Серлифт 50 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 28 шт

-        Большие депрессивные эпизоды (лечение и профилактика);

-        обсессивно-компульсивные расстройства (ОКР) у взрослых и детей в возрасте от 6 до 17 лет;

-        панические расстройства (с агорафобией и без);

-        посттравматические стрессовые расстройства (ПТСР);

-        социальная фобия.

Абсорбция

Максимальная концентрация (C_max) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) пропорциональны дозе в пределах 50–200 мг, при этом выявляется линейный характер фармакокинетической зависимости. При применении сертралина в дозе от 50 мг до 200 мг один раз в сутки в течение 14 дней концентрация сертралина в плазме крови достигала C_max через 4,5–8,4 часов после приема. Абсорбция высокая, с медленной скоростью. Во время приема пищи биодоступность изменяется незначительно (на 25%).

Распределение

Приблизительно 98% сертралина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Сертралин подвергается активной биотрансформации при первом прохождении через печень. Основной путь метаболизма — N‑деметилирование. Основной метаболит, обнаруженный в плазме. N‑десметилсертралин значительно уступает (примерно в 20 раз) сертралину по активности in vitro и фактически не активен на моделях депрессии in vivo. Период полувыведения N‑десметилсертралина составляет от 62 до 104 часов. И сертралин и N‑десметилсертралин проходят окислительное дезаминирование и последующее сокращение, гидроксилирование и глюкуронирование. При введении меченого сертралина здоровым добровольцам, в плазме крови отмечали менее 5% радиоактивного сертралина. Около 40–45 % введенной дозы через девять дней обнаруживалось в моче. Неизмененный сертралин не выводится через почки. За тот же период около 40–45% введенного сертралина обнаруживалось в фекалиях, включая 12–14% неизмененного сертралина.

AUC_0–24ч, C_max и C_min десметилсертралина увеличивается в зависимости от дозы и времени приблизительно в 5–9 раз от 1‑ого до 14‑ого дня.

Выведение

Средний период полувыведения (Т_1/2) сертралина у молодых и пожилых пациентов составляет от 22 до 36 ч. Соответственно конечному Т_1/2 наблюдается примерно двукратная кумуляция препарата до наступления равновесных концентраций через 1 неделю лечения (прием дозы один раз в сутки). T_1/2 N‑десметилсертралина варьирует в пределах от 62 до 104 ч. Сертралин и N‑десметилсертралин активно биотрансформируется; образующиеся метаболиты выводятся в равных количествах почками и через кишечник. Сертралин в неизмененном виде выводится почками в незначительном количестве (<0,2%). Фармакокинетический профиль у подростков и пожилых людей не отличается от такового у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Особые группы пациентов

Применение у детей

Показано, что фармакокинетика сертралина у детей с обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) сходна с таковой у взрослых (хотя у детей метаболизм сертралина является несколько более активным). Однако, учитывая более низкую массу тела у детей (особенно в возрасте 6–12 лет), препарат рекомендуется применять в меньшей дозе, чтобы избежать чрезмерных концентраций сертралина в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Подростки и пожилые

Фармакокинетический профиль у подростков и пожилых людей не отличается от фармакокинетического профиля у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет. Применение при недостаточности функции печени

При многократном приеме сертралина у больных с циррозом печени легкого течения наблюдается увеличение Т_1/2 препарата и почти троекратное увеличение AUC и C_max по сравнению с таковыми у здоровых людей. Существенных различий в связывании с белками плазмы крови в двух группах не отмечается. При применении сертралина у больных с нарушенной функцией печени, необходимо обсудить целесообразность снижения дозы или увеличения интервала между приемами препарата.

Применение при почечной недостаточности

Сертралин подвергается активной биотрансформации, поэтому почками в неизмененном виде он выводится в незначительном количестве. У больных с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 30–60 мл/мин), а также у больных с умеренной или тяжелой степенью почечной недостаточности (КК 10–29 мл/мин) фармакокинетические параметры (AUC_0–24ч и C_max) сертралина при многократном его приеме существенно не отличались от группы контроля. Во всех группах Т_1/2 сертралина был одинаков, равно как не было различий в связывании с белками плазмы крови. Было установлено, что, как и ожидалось, с учетом незначительной почечной экскреции сертралина, коррекция его дозы в зависимости от выраженности почечной недостаточности не требуется.

Механизм действия

Сертралин потенцирует серотонинергическую активность в ЦНС путем ингибирования обратного нейронального захвата серотонина.

Фармакодинамика

Исследования клинически значимых доз показали, что сертралин блокирует захват серотонина тромбоцитами человека. Исследования in vitro на животных также говорят о том, что сертралин является сильным и селективным ингибитором обратного захвата серотонина нейронами и имеет очень слабое влияние на обратный нейрональный захват норадреналина и дофамина. Исследования in vitro показали, что сертралин не имеет значительного сродства с адренергическими (альфа₁-, альфа₂-, бета-), холинергическими, ГАМК, дофаминергическими, гистаминергическими, серотонинергическими (5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT₂) или бензодиазепиновыми рецепторами. Было обнаружено, что хроническое введение сертралина животным снижает негативную регуляцию (down-regulation) рецепторов норадреналина в головном мозге. Сертралин не ингибирует МАО.

Алкоголь

У здоровых людей сертралин не потенцировал острые когнитивные и психомоторные эффекты алкоголя.

Сердечная электрофизиология

Влияние сертралина на интервал QTc оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо- и позитив-контролируемом трехпериодном перекрестном исследовании QTc у 54 здоровых взрослых людей. При двукратной суточной МРДЧ (примерно в 3 раза превышающей экспозицию сертралина и N-десметилсертралина в равновесном состоянии) наибольшее среднее значение ΔΔQTc составляло 10 мс с верхней границей двустороннего 90% ДИ 12 мс. Длина интервала QTc также положительно коррелировала с сывороточными концентрациями сертралина и N-десметилсертралина. Однако эти основанные на концентрации анализы показали меньшее влияние на QTc при максимально наблюдаемой концентрации, чем в первичном анализе (см. «Меры предосторожности», «Побочные действия», «Взаимодействие»).

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема сертралина в диапазоне доз от 50 до 200 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней средние C_max сертралина в плазме наблюдались между 4,5 и 8,4 ч после приема. Средний T_1/2 сертралина из плазмы — около 26 ч. В соответствии с конечным T_1/2 наблюдается примерно двукратная кумуляция до C_ss, которые достигаются после одной недели приема 1 раз в день. Линейная пропорциональная дозе фармакокинетика была продемонстрирована в исследовании однократной дозы, в котором C_max и AUC сертралина были пропорциональны дозе в диапазоне от 50 до 200 мг. Биодоступность однократной дозы сертралина в виде таблеток примерно равна эквивалентной дозе сертралина в виде перорального раствора. Применение с пищей вызывает небольшое увеличение C_max и AUC.

Метаболизм

Сертралин подвергается экстенсивному метаболизму при первом прохождении. Основным начальным путем метаболизма сертралина является N-деметилирование. T_1/2 N-десметилсертралина из плазмы составляет от 62 до 104 ч. Как биохимические in vitro, так и фармакологические in vivo испытания показали, что N-десметилсертралин значительно менее активен, чем сертралин. Как сертралин, так и N-десметилсертралин подвергаются окислительному дезаминированию и последующему восстановлению, гидроксилированию и конъюгации с глюкуронидом. В исследовании сертралина с радиоактивной меткой, в котором участвовали двое здоровых мужчин, сертралин составлял менее 5% радиоактивности плазмы. Около 40–45% введенной радиоактивности выводилось с мочой за 9 дней. Неизмененный сертралин в моче не обнаруживался. За тот же период около 40–45% введенной радиоактивности обнаруживалось в фекалиях, в т.ч. 12–14% неизмененного сертралина.

N-десметилсертралин демонстрирует зависящее от времени, дозозависимое увеличение AUC_0–24, C_max и C_min с примерно 5–9-кратным увеличением этих фармакокинетических параметров между 1-м и 14-м днем приема.

Связывание с белками

Исследования связывания белков in vitro, проведенные с радиоактивно меченным ³H-сертралином, показали, что сертралин прочно связывается с белками сыворотки (98%) в диапазоне от 20 до 500 нг/мл. Однако при концентрациях до 300 и 200 нг/мл соответственно сертралин и N-десметилсертралин не влияли на связывание с белками плазмы двух других ЛС с высокой степенью связывания, варфарина и пропранолола.

Особые группы пациентов

Педиатрические пациенты. Фармакокинетика сертралина оценивалась в группе из 61 педиатрического пациента (29 человек 6–12 лет, 32 человека 13–17 лет), включая пациентов мужcкого (n=28) и женского пола (n=33). По сравнению со взрослыми, педиатрические пациенты 6–12 и 13–17 лет показали примерно на 22% более низкие значения AUC_0–24 и C_max, когда концентрация в плазме была скорректирована с учетом массы тела. T_1/2 был аналогичным таковому у взрослых, и никаких гендерных различий не наблюдалось (см. «Меры предосторожности»).

