которая продуцировала равновесную C_max анастрозола в плазме и AUC_0–24, которые были в 19 и 9 раз выше, чем соответствующие значения, зарегистрированные у добровольцев в постменопаузе при рекомендованной дозе). Не было доказательств тератогенности у крыс, у которых применяли дозы до 1 мг/кг/сут. У кроликов анастрозол вызывал патологию беременности при дозах, равных или превышающих 1 мг/кг/сут (примерно в 16 раз больше рекомендуемой дозы для человека на основе мг/м²); не было доказательств тератогенности у кроликов, у которых применяли 0,2 мг/кг/сут (примерно в 3 раза больше рекомендуемой дозы для человека на основе мг/м²).

Клинические исследования

Адъювантное лечение рака молочной железы у женщин в постменопаузе

В многоцентровом двойном слепом исследовании (ATAC) были рандомизированы 9366 женщин в постменопаузе с операбельным раком молочной железы для адъювантного лечения с использованием анастрозола в дозе 1 мг ежедневно, тамоксифена в дозе 20 мг ежедневно или комбинации двух методов лечения в течение 5 лет или до рецидива заболевания.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без признаков заболевания (т.е. время до появления отдаленного или местного рецидива, контралатерального рака молочной железы или смерти от любой причины). Вторичные конечные точки исследования включали отдаленную выживаемость без признаков заболевания, частоту контралатерального рака груди и общую выживаемость. При медиане наблюдения 33 мес комбинация анастрозола и тамоксифена не продемонстрировала какого-либо преимущества по эффективности по сравнению с тамоксифеном у всех пациенток, так же как и в субпопуляции с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы. Эта группа лечения была исключена из исследования. Основываясь на клинических и фармакокинетических результатах исследования ATAC, тамоксифен не следует назначать с анастрозолом (см. «Взаимодействие»).

Демографические и другие исходные характеристики были сходными для трех групп лечения (см. таблицу 1).

Таблица 1

Демографические и исходные характеристики в исследовании ATAC

Лекарственное взаимодействие с феназоном (Антипирином) и циметидином указывают на то, что совместное применение анастрозола с другими препаратами вряд ли приведет к клинически значимому взаимодействию, обусловленному цитохромом P₄₅₀.

Отсутствуют данные по клинически значимому лекарственному взаимодействию при одновременном приеме анастрозола с другими часто применяемыми препаратами.

На данный момент нет сведений о применении анастрозола в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Препараты, содержащие эстрогены, не следует применять одновременно с анастрозолом, т.к. они уменьшают фармакологическое действие последнего.

Не следует применять тамоксифен одновременно с анастрозолом, поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего.

Таблетку следует проглотить целиком и запить водой. Рекомендуется принимать препарат в одно и то же время суток.

Взрослым, включая пожилых пациентов, препарат назначают по 1 мг внутрь 1 раз в сутки, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить. В качестве адъювантной терапии рекомендуемая продолжительность лечения — 5 лет.

Пациенткам с легкой и средней степенью почечной недостаточности не требуется коррекция дозы.

Пациенткам с легкой степенью печеночной недостаточности не требуется коррекции дозы.

Описаны единичные клинические случаи передозировки анастрозола. Разовая доза анастрозола, при которой развиваются угрожающие жизни симптомы, не установлена.

Лечение

Специфического антидота не существует. При необходимости проводят симптоматическую терапию. Инициируют рвоту (если больной в сознании), проводят общую поддерживающую терапию и наблюдение за больным, контроль функций жизненно важных органов и систем. Возможно проведение диализа.

–        Повышенная чувствительность к анастрозолу или другим компонентам препарата;

–        Беременность и период грудного вскармливания;

–        Пременопауза;

–        Тяжелая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 20 мл/мин);

–        Средняя или тяжелая степень печеночной недостаточности (безопасность и эффективность не установлены);

–        Сопутствующая терапия тамоксифеном или препаратами, содержащими эстрогены;

–        Детский возраст (безопасность и эффективность у детей не установлена).

С осторожностью

Остеопороз, гиперхолестеринемия, недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в лекарственной форме препарата содержится лактоза), ишемическая болезнь сердца, нарушение функции печени.

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Отпускают по рецепту.

Безопасность и эффективность у детей не установлена.

У женщин с рецептороотрицательной опухолью к эстрогенам эффективность анастрозола не была продемонстрирована, кроме тех случаев, когда имелся предшествующий положительный клинический ответ на тамоксифен. В случае сомнений в гормональном статусе пациентки менопауза должна быть подтверждена определением половых гормонов в сыворотке крови.