Гериатрические пациенты. Клиренс сертралина в плазме крови в группе из 16 пожилых пациентов (8 мужчин, 8 женщин), получавших сертралин в дозе 100 мг/сут в течение 14 дней, был примерно на 40% ниже, чем в аналогичной исследуемой группе более молодых (от 25 до 32 лет) людей. Таким образом, у пожилых пациентов равновесное состояние достигается через 2–3 нед. То же исследование показало снижение клиренса N-десметилсертралина у пожилых мужчин, но не у пожилых женщин (см. «Меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность. У пациентов с хроническим нарушением функции печени легкой степени (n=10: 8 пациентов с оценкой 5–6 по шкале Чайлд-Пью и 2 пациента с оценкой 7–8 по шкале Чайлд-Пью), которые получали 50 мг сертралина в день в течение 21 дня, клиренс сертралина был снижен, что привело к примерно в 3 раза большей экспозиции по сравнению с добровольцами того же возраста с нормальной функцией печени (n=10). Экспозиция N-десметилсертралина была примерно в 2 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени по сравнению с таковой у добровольцев того же возраста с нормальной функцией печени. Между двумя группами не наблюдалось значительных различий в связывании с белками плазмы. Эффекты сертралина у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью не изучались (см. «Меры предосторожности»).

Почечная недостаточность. Сертралин экстенсивно метаболизируется, и выведение неизмененного препарата с мочой является второстепенным путем выведения. У добровольцев с нарушением функции почек от легкой до средней (Cl креатинина 30–60 мл/мин), от умеренной до тяжелой (Cl креатинина 10–29 мл/мин) или тяжелой степени (получающих гемодиализ) (n=10 в каждой группе) фармакокинетика и связывание с белками при приеме 200 мг сертралина в день в течение 21 дня не изменялись по сравнению с таковыми у добровольцев того же возраста (n=12) без почечной недостаточности. Таким образом, на фармакокинетику многократных доз сертралина не влияет почечная недостаточность (см. «Меры предосторожности»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Исследования канцерогенности на протяжении жизни были проведены на мышах линии CD-1 и крысах линии Long-Evans в дозах до 40 мг/кг/сут. Эти дозы соответствуют однократной (мыши) и двукратной (крысы) МРДЧ 200 мг/сут из расчета на мг/м². Был отмечен дозозависимый рост числа случаев развития аденом печени у мышей-самцов, получавших сертралин в дозах 10–40 мг/кг (0,25–1 МРДЧ из расчета на мг/м²). Этого не наблюдалось ни у самок мышей, ни у крыс обоих полов, получавших те же дозы, а также не было роста числа случаев развития гепатоцеллюлярных карцином. Аденомы печени имеют вариабельную частоту спонтанного возникновения у мышей линии CD-1, значимость для человека неизвестна. Наблюдалось увеличение количества фолликулярных аденом щитовидной железы у самок крыс, получавших сертралин в дозе 40 мг/кг (в 2 раза больше МРДЧ из расчета на мг/м²), это не сопровождалось гиперплазией щитовидной железы. Хотя наблюдалось увеличение случаев развития аденокарциномы матки у крыс, получавших сертралин в дозах 10–40 мг/кг (в 0,5–2 раза больше МРДЧ из расчета на мг/м²) по сравнению с контрольной группой плацебо, этот эффект явно не был связан с ЛС.

Мутагенность. Сертралин не проявлял генотоксических эффектов, с метаболической активацией или без нее, в следующих тестах: тест на мутации у бактерий, тест на мутации на клетках лимфомы мыши, тесты на цитогенетические аберрации in vivo в костном мозге мыши и in vitro на лимфоцитах человека.

Влияние на фертильность. Снижение фертильности было отмечено в одном из двух исследований на крысах при дозе 80 мг/кг (в 3,1 раза превышающей МРДЧ для подростков из расчета на мг/м²).

Клинические исследования

Эффективность сертралина была установлена в следующих исследованиях.

Большое депрессивное расстройство (БДР): два краткосрочных испытания и одно испытание поддерживающей дозы у взрослых.

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР): три краткосрочных испытания у взрослых и одно краткосрочное испытание у педиатрических пациентов.

Паническое расстройство (ПР): три краткосрочных испытания и одно испытание поддерживающей дозы у взрослых.

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР): два краткосрочных испытания и одно испытание поддерживающей дозы у взрослых.

Социальное тревожное расстройство (СТР): два краткосрочных испытания и одно испытание поддерживающей дозы у взрослых.

Предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР): два краткосрочных испытания у взрослых пациентов женского пола.

БДР

Эффективность сертралина для лечения БДР была установлена в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях и одном двойном слепом рандомизированном исследовании с отменой после открытого исследования у взрослых (от 18 до 65 лет) амбулаторных пациентов, которые соответствовали диагностическим критериям БДР по Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM-III (исследования БДР-1 и БДР-2).

Исследование БДР-1 — 8-недельное исследование в трех группах с гибким подбором доз сертралина, амитриптилина и плацебо. Взрослые пациенты получали сертралин (n=126, в суточной дозе, еженедельно титруемой до 50, 100 или 200 мг), амитриптилин (n=123, в суточной дозе, еженедельно титруемой до 50, 100 или 150 мг) или плацебо (n=130).

Исследование БДР-2 — 6-недельное многоцентровое параллельное исследование трех фиксированных доз сертралина, применяемого 1 раз в день в дозах 50 мг (n=82), 100 мг (n=75) и 200 мг (n=56), и плацебо (n=76) при лечении взрослых амбулаторных больных с БДР.

В целом эти исследования продемонстрировали, что сертралин превосходит плацебо по Hamilton Rating Scale for Depression (HAMD-17, шкала Гамильтона для оценки депрессии), Clinical Global Impression Severity (CGI-S, шкала общего клинического впечатления, оценка тяжести состояния) и Global Improvement (CGI-I, шкала общего клинического впечатления). Исследование БДР-2 не являлось легко интерпретируемым в отношении зависимости эффективности от дозы.

В третье исследование (БДР-3) были включены взрослые амбулаторные пациенты, соответствующие критериям DSM-III для БДР, которые к концу начальной 8-недельной открытой фазы лечения ответили на лечение сертралином в дозах 50–200 мг/сут. Эти пациенты (n=295) были рандомизированы для продолжения приема сертралина 50–200 мг/сут или плацебо в течение 44 нед в двойном слепом исследовании. Статистически значимо меньшая частота рецидивов наблюдалась у пациентов, принимавших сертралин (n=11 (8%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (n=31 (39%). Средняя доза сертралина для пациентов, завершивших курс лечения, составляла 70 мг/сут.

Анализ влияния гендерных различий на результат не показал каких-либо отличий в зависимости от пола.

ОКР

Взрослые с ОКР

Эффективность сертралина в лечении ОКР была продемонстрирована в трех многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых (18–65 лет) амбулаторных пациентов без депрессии (исследования ОКР-1, ОКР-2 и ОКР-3). Пациенты во всех трех исследованиях имели ОКР от умеренной до тяжелой степени (DSM-III или DSM-III-R) со средними исходными оценками по Yale Brown Obsessive Compulsive Scale (Y-BOCS, шкала обсессивно-компульсивных расстройств Йеля-Брауна) в диапазоне от 23 до 25.

Исследование ОКР-1 — 8-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с гибким подбором доз сертралина в диапазоне от 50 до 200 мг/сут, титруемых с шагом 50 мг каждые 4 дня до максимально переносимой дозы, средняя доза для пациентов, завершивших курс лечения, составила 186 мг/сут. У пациентов, получавших сертралин (n=43), отмечалось среднее снижение примерно на 4 балла по общему баллу Y-BOCS, что было статистически значимо больше, чем среднее снижение на 2 балла у пациентов, получавших плацебо (n=44). Среднее изменение по шкале Y-BOCS от исходного уровня до последнего визита (первичная конечная точка эффективности) составило −3,79 (сертралин) и −1,48 (плацебо).

Исследование ОКР-2 — 12-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с фиксированными дозами, включая дозы сертралина 50, 100 и 200 мг/сут. Сертралин (n=240) титровали до заданной дозы в течение 2 нед с шагом 50 мг каждые 4 дня. У пациентов, получавших сертралин в дозах 50 и 200 мг/сут, фиксировалось среднее снижение общего балла Y-BOCS примерно на 6 баллов, что было статистически значимо выше, чем снижение примерно на 3 балла у пациентов, получавших плацебо (n=84). Среднее изменение по шкале Y-BOCS от исходного уровня до последнего посещения (первичная конечная точка эффективности) составило −5,7 (объединенные результаты для сертралина 50, 100 и 150 мг) и −2,85 (плацебо).

Исследование ОКР-3 — 12-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с гибким подбором доз сертралина в диапазоне от 50 до 200 мг/сут, средняя доза для пациентов, завершивших курс лечения, составила 185 мг/сут. Сертралин (n=241) титровали до заданной дозы в течение 2 нед с шагом 50 мг каждые 4 дня. У пациентов, получавших сертралин, фиксировалось среднее снижение общего балла Y-BOCS примерно на 7 баллов, что было статистически значимо больше, чем среднее снижение примерно на 4 балла у пациентов, получавших плацебо (n=84). Среднее изменение по шкале Y-BOCS от исходного уровня до последнего посещения (первичная конечная точка эффективности) составило −6,5 (сертралин) и −3,6 (плацебо).

Анализ влияния возраста и пола на результат не показал каких-либо отличительных различий в зависимости от возраста или пола.

Эффективность сертралина изучали в отношении снижения риска развития рецидива ОКР. В исследовании ОКР-4 были рандомизированы пациенты от 18 до 79 лет, соответствующие критериям DSM-III-R для ОКР и ответившие на лечение в 52-недельном слепом исследовании сертралина в дозах 50–200 мг/сут (n=224), для продолжения приема сертралина или замены его на плацебо. Исследование длительностью до 28 нед наблюдения было проведено для анализа отмены ЛС из-за рецидива или недостаточного клинического ответа. Ответ на лечение во время односторонней слепой фазы был определен как снижение показателя по Y-BOCS на ≥25% по сравнению с исходным уровнем, и показатель CGI-I равный 1 (очень значительное улучшение), 2 (значительное улучшение) или 3 (минимальное улучшение). Недостаточный клинический ответ во время двойной слепой фазы указывал на ухудшение состояния пациента, которое, по оценке исследователя, привело к прекращению исследования. Рецидив во время двойной слепой фазы определялся при выполнении следующих условий (при трех последовательных визитах для 1-го и 2-го, при третьем визите — для 3-го условия):

1) оценка по Y-BOCS увеличилась на ≥5 баллов до минимум 20 по сравнению с исходным уровнем;

2) оценка по CGI-I увеличилась на ≥1 пункт;

3) ухудшение состояния пациента по мнению исследователя, для оправдания альтернативного лечения.

У пациентов, продолжавших лечение сертралином, фиксировалась статистически значимо меньшая частота прекращения лечения из-за рецидива или недостаточного клинического ответа в течение последующих 28 нед по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Это было продемонстрировано у мужчин и женщин.

Педиатрические пациенты с ОКР

Эффективность сертралина для лечения ОКР была продемонстрирована в 12-недельном многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах в популяции педиатрических амбулаторных пациентов (6–17 лет) (исследование ОКР-5). Начальная доза сертралина (n=92) составляла 25 мг/сут (педиатрические пациенты 6–12 лет) или 50 мг/сут (подростки 13–17 лет), а затем ее титровали с интервалом в 3 и 4 дня (возрастающая доза 25 мг для педиатрических пациентов 6–12 лет) или с интервалом в 1 нед (возрастающая доза 50 мг для подростков 13–17 лет) в течение следующих 4 нед до максимальной дозы 200 мг/сут, в зависимости от переносимости. Средняя доза для завершивших курс лечения составила 178 мг/сут. Дозирование проводилось 1 раз в день утром или вечером. Пациенты в этом исследовании имели ОКР от умеренного до тяжелого (DSM-III-R) со средней исходной оценкой по Children's Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (CY-BOCS, детская шкала обсессивно-компульсивных расстройств Йеля-Брауна), равной 22. У пациентов, получавших сертралин, среднее снижение было примерно на 7 единиц по общему баллу CY-BOCS, что было статистически значимо больше, чем снижение на 3 единицы у пациентов, получавших плацебо (n=95). Анализ влияния возраста и пола на результат не показал каких-либо отличительных различий в зависимости от возраста или пола.

ПР

Эффективность сертралина в лечении ПР была продемонстрирована в трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (исследования ПР-1, ПР-2 и ПР-3) у взрослых амбулаторных пациентов, имевших первичный диагноз ПР (DSM-III-R) с агорафобией или без нее.

Исследования ПР-1 и ПР-2 представляли собой 10-недельные исследования с гибким подбором дозы сертралина (n=80 в исследовании ПР-1 и n=88 в исследовании ПР-2) по сравнению с плацебо (n=176 исследование ПР-1 и ПР-2). В обоих исследованиях начальная доза сертралина составляла 25 мг/сут в течение первой недели, затем ее титровали с еженедельными приращениями от 50 мг/сут до максимальной дозы 200 мг/сут, в зависимости от клинического ответа и переносимости. Средние дозы сертралина для завершивших курс до 10 нед составляли 131 и 144 мг/сут соответственно в исследованиях ПР-1 и ПР-2. В этих исследованиях было показано, что сертралин статистически значимо более эффективен, чем плацебо, по изменению в сравнении с исходным уровнем частоты панических атак, и изменению показателей по шкале CGI-S и CGI-I. Разница сертралина и плацебо в снижении от исходного уровня количества полных панических атак составляла примерно 2 панические атаки в неделю в обоих исследованиях.

Исследование ПР-3 — 12-недельное рандомизированное двойное слепое исследование с фиксированными дозами, включало дозы сертралина 50, 100 и 200 мг/сут. У пациентов, получавших сертралин (50 мг, n=43; 100 мг, n=44; 200 мг, n=45) было зафиксировано статистически значимо большее снижение частоты панических атак, чем у пациентов, получавших плацебо (n=45). Исследование ПР-3 было нелегко интерпретировать в отношении зависимости эффективности от дозы.

Анализ подгрупп не показал каких-либо различий в результатах лечения в зависимости от возраста, расы или пола.

В исследовании ПР-4 пациенты, соответствующие критериям DSM-III-R для ПР, которые ответили на лечение сертралином в дозах 50–200 мг/сут (n=183) в течение 52-недельного открытого исследования, были рандомизированы для продолжения приема сертралина или замены его на плацебо. В течение до 28 нед обе группы наблюдали на предмет отмены лечения из-за рецидива или недостаточного клинического ответа. Ответ во время открытой фазы был определен как оценка по шкале CGI-I, равная 1 (очень значительное улучшение) или 2 (значительное улучшение). Недостаточный клинический ответ в двойной слепой фазе исследования указывал на ухудшение состояния пациента, которое, по оценке исследователя, привело к прекращению исследования. Рецидив во время двойной слепой фазы определялся при выполнении следующих условий во время трех последовательных визитов:

1) CGI-I ≥3;

2) соответствие критериям DSM-III-R для ПР;

3) число панических атак больше, чем на исходном уровне.

У пациентов, продолжавших лечение сертралином, была зафиксирована статистически значимо меньшая частота прекращения лечения из-за рецидива или недостаточного клинического ответа в течение последующих 28 нед по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Это было продемонстрировано у мужчин и женщин.

ПТСР

Эффективность сертралина в лечении ПТСР была установлена в двух многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях (исследования ПТСР-1 и ПТСР-2) у взрослых амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям DSM-III-R для ПТСР. Средняя продолжительность ПТСР у этих пациентов составляла 12 лет (объединенные исследования ПТСР-1 и ПТСР-2), а у 44% пациентов (169 из 385 пролеченных пациентов) было диагностировано вторичное депрессивное расстройство.

Исследования ПТСР-1 и ПТСР-2 представляли собой 12-недельные исследования с гибким подбором дозы. Начальная доза сертралина составляла 25 мг/сут в течение первой недели и титровалась еженедельно на 50 мг/сут до максимальной дозы 200 мг/сут, на основе клинического ответа и переносимости. Средние дозы сертралина для завершивших курс лечения составляли 146 и 151 мг/сут соответственно в исследованиях ПТСР-1 и ПТСР-2. Результаты ответа на лечение оценивали с помощью шкалы Clinician-Administered PTSD Scale Part 2 (CAPS, шкала ПТСР, управляемая врачом, часть 2), которая представляет собой многопозиционный инструмент, позволяющий оценить три группы диагностических симптомов ПТСР (повторное переживание симптомов/навязчивые мысли, избегание/беспомощность и гипервозбуждение), и шкалы Impact of Event Scale (IES, шкала влияния события), с помощью которой пациент оценивает симптомы навязчивости и избегания. Пациенты, получавшие сертралин (n=99 и n=94 соответственно), показали статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо (n=83 и n=92) при переходе от исходного уровня к конечной точке по шкалам CAPS, IES, CGI-S и CGI-I.