Нет данных о применении анастрозола у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью и у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 20 мл/мин).

В случае сохраняющегося маточного кровотечения на фоне приема анастрозола необходима консультация и наблюдение гинеколога.

Препараты, содержащие эстрогены, не должны назначаться одновременно с анастрозолом, так как эти препараты будут нивелировать его фармакологическое действие.

Снижая уровень циркулирующего эстрадиола, анастрозол может вызвать снижение минеральной плотности костной ткани с последующим повышением риска перелома. Пациентки с таким высоким риском подлежат лечению соответственно руководству по терапии данных осложнений. У пациенток, страдающих остеопорозом или имеющих риск развития остеопороза, минеральная плотность костной ткани должна оцениваться методом денситометрии, например, DEXA сканированием (Dual-Energy X‑ray Absorptiometry — двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрией), в начале лечения и в динамике. При необходимости должны быть начаты лечение или профилактика остеопороза под тщательным наблюдением врача.

Нет данных об одновременном применении анастрозола и препаратов-аналогов ЛГРГ.

Неизвестно, улучшает ли анастрозол результаты лечения при совместном использовании с химиотерапией.

Данные по безопасности при длительном лечении анастрозолом пока не получены.

При применении анастрозола чаще, чем при терапии тамоксифеном, наблюдались ишемические заболевания, однако статистической значимости при этом не отмечено.

Эффективность и безопасность анастрозола и тамоксифена при их одновременном применении вне зависимости от статуса гормональных рецепторов сравнимы с таковыми при использовании одного тамоксифена. Точный механизм данного явления пока неизвестен.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, т.к. некоторые побочные эффекты препарата, такие как астения, головная боль, головокружение и нарушения сна, могут отрицательно влиять на способность к выполнению работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении данных побочных эффектов следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Побочные действия, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%); часто (>1% и <10%); нечасто (>0,1% и <1%); редко (>0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%).

Нарушения со стороны иммунной системы:

Часто — аллергические реакции; нечасто — крапивница; редко — анафилактоидная реакция; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто — анорексия, гиперхолестеринемия; нечасто — гиперкальциемия (с/без повышения концентрации паратгормона). Прием препарата может вызвать снижение минеральной плотности костной ткани в связи со снижением концентрации циркулирующего эстрадиола, тем самым повышая риск возникновения остеопороза и переломов костей.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто — головная боль; часто — сонливость, синдром запястного канала (в основном наблюдался у пациенток с факторами риска данного заболевания), нарушения чувствительности (в том числе парестезия, потеря или извращение вкусовых ощущений).

Нарушения со стороны сосудов:

Очень часто — «приливы».

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто — тошнота; часто — диарея, рвота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Часто — повышение активности щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы; нечасто — повышение активности гамма-глутамилтрансферазы и концентрации билирубина, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто — кожная сыпь; часто — истончение волос (алопеция); редко — мультиформная эритема, кожный васкулит (включая отдельные случаи пурпуры (синдром Шенлейна-Геноха)).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Очень часто — артралгия, скованность суставов, артрит; часто — боль в костях, миалгия; нечасто — триггерный палец.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

Часто — сухость слизистой оболочки влагалища, влагалищные кровотечения (в основном в течение первых недель после отмены или смены предшествующей гормональной терапии на анастрозол).

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто — астения легкой или умеренной степени выраженности.

Нежелательные явления, отмеченные в ходе клинических исследований, не связанные с приемом анастрозола: анемия, запор, диспепсия, боль в спине, абдоминальные боли, повышение артериального давления, повышение массы тела, депрессия, бессонница, головокружение, тревожность, парестезии.

• C50 - ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, на поперечном разрезе ядро белого цвета.

1 таб.
анастрозол 1 мг

Вспомогательные вещества: алюмометасиликат магния - 9 мг, кроскармеллоза натрия - 3 мг, кремния диоксид коллоидный - 3 мг, магния стеарат - 0.5 мг, лактоза/кросповидон/повидон - 83.5 мг (в пересчете на компоненты: лактозы моногидрат - 77.7 мг, кросповидон - 2.9 мг, повидон - 2.9 мг).

Состав оболочки: пленочная оболочка белого цвета - 5 мг (спирт поливиниловый - от 35 до 49%, тальк - от 9.8 до 25%, макрогол 3350 - от 7.35 до 35.2%, титана диоксид - от 12.1 до 30%).

7 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.