В двух дополнительных плацебо-контролируемых исследованиях ПТСР (исследования ПТСР-3 и ПТСР-4) разница в ответе на лечение у пациентов, получавших сертралин, и пациентов, получавших плацебо, не была статистически значимой. Одно из этих дополнительных исследований было проведено с участием пациентов, сходных с теми, которые были отобраны для исследований ПТСР-1 и ПТСР-2, в то время как второе дополнительное исследование проводилось преимущественно с участием мужчин-ветеранов.

Поскольку ПТСР является более распространенным заболеванием у женщин, чем у мужчин, большинство (76%) пациентов в исследованиях ПТСР-1 и ПТСР-2, описанных выше, составляли женщины. Исследовательский анализ выявил постфактум статистически значимую разницу эффекта сертралина и плацебо при оценке по шкалам CAPS, IES и CGI у женщин, независимо от исходного диагноза коморбидного БДР, но не было практически никакого эффекта у относительно небольшого числа мужчин в этих исследованиях. Клиническое значение этого видимого гендерного эффекта в настоящее время неизвестно. Информации для определения влияния расы или возраста на результат лечения было недостаточно.

В исследовании ПТСР-5 пациенты, соответствующие критериям DSM-III-R для ПТСР, которые ответили на лечение сертралином в дозе 50–200 мг/сут (n=96) в течение 24-недельного открытого исследования, были рандомизированы для продолжения приема сертралина или замены его на плацебо, в течение до 28 нед наблюдения на предмет рецидива. Ответ во время открытой фазы исследования был определен как показатель CGI-I, равный 1 (очень значительное улучшение) или 2 (значительное улучшение), и снижение показателя CAPS-2 на >30% по сравнению с исходным уровнем. Рецидив во время двойной слепой фазы определялся при выполнении следующих условий во время двух последовательных визитов:

1) CGI-I ≥3;

2) оценка CAPS-2 увеличилась на ≥30% и на ≥15 баллов по сравнению с исходным уровнем;

3) ухудшение состояния пациента по мнению исследователя.

У пациентов, продолжавших лечение сертралином, была зафиксирована статистически значимо меньшая частота рецидивов в течение последующих 28 нед по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эта закономерность была продемонстрирована у мужчин и женщин.

СТР

Эффективность сертралина в лечении СТР (также известно как социальная фобия) была установлена в двух многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (исследование СТР-1 и СТР-2) у взрослых амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для СТР.

Исследование СТР-1 — 12-недельное исследование с гибким подбором дозы, в котором сравнивали сертралин (50–200 мг/сут, n=211), с плацебо (n=204); начальная доза сертралина составляла 25 мг/сут в течение первой недели, затем ее титровали до максимально переносимой дозы с шагом 50 мг каждые 2 нед. Результаты лечения оценивали следующими методами:

1. Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS, шкала социальной тревоги Лейбовица) — инструмент, состоящий из 24 пунктов, контролируемый врачом, позволяет оценить интенсивность страха, тревоги и частоту избегания социальных и производственных ситуаций;

2. Доля респондеров, которая определялась по критериям шкалы CGI-I ≤2 (очень или значительно улучшилось).

Сертралин был статистически значимо более эффективен, чем плацебо, при оценке по шкале LSAS и проценту респондеров.

Исследование СТР-2 — 20-недельное исследование с гибким подбором дозы в котором сравнивали сертралин (50–200 мг/сут, n=135), с плацебо (n=69). Сертралин титровали до максимально переносимой дозы с шагом 50 мг каждые 3 нед. Результаты оценивали следующими методами:

1. Duke Brief Social Phobia Scale (BSPS, краткая шкала социальной фобии Duke) — инструмент с множеством пунктов, позволяет клиницистам оценить выраженность страха, избегания и физиологическую реакцию на социальные или производственные ситуации;

2. Marks Fear Questionnaire Social Phobia Subscale (FQ-SPS, опросник страха Маркса подшкалы социальной фобии) — инструмент, состоящий из 5 пунктов, позволяет пациенту оценить изменение степени фобического избегания и дистресса;

3. CGI-I критерий респондеров ≤2.

Было показано, что сертралин статистически значимо более эффективен, чем плацебо, что оценено с помощью общего балла по шкале BSPS и баллов оценки страха, избегания и физиологических факторов, а также общего балла по опроснику FQ-SPS, и имеет статистически значимо больше респондеров, чем плацебо, как определено по CGI-I. Анализ подгрупп не показал различий в результатах лечения в зависимости от пола. Информации для определения влияния расы или возраста на результат было недостаточно.

В исследовании СТР-3 пациенты, соответствующие критериям DSM-IV для СТР, которые ответили на лечение сертралином в дозе 50–200 мг/сут (CGI-I 1 или 2) в течение 20-недельного плацебо-контролируемого исследования, были рандомизированы для продолжения приема сертралина или замены его на плацебо на срок до 24 нед наблюдения на предмет рецидива. Рецидив определялся как увеличение на ≥2 балла показателя CGI-S по сравнению с исходным уровнем или прекращение исследования из-за недостаточной эффективности. У пациентов, получавших продолжающееся лечение сертралином, была зафиксирована статистически значимо более низкая частота рецидивов в течение этого 24-недельного периода, чем у пациентов, рандомизированных для получения плацебо.

ПМДР

Эффективность сертралина для лечения ПМДР была установлена в двух двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях в параллельных группах с гибким подбором доз (исследования ПМДР-1 и ПМДР-2), проведенных в течение 3 менструальных циклов у взрослых женщин. Эффективность сертралина при ПМДР в течение более 3 менструальных циклов систематически не оценивалась в контролируемых исследованиях.

Пациенты в исследовании ПМДР-1 соответствовали критериям DSM-III-R для Late Luteal Phase Dysphoric Disorder (LLPDD, позднее дисфорическое расстройство лютеиновой фазы), по клинической сущности соответствует ПМДР в DSM-IV. Пациенты в исследовании ПМДР-2 соответствовали критериям DSM-IV для ПМДР. В исследовании ПМДР-1 использовалось непрерывное ежедневное дозирование на протяжении всего исследования, в то время как в исследовании ПМДР-2 использовалось дозирование в лютеиновой фазе (прерывистое дозирование) в течение 2 нед до начала менструации. Средняя продолжительность симптомов ПМДР в обоих исследованиях составляла примерно 10,5 лет. Пациенты, принимавшие пероральные контрацептивы, были исключены из этих испытаний, поэтому эффективность сертралина в комбинации с пероральными контрацептивами для лечения ПМДР неизвестна.

Эффективность оценивали с помощью Daily Record of Severity of Problems (DRSP, ежедневные записи о степени тяжести проблем) — инструмента, который отражает диагностические критерии ПМДР, определенные в DSM-IV, и включает оценки пациентом настроения, физических и других симптомов. Другие оценки эффективности включали шкалу HAMD-17, а также баллы по CGI-S и CGI-I.

В исследовании ПМДР-1 с участием 251 рандомизированной пациентки (n=125 в группе сертралина и n=126 в группе плацебо) лечение сертралином было начато в дозе 50 мг/сут и прием осуществлялся ежедневно в течение менструального цикла. В последующих циклах дозу сертралина титровали с шагом 50 мг в начале каждого менструального цикла до максимальной дозы 150 мг/сут, на основе клинического ответа и переносимости. Средняя доза для лиц, завершивших курс лечения, составила 102 мг/сут. Сертралин, применяемый ежедневно в течение менструального цикла, был статистически значимо более эффективным, чем плацебо, по изменению от исходного уровня общего балла DRSP, общего балла HAMD-17 и балла CGI-S, а также балла CGI-I в конечной точке.

В исследовании ПМДР-2 с участием 281 рандомизированной пациентки (n=142 в группе сертралина и n=139 в группе плацебо) лечение сертралином было начато в дозе 50 мг/сут в поздней лютеиновой фазе (последние 2 нед) каждого менструального цикла, а затем прекращено с началом менструации (прерывистое дозирование). В последующих циклах пациентки получали сертралин в дозе 50–100 мг/сут в лютеиновой фазе каждого цикла, на основе клинического ответа и переносимости. Пациентки, которые получали 100 мг/сут, начинали прием сертралина с 50 мг/сут в течение первых 3 дней цикла, затем — 100 мг/сут в течение оставшейся части цикла. Средняя доза сертралина для завершивших курс лечения составила 74 мг/сут. Сертралин, применяемый в позднюю лютеиновую фазу менструального цикла, был статистически значимо более эффективным, чем плацебо, по изменению от исходного уровня к конечной точке (12-я неделя) общего балла DRSP и показателя CGI-S, а также показателя CGI-I.

Для определения влияния расы или возраста на результат лечения в этих исследованиях было недостаточно информации.

Одновременное применение сертралина и следующих препаратов противопоказано

ИМАО

Необратимые ИМАО (например, селегилин)

Сертралин нельзя применять одновременно с необратимыми (неселективными) ИМАО, такими как селегилин. Сертралин нельзя применять в течение минимум 14 дней после отмены необратимых (неселективных) ИМАО. Следует прекратить прием сертралина как минимум за 7 дней до начала терапии необратимыми (неселективными) ИМАО.

Обратимые селективные ИМАО‑А (моклобемид)

В связи с риском развития серотонинового синдрома не рекомендуется принимать одновременно обратимые селективные ИМАО, такие как моклобемид и сертралин. После применения обратимых ИМАО можно выдерживать более короткий, чем 14 дней, период до начала приема сертралина. Прием сертралина следует прекратить как минимум за 7 дней до начала терапии необратимыми (неселективными) ИМАО.

Обратимые неселективные ИМАО (линезолид и метиленовый синий)

Антибиотик линезолид представляет собой слабый обратимый неселективный ИМАО. Его не следует применять у пациентов, получающих терапию сертралином.

Были отмечены тяжелые побочные реакции у пациентов, которые недавно прекратили терапию ИМАО и начали прием сертралина или которые недавно отменили прием сертралина и начали терапию ИМАО. Эти реакции включали в себя тремор, миоклонус, диафорез, тошноту, рвоту, ригидность, «приливы» крови к коже лица, головокружение и гипертермию с симптомами, напоминающими злокачественный нейролептический синдром, лабильность вегетативной нервной системы (быстрые колебания параметров дыхательной и сердечно-сосудистой системы), изменения психического статуса, включая повышенную раздражительность, выраженное возбуждение, спутанность сознания (которая в некоторых случаях может перейти в делириозное состояние и кому), судороги и, в отдельных случаях, летальный исход.

Пимозид

При совместном применении сертралина (в дозе 200 мг в сутки) и пимозида (2 мг однократно) отмечалось увеличение концентрации пимозида (приблизительно на 35%), что не было связано с какими‑либо изменениями на ЭКГ. Поскольку механизм этого взаимодействия неизвестен, а пимозид отличается узким терапевтическим индексом, одновременный прием пимозида и сертралина противопоказан.

Одновременное применение сертралина и следующих препаратов не рекомендуется

Этанол

Несмотря на то, что при одновременном применении сертралина в дозе 200 мг ежедневно и этанола не отмечено потенцирования эффекта этанола, употребление спиртных напитков и препаратов, содержащих алкоголь, во время лечения сертралином не рекомендуется.

Лекарственные средства, угнетающие центральную нервную систему

Одновременное применение сертралина и веществ, угнетающих центральную нервную систему, требует пристального внимания. Потенцирования эффекта при одновременном применении сертралина в дозе 200 мг ежедневно и карбамазепина, галоперидола или фенитоина на когнитивную и психомоторную функцию у здоровых людей не отмечено.

Препараты, влияющие на серотонинергическую передачу

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении сертралина с другими препаратами, усиливающими серотонинергическую нейротрансмиссию, такими как, триптофан, фенфлурамин, 5‑НТ‑агонисты, трамадол или зверобой продырявленный. Подобное совместное применение по возможности должно быть исключено, учитывая вероятность фармакодинамического взаимодействия.

Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении фентанила, других серотонинергических средств (включая серотонинергические антидепрессанты, триптаны), других опиоидов и сертралина.

Одновременное применение сертралина и следующих препаратов следует осуществлять с осторожностью

Литий

Фармакокинетика лития не меняется при одновременном применении с сертралином. Однако отмечалось усиление тремора, что может говорить о возможном фармакодинамическом взаимодействии. При одновременном применении сертралина с препаратами лития, следует постоянно наблюдать за пациентами, а также контролировать концентрацию лития в плазме крови с целью коррекции дозы препарата.

Фенитоин

Длительное применение сертралина в дозе 200 мг в сутки не оказывает клинически значимого воздействия на метаболизм фенитоина. Имеются отдельные сообщения о повышении концентрации фенитоина при одновременном применении с сертралином. В связи с этим рекомендуется тщательно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови (особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями или одновременно получающих другую терапию) с момента назначения сертралина с соответствующей коррекцией дозы фенитоина. Кроме того, фенитоин может снижать концентрацию сертралина в плазме крови.

Невозможно также исключать способность других индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный, рифампицин) снижать концентрацию сертралина в плазме крови.

Триптаны

Отмечаются редкие случаи возникновения слабости, повышения сухожильных рефлексов, нарушения координации движений, спутанности сознания, тревоги и возбуждения у пациентов, одновременно принимающих сертралин и суматриптан. Симптомы серотонинового синдрома могут также проявляться при одновременном применении сертралина с другими препаратами этого же класса (триптанами). При необходимости одновременного применения сертралина и триптанов рекомендуется наблюдение за пациентами.

Антикоагулянты непрямого действия (варфарин)

При одновременном применении антикоагулянтов непрямого действия с сертралином (в дозе 200 мг в сутки) отмечается незначительное, но статистически достоверное увеличение протромбинового времени (см. раздел «Особые указания»), что в некоторых случаях может приводить к дисбалансу значений Международного Нормализованного Отношения (МНО). В связи с этим следует тщательно контролировать протромбиновое время в период начала терапии сертралином и в период отмены препарата.

Атенолол

При одновременном применении сертралин не меняет Р‑адреноблокирующее действие атенолола.

Глибенкламид и дигоксин

При введении сертралина в суточной дозе 200 мг лекарственного взаимодействия с этими препаратами не выявлено.

Циметидин

Одновременное применение в значительной степени снижает клиренс сертралина.

Препараты, влияющие на функцию тромбоцитов

При одновременном применении СИОЗС, включая сертралин, и препаратов, влияющих на функцию тромбоцитов (например, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), ацетилсалициловой кислоты и тиклопидина) или препаратов, которые могут повышать риск кровотечений, может отмечаться повышение риска кровотечений.

Препараты, увеличивающие интервал QTc

При одновременном применении сертралина и препаратов, увеличивающих интервал QTc, риск удлинения интервала QTc и развития желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт» повышается.

Прочие

Сертралин связывается с белками плазмы крови. Поэтому необходимо учитывать возможность его взаимодействия с другими препаратами, связывающимися с белками (например, диазепамом, толбутамидом и варфарином), хотя в проведенных исследованиях не было отмечено какого-либо взаимодействия.

Лекарственные средства, метаболизируемые изоферментом CYP2D6 цитохрома Р₄₅₀

Длительное лечение сертралином в дозе 50 мг в сутки повышает (в среднем на 23–37%) равновесную концентрацию в плазме крови дезипрамина (маркер активности изофермента CYP2D6). Клинически значимое взаимодействие отмечается также при одновременном применении с лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP2D6 (трициклические антидепрессанты, типичные антипсихотики, антиаритмические лекарственные средства 1с класса — пропафенон, флекаинид) (см. раздел «Особые указания»).

Лекарственные средства, метаболизируемые другими изоферментами цитохрома P₄₅₀ (CYP3A3/4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)

Сертралин клинически значимо не ингибирует изоферменты CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 и CYP1A2.

Изофермент CYP3A3/4

Было показано in vitro, что при длительном одновременном применении в дозе 200 мг в сутки сертралин не угнетает метаболизм карбамазепина, терфенадина, а также бетагидроксилирование эндогенного кортизола, осуществляемое изоферментом CYP3А3/4. Кроме того, сертралин в дозе 50 мг в сутки не угнетает метаболизм алпразолама.

Было установлено, что прием трех стаканов грейпфрутового сока ежедневно повышает концентрацию сертралина в плазме крови приблизительно на 100%. Таким образом, следует избегать одновременного приема сертралина и грейпфрутового сока.

Основываясь на исследованиях взаимодействия сертралина и грейпфрутового сока, нельзя исключить, что одновременное применение сертралина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, ингибиторы протеазы, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) может приводить к даже большему повышению экспозиции сертралина. Это также касается умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, апрепитант, эритромицин, флуконазол, верапамил и дилтиазем). Следует избегать применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 во время терапии сертралином.

Изофермент CYP2C9

При одновременном применении сертралин снижает клиренс толбутамида.

Однако сертралин не влияет на степень связывания толбутамида с белками плазмы крови и объем распределения. Предполагается, что изменение клиренса толбутамида связано с изменением метаболизма препарата. Таким образом, можно сделать заключение, что сертралин не угнетает изофермент CYP2C9.

Изофермент CYP2C19

Сертралин не влияет на концентрацию диазепама в сыворотке крови, что говорит об отсутствии ингибирования изофермента CYP2C19.

У пациентов, медленно метаболизирующих изофермент CYP2C19 отмечается увеличение концентрации сертралина в плазме крови на 50% выше, чем у пациентов, быстро метаболизирующих этот изофермент. Нельзя исключить взаимодействие между мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, флуоксетин, флувоксамин) и сертралином.

Изофермент СYP1А2

По данным исследований in vitro сертралин практически не влияет или минимально угнетает изофермент CYP1А2.

Индукция микросомальных ферментов печени

Сертралин вызывает минимальную индукцию ферментов печени. Одновременное применение сертралина в дозе 200 мг и антипирина приводит к небольшому (5%), но достоверному уменьшению периода полувыведения антипирина.

Сертралин назначают внутрь, один раз в сутки утром или вечером, вне зависимости от приема пищи.

Начальная доза

Депрессия и QKP: начальная доза — 50 мг в сутки.

Панические расстройства, ПТСР и социальная фобия: лечение начинают с дозы 25 мг в сутки, которую увеличивают через одну неделю до 50 мг в сутки. Применение препарата по такой схеме позволяет снизить частоту ранних нежелательных эффектов лечения, характерных для панического расстройства.

Подбор дозы

Депрессия, ОКР, панические расстройства. ПТСР и социальная фобия: при недостаточном эффекте применения сертралина в дозе 50 мг в сутки, суточную дозу допускается повышать с шагом не более 50 мг в сутки и интервалом не чаще, чем раз в неделю (принимая во внимание 24‑часовой терминальный период полувыведения) до максимальной рекомендуемой дозы, составляющей 200 мг в сутки.

Начальный терапевтический эффект может проявиться в течение 7 дней, однако полный эффект обычно достигается через 2–4 недели (или даже в течение более длительного времени при ОКР).

Поддерживающая терапия: поддерживающая доза при длительном лечении должна быть минимальной эффективной, с проведением соответствующей коррекции в зависимости от терапевтического эффекта.

При больших депрессивных эпизодах терапию следует продолжать не менее 6 месяцев.

При ОКР и паническом расстройстве, следует регулярно оценивать необходимость продолжения терапии, так как при этих состояниях профилактика рецидивов не показана.

Применение у детей

Безопасность и эффективность сертралина установлены у детей с ОКР (в возрасте от 6 до 17 лет).

Для подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) с ОКР начальная доза — 50 мг в сутки.

Для детей (в возрасте от 6 до 12 лет) терапию с ОКР начинают с дозы 25 мг в сутки, с последующим увеличением дозы через одну неделю до 50 мг в сутки. В дальнейшем, при недостаточном эффекте дозы 50 мг возможно дальнейшее повышение дозы в течение нескольких недель. Максимальная доза составляет 200 мг в сутки. Не следует изменять дозу чаще, чем 1 раз в неделю. Было показано, что у пациентов с депрессией и ОКР в возрасте от 6 до 17 лет фармакокинетический профиль сертралина сходен с таковым у взрослых.

Однако, чтобы избежать передозировки, при увеличении дозы более чем на 50 мг необходимо принимать во внимание меньшую массу тела у детей по сравнению со взрослыми.

Безопасность и эффективность препарата у детей с большим депрессивным расстройством не выявлена.

Подбор дозы у детей и подростков

Период полувыведения сертралина составляет приблизительно 1 сутки, поэтому изменение дозы должно происходить с интервалом не менее 1 недели.

Применение у пожилых пациентов

В пожилом возрасте препарат следует применять с осторожностью из‑за повышенного риска развития гипонатриемии. Препарат применяют в том же диапазоне доз, что и у более молодых людей.

Применение у больных с недостаточностью функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью следует применять меньшие дозы или увеличивать интервал между приёмами препарата (см. раздел «Особые указания»). Не следует применять сертралин у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (нет клинических данных).

Применение у больных с недостаточностью функции почек

С учетом незначительной почечной экскреции сертралина, коррекция его дозы в зависимости от выраженности почечной недостаточности не требуется (см. раздел «Особые указания»).

Синдром отмены

Следует избегать резкой отмены сертралина. При необходимости отменить терапию, следует постепенно снижать дозу препарата в течение как минимум 1–2 недель с целью минимизации риска развития симптомов синдрома отмены. В случае возникновения непереносимых нежелательных реакций в течение периода снижения дозы или после отмены препарата, следует рассмотреть возможность возобновления терапии в прежней дозе. В дальнейшем врач может возобновить снижение дозы, но с более длительными интервалами.

Возможно развитие тяжелого отравления, вплоть до комы и летального исхода при одновременном введении с другими препаратами и/или алкоголем или при применении в монотерапии. В связи с этим необходимо проводить интенсивную терапию при любой передозировке сертралином.

Передозировка может вызвать серотониновый синдром с удлинением интервала QT, развитием желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт» (torsade de pointes), тошнотой, рвотой, сонливостью, тахикардией, ажитацией, головокружением, тремором, психомоторным возбуждением, диареей, повышенным потоотделением, миоклонусом и гиперрефлексией. В некоторых случаях отмечали развитие комы.

Безопасность применения препарата зависит от популяции пациентов и сопутствующей терапии.

Лечение: специфических антидотов нет. Требуется интенсивная поддерживающая терапия и постоянное наблюдение за жизненно важными функциями организма (в том числе мониторирование ЭКГ, в связи с возможностью удлинения интервала QT на фоне приема сертралина). Вызывать рвоту не рекомендуется. Введение активированного угля вместе со слабительным может быть более эффективным, чем промывание желудка. Необходимо поддерживать проходимость дыхательных путей. У сертралина большой объем распределения, в связи с этим форсированный диурез, проведение диализа, гемоперфузии или переливание крови может оказаться безрезультатным.

-        Известная повышенная чувствительность к сертралину и другим компонентам препарата;

-        детский возраст до 6 лет (при обсессивно-компульсивных расстройствах (ОКР)), для остальных показаний препарат противопоказан у пациентов младше 18 лет;

-        противопоказано применение сертралина с ингибиторами моноаминооксидазы (ИМАО) необратимого действия в связи с риском развития серотонинового синдрома, проявляющегося ажитацией, тремором и гипертермией. Не следует начинать прием сертралина в течение 14 дней после отмены необратимых ИМАО, а терапию сертралином следует прекратить за 7 дней до начала терапии необратимыми ИМАО (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Особые указания»);

-        одновременное применение с пимозидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении сертралина у пациентов с органическими заболеваниями головного мозга (в т.ч. задержка умственного развития), эпилепсией, печеночной и/или почечной недостаточностью, выраженным снижением массы тела.

Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении сертралина с другими препаратами, усиливающими серотонинергическую нейротрансмиссию (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении СИОЗС в сочетании с препаратами, обладающими подтвержденной способностью влиять на функцию тромбоцитов (см. раздел «Особые указания»).

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении сертралина и трициклических антидепрессантов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Следует соблюдать осторожность при применении сертралина у пациентов с факторами риска удлинения интервала QTc на ЭКГ или развития желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт» (TdP).

Беременность

Контролируемые испытания сертралина у беременных женщин не проводились, в связи с этим во время беременности препарат может быть назначен только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. Однако, в значительном объеме данных не было обнаружено доказательств индукции врожденных пороков сертралином. Исследования на животных показали возможное влияние сертралина на репродуктивную функцию. Вероятно, это влияние связано с материнской токсичностью, вызванной фармакодинамическими эффектами сертралина на плод.

У некоторых новорожденных, матери которых принимали сертралин во время беременности, наблюдались симптомы, сходные с реакциями отмены. Этот феномен наблюдался и при приеме других антидепрессантов группы СИОЗС. Женщинам репродуктивного возраста, у которых предполагается применять сертралин, следует рекомендовать пользоваться эффективными средствами контрацепции.

Лактация

В грудном молоке в небольшом количестве обнаруживается сертралин и его метаболит N‑десметилсертралин. В основном в плазме крови новорожденных обнаруживались незначительные количества сертралина, за исключением одного случая, когда в плазме крови новорожденного было обнаружено 50% от концентрации в плазме крови матери (без заметного эффекта на состояние здоровья новорожденного). Лечение этим препаратом во время грудного вскармливания не рекомендуется. Если же лечение все же необходимо, то кормление грудью лучше прекратить.

У новорожденных, матери которых принимали сертралин и другие СИОЗС или СИОЗН во время беременности, наблюдались осложнения, требующие дополнительной госпитализации, поддержки дыхательной системы и кормления через зонд. Следует тщательно наблюдать новорожденных, матери которых принимали сертралин на поздних стадиях беременности, особенно в третьем триместре. У таких новорожденных могут наблюдаться следующие симптомы: респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры тела, затруднения при кормлении, рвота, гипогликемия, гипотонус, гипертонус, гиперрефлексия, тремор, подергивание мышц, повышенная возбудимость, летаргия, длительный плач, сонливость и трудности засыпания. Эти симптомы могут быть связаны с непосредственными серотонинергическими эффектами или могут являться симптомами отмены препарата. В большинстве случаев подобные осложнения начинаются непосредственно или вскоре (менее 24 часов) после рождения. Следует учитывать, что в некоторых случаях клиническая картина может быть похожа на симптомы серотонинергического синдрома.

У новорожденных, матери которых принимали СИОЗС во время беременности, также может быть повышен риск развития персистирующей легочной гипертензии новорожденных (ПЛГН). ПЛГН составляет 5 случаев на 1000 беременностей и составляет одну из причин заболеваемости и смертности новорожденных. Несколько недавних эпидемиологических исследований указывают на связь между приемом СИОЗС и ПЛГН.

Фертильность

В одном из двух исследований на мышах было отмечено снижение фертильности при применении сертралина в дозе 80 мг/кг (это в 4 раза больше максимальной рекомендуемой дозы для человека при расчете мг/м²).

Согласно описанным клиническим случаям, прием некоторых СИОЗС оказывает влияние на качество спермы, но этот эффект обратим.

Отпускают по рецепту.

Сертралин не следует назначать совместно с ИМАО, в течение 14 дней до начала приема ИМАО и в течение 14 дней после их отмены.

Следует контролировать концентрацию трициклических антидепрессантов в крови с целью оценки необходимости коррекции дозы.

При одновременном применении сертралина и толбутамида необходимо контролировать уровень глюкозы крови.

Серотониновый синдром

При применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) описаны случаи развития серотонинового синдрома (СС) и злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Риск данных осложнений повышается при одновременном применении СИОЗС с другими серотонинергическими средствами (в том числе амфетаминами, триптанами и фентанилом и их аналогами, трамадолом, декстрометорфаном, тапентадолом, меперидином, метадоном, пентазоцином), а также препаратами, влияющими на метаболизм серотонина (в том числе ингибиторами моноаминоксидазы), антипсихотическими средствами и другими антагонистами дофаминовых рецепторов. Проявлениями СС могут быть изменения психического статуса (в частности, ажитация, галлюцинации, кома), вегетативная лабильность (тахикардия, колебания артериального давления, гипертермия), изменения нейромышечной передачи (гиперрефлексия, нарушение координации движений) и/или нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и диарея).

Некоторые проявления СС, в том числе, гипертермия, ригидность мышц, вегетативная лабильность с возможными быстрыми колебаниями параметров жизненно важных функций, а также изменения психического статуса, могут напоминать симптоматику, развивающуюся при ЗНС. Необходимо наблюдать пациентов на предмет развития клинических проявлений СС и ЗНС.

Удлинение интервала QTc или аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes (TdP))

Во время постмаркетингового применения сертралина сообщалось о случаях удлинения интервала QTc на ЭКГ и о развитии аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (TdP). Большинство случаев отмечалось у пациентов с факторами риска развития таких состояний. Таким образом, следует соблюдать осторожность при применении сертралина у пациентов с факторами риска удлинения интервала QTc на ЭКГ или развития аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (TdP) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Переход с других СИОЗС, антидепрессантов или антиобсессивных препаратов

Необходимый интервал между отменой одного СИОЗС и началом приема другого подобного препарата не установлен. Необходимо соблюдать осторожность при переходе на сертралин с других СИОЗС, антидепрессантов или антиобсессивных препаратов, особенно с длительно действующих препаратов, например, с флуоксетина.

При замене одного ингибитора нейронального захвата серотонина на другой нет необходимости в «периоде отмывания». Однако требуется соблюдать осторожность при изменениях курса лечения.

Прочие серотонинергические препараты. например, триптофан. фенфлурамин и 5‑НТ‑агонисты

Одновременное применение сертралина с другими препаратами с выраженным влиянием на нейротрансмиттерную передачу (такими как амфетамины, триптофан, фенфлурамин, 5‑НТ‑агонисты или препараты растительного происхождения, зверобой продырявленный) следует проводить с осторожностью и, по возможности, избегать, учитывая потенциальное фармакодинамическое взаимодействие.

Суицидальное поведение

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, склонностью к нанесению себе повреждений и суицидами.

Такой риск сохраняется вплоть до устойчивой ремиссии. Учитывая, что улучшения состояния пациента может не наступить в первые несколько недель терапии или дольше, следует осуществлять тщательный контроль пациентов до наступления такого улучшения. Также обычным является повышение риска суицида на начальных этапах выздоровления.

Другие заболевания, по поводу которых может быть назначен сертралин, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных событий. Кроме того, эти заболевания могут сопровождать большое депрессивное расстройство. В связи с этим следует осуществлять такие же меры предосторожности, как и при лечении большого депрессивного расстройства.

У пациентов с суицидальными наклонностями в анамнезе или пациентов склонных к суицидальному мышлению до начала терапии отмечается более высокий риск суицидальных мыслей или попыток суицида. Такие пациенты должны также находиться под тщательным медицинским наблюдением во время терапии.

Всех пациентов, особенно входящих в группы риска, получающих терапию сертралином, следует тщательно наблюдать с целью выявления развития или ухудшения симптомов суицидального поведения. Пациентов, их родственников и опекунов следует предупредить о необходимости контролировать состояние на предмет возникновения или ухудшения депрессии, появления суицидальных мыслей или поведения, а также на предмет любых изменений в поведении, особенно в начале терапии и при любом изменении дозы препарата. Следует также иметь в виду риск суицидальных попыток, особенно у пациентов с депрессией. В связи с этим, с целью уменьшения риска передозировки, необходимо принимать минимальную дозу препарата, обеспечивающую достаточный терапевтический эффект.

У пациентов с депрессией и другими психическими расстройствами имеется риск суицидального поведения. Сами по себе эти заболевания являются сильными предрасполагающими факторами такого поведения. Было установлено, что у детей, подростков и молодых людей (в возрасте от 18 до 24 лет) с депрессией или другими психическими нарушениями антидепрессанты (СИОЗС и другие), по сравнению с плацебо, повышают риск возникновения суицидальных мыслей и суицидального поведения. Поэтому при применении сертралина или любых других антидепрессантов у детей, подростков и молодых людей (младше 24 лет) следует соотнести риск суицида и пользу от их применения. Кроме того, не было отмечено увеличения риска суицидального поведения у взрослых пациентов старше 24 лет, а у пациентов в возрасте 65 лет и старше отмечали снижение такого риска.

Сексуальная дисфункция

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут вызывать симптомы сексуальной дисфункции (см. раздел «Побочное действие»). Поступали сообщения о длительной сексуальной дисфункции, симптомы которой сохранялись, несмотря на прекращение приема СИОЗС.

Применение у детей и подростков младше 18 лет

Сертралин не следует применять для лечения детей и подростков в возрасте младше 18 лет, за исключением пациентов с ОКР в возрасте 6–17 лет. Суицидальные наклонности (попытки суицида или суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессивность, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались у пациентов, получающих терапию антидепрессантами, чем у пациентов, получающих плацебо. В случае, если на основании клинической оценки пациента было принято решение проводить терапию, следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет симптомов суицидального поведения. Кроме того, следует учитывать, что данные о влиянии препарата на рост, половое созревание и когнитивное поведенческое развитие ребенка ограничены. При долгосрочной терапии пациентов детского возраста врачи должны осуществлять мониторинг на предмет отклонений от нормы в развитии.

Синдром отмены

При отмене препарата часто возникают симптомы отмены, особенно в случае резкой отмены приема препарата. Симптомы отмены наблюдались у 23% пациентов, которые прекратили прием сертралина и у 12% пациентов, которые продолжили прием препарата.

Риск проявления этих симптомов зависит от нескольких факторов, включая длительность терапии и дозировку, а также скорость снижения дозы. Наиболее частыми реакциями бывают головокружение, нарушения чувствительности (включая, парестезию), нарушения сна (включая бессонницу и глубокий сон), ажитация или тревога, тошнота и/или рвота, тремор и головная боль. Обычно эти симптомы легкой и средней степени тяжести; тем не менее, в некоторых случаях они могут быть тяжелыми. Обычно эти симптомы возникают в течение первых нескольких дней отмены терапии, но имеются очень редкие сообщения о развитии таких симптомов у пациентов, которые по неосторожности пропустили дозу. Обычно эти проявления не усугубляются и проходят в течение двух недель, за исключением некоторых случаев, когда они могут длиться дольше (2–3 месяца или более). В связи с этим рекомендуется отменять препарат постепенно, снижая дозу в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от состояния пациента.

Акатизия/психомоторное возбуждение

Применение сертралина может быть связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективным ощущением дискомфорта или беспокойства и потребностью двигаться, сопровождающейся неспособностью сидеть или стоять на месте спокойно. Чаще всего такие симптомы наблюдаются в первые недели лечения. Увеличение дозы у таких пациентов может нанести вред.

Нарушение функции печени

При необходимости применения сертралина у пациентов с нарушением функции печени следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата или частоты приема. Не следует принимать сертралин у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Нарушение функции почек

Было установлено, что, как и ожидалось, с учетом незначительной почечной экскреции сертралина, коррекции его дозы в зависимости от выраженности почечной недостаточности не требуется.

Электросудорожная терапия

Возможный успех или риск подобного комбинированного лечения не изучен (клинические данные отсутствуют).

Судороги

Опыта применения сертралина у больных с судорожным синдромом нет, поэтому следует избегать его применения у больных с нестабильной эпилепсией, а больных с контролируемой эпилепсией необходимо тщательно наблюдать во время лечения. При появлении судорог препарат следует отменить.

Активация мании/гипомании

Во время клинических исследований до внедрения сертралина на рынок, гипомания и мания наблюдались примерно у 0,4% больных, получавших сертралин. Случаи активации мании/гипомании описаны также у небольшой части больных маниакально-депрессивным психозом, получавших другие антидепрессивные или антиобсессивные средства. У пациентов с манией или гипоманией в анамнезе применять сертралин следует с осторожностью. Необходимо тщательное наблюдение врача и следует отменить прием сертралина в случае, если у пациента проявляются любые признаки маниакального состояния.

Шизофрения

У пациентов, страдающих шизофренией, может наблюдаться обострение психотических симптомов.

Патологические кровотечения/кровоизлияния

Имеются сообщения о развитии кровотечений или кровоизлияний от экхимозов и пурпуры до жизнеугрожающих кровотечений/кровоизлияний) на фоне применения СИОЗС. Необходимо соблюдать осторожность при назначении СИОЗС в сочетании с препаратами, обладающими установленной способностью к влиянию на функцию тромбоцитов (например, атипичные антипсихотики и фенотиазины, большинство трициклических антидепрессантов, ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные препараты), а также у пациентов с геморрагическими заболеваниями в анамнезе.

Кроме того, при применении сертралина с антикоагулянтами непрямого действия, рекомендуется контролировать протромбиновое время в начале лечения сертралином и после его отмены.

Гипонатриемия

Транзиторная гипонатриемия чаще развивается у пожилых пациентов, у пациентов с обезвоживанием или при приеме диуретиков. Данный побочный эффект связывают с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Сообщалось о случаях снижения концентрации натрия в плазме крови ниже 110 ммоль/л. При развитии симптоматической гипонатриемии сертралин следует отменить и назначить адекватную терапию, направленную на коррекцию концентрации натрия в крови. Признаки и симптомы гипонатриемии включают головную боль, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, слабость и неустойчивость, что может приводить к падениям. В более тяжелых случаях могут возникнуть галлюцинации, обморок, судороги, кома, остановка дыхания и летальный исход.

В связи с тем, что имеется четкая взаимосвязь развития депрессии и ОКР, депрессии и панических расстройств, депрессии и ПТСР, депрессии и социальной фобии, при терапии пациентов с ОКР, паническими расстройствами, ПТСР и социальной фобией следует соблюдать те же предосторожности, как и при терапии депрессии.

Переломы

На основании данных эпидемиологических исследований было установлено, что при применении ингибиторов обратного захвата серотонина, включая сертралин, повышается риск переломов. Механизм, приводящий к повышению риска, до конца не ясен.

Пожилые пациенты

Профиль побочных реакций у пожилых и молодых пациентов не отличается. В пожилом возрасте препарат следует применять с осторожностью из‑за повышенного риска развития гипонатриемии.

Сахарный диабет/нарушение контроля концентрации глюкозы в крови

При применении СИОЗС, в том числе сертралина, отмечались случаи обострения сахарного диабета и/или нарушения контроля над уровнем глюкозы (гипергликемия и гипогликемия) у пациентов с или без сахарного диабета. В связи с этим, следует контролировать уровень глюкозы. Особенное внимание требуется пациентам с сахарным диабетом, так как им может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств для приема внутрь и/или инсулина.

Закрытоугольная глаукома

СИОЗС, включая сертралин, влияют на размер зрачка, что приводит к мидриазу. При этом отмечается сужение угла глаза, что приводит к повышению внутриглазного давления и развитию закрытоугольной глаукомы, особенно у пациентов с предрасположенностью. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с закрытоугольной глаукомой или с глаукомой в анамнезе.

Лабораторные методы

У пациентов, принимавших сертралин, отмечали ложноположительные результаты иммунологических тестов мочи на бензодиазепины. Это связано с низкой специфичностью скрининговых тестов. Также ложноположительные результаты могут отмечаться в течение нескольких дней после отмены терапии сертралином. Дополнительные тесты, такие как газовая хроматография и масс-спектрометрический метод, помогут отличить сертралин от бензодиазепинов.

Грейпфрутовый сок

Не рекомендуется одновременное применение сертралина и грейпфрутового сока.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Применение сертралина, как правило, не сопровождается нарушением психомоторных функций. Однако его применение одновременно с другими препаратами может привести к нарушению внимания и координации движений. Поэтому во время лечения сертралином управлять транспортными средствами, специальной техникой или заниматься деятельностью, связанной с повышенным риском, не рекомендуется.

Наиболее частым побочным эффектом является тошнота. При лечении социальной фобии отмечали нарушение сексуальной функции (нарушение эякуляции) у мужчин в 14 % случаев при применении сертралина, по сравнению

с 0 % на фоне применения плацебо. Эти нежелательные явления зависят от дозы и часто проходит при продолжении терапии.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся у пациентов с ОКР, паническим расстройством, ПТСР и социальной фобией не отличаются от таковых при большом депрессивном расстройстве.

В таблице №1 представлена информация о побочных реакциях, наблюдавшихся при применении сертралина, на основании данных, полученных во время постмаркетинговых (частота неизвестна) и плацебо-контролируемых клинических исследований (исследования проводили с участием 2542 пациентов, получающих сертралин, и 2145 пациентов, получающих плацебо). Данные исследования проводились у пациентов с депрессией, ОКР. паническим расстройством, ПТСР или социальной фобией.

Некоторые нежелательные реакции, перечисленные в таблице №1, при продолжении терапии, могут уменьшаться по интенсивности и частоте и в целом не приводят к прекращению терапии.

Очень частые                                   ≥10%

Частые                                   ≥1% и <10%

Нечастые                               ≥0,1% и <1%

Редкие                                               ≥0,01% и <0,1%

Очень редкие                                   <0,01%

Частота неизвестна              невозможно определить на основании имеющихся данных

Таблица № 1

При регистрации нежелательного явления у пациентов с депрессией, ОКР, паническим расстройством, ПТСР и социальным тревожным расстройством нежелательное явление относят к классу органов, который использовался для классификации данного нежелательного явления в рамках исследований у пациентов с депрессией.

^­Сообщалось об одном случае развития новообразования по сравнению с пациентами из группы плацебо.

* Данные побочные эффекты наблюдались также в постмаркетинговых исследованиях.

^§ Частота данных побочных эффектов ранжирована по верхней границе 95%‑го доверительного интервала.

** В качестве знаменателя используется количество пациентов, объединенных по группам в зависимости от пола: терапия сертралином (1118 мужчин, 1424 женщин), терапия плацебо (926 мужчин, 1219 женщин).

*** Отмечали случаи появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, получающих терапию сертралином или в ранний период после отмены терапии (см. раздел «Особые указания»).

Класс-эффекты

Согласно эпидемиологическим исследованиям. проводившимся преимущественно с участием пациентов в возрасте 50 лет и старше, отмечался повышенный риск переломов костей у пациентов, принимавших СИОЗС и трициклические антидепрессанты. Механизм данного побочного эффекта неизвестен.

Синдром отмены

Прекращение лечения сертралином (в особенности резкое) часто приводит к развитию синдрома отмены. Наиболее часто сообщается о следующих симптомах: головокружение, нарушения чувствительности (включая парестезии), нарушения сна (включая, бессонницу и яркие сны), ажитация или психомоторное возбуждение, тошнота и/или рвота, тремор и головная боль. В целом, эти симптомы носят легкий, умеренный и ограниченный характер; тем не менее, у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми и длительно сохраняться. В связи с этим в случае, если пациент не нуждается в продолжении лечения сертралином, следует проводить постепенную отмену препарата путем плавного снижения дозы.

Пожилые пациенты

Применение СИОЗС или селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИОЗН), в том числе сертралина, в некоторых случаях было связано с развитием серьезной гипонатриемии у пожилых пациентов, для которых может быть характерен повышенный риск развития такого осложнения.

Дети

Профиль побочных реакций при применении сертралина у детей был в целом схожим с профилем безопасности у взрослых пациентов. В клинических исследованиях у детей отмечали следующие побочные реакции:

• F42.9 - Обсессивно-компульсивное расстройство неуточненное
• F43.1 - Посттравматическое стрессовое расстройство
• F32 - Депрессивный эпизод
• F33 - Рекуррентное депрессивное расстройство
• F40.1 - Социальные фобии
• F41.0 - Паническое расстройство [эпизодическая пароксизмальная тревожность]

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 таб.
сертралин 50 мг
сертралина гидрохлорид 55.95 мг,

10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.