Сероквель Пролонг 200 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой с пролонгированным высвобождением 60 шт

Шизофрения, включая:

-        профилактику рецидивов у стабильных пациентов.

Биполярные расстройства, включая:

-        умеренные и тяжелые маниакальные эпизоды в структуре биполярного расстройства;

-        тяжелые эпизоды депрессии в структуре биполярного расстройства;

-        профилактику рецидивов биполярных расстройств у пациентов с предшествующей эффективной терапией кветиапином маниакальных или депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства.

Депрессивный эпизод:

-        комбинированная терапия при субоптимальном ответе на монотерапию антидепрессантом.

Кветиапин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация кветиапина и N‑дезалкилкветиапина в плазме крови достигается приблизительно через 6 часов после приема препарата Сероквель^® Пролонг. Равновесная молярная концентрация активного метаболита N‑дезалкилкветиапина составляет 35% от таковой кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и N‑дезалкилкветиапина линейная и носит дозозависимый характер при приеме препарата Сероквель^® Пролонг в дозе до 800 мг один раз в сутки.

При приеме препарата Сероквель^® Пролонг один раз в сутки в дозе, эквивалентной суточной дозе препарата Сероквель^®, принимаемой за два приема, наблюдали сходные площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC), но максимальная концентрация в плазме (C_max) была на 13% меньше. Величина AUC метаболита N‑дезалкилкветиапина была на 18% меньше.

Исследования влияния приема пищи на биодоступность кветиапина показали, что прием пищи с высоким содержанием жиров приводит к статистически значимому увеличению C_max и AUC для препарата Сероквель^® Пролонг — приблизительно на 50% и 20% соответственно. Прием пищи с низким содержанием жиров не оказывал значимого влияния на C_max и AUC кветиапина. Рекомендуется принимать Сероквель^® Пролонг один раз в день отдельно от еды.

Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы крови.

Установлено, что CYP3A4 является ключевым изоферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом P₄₅₀. N‑дезалкилкветиапин образуется с участием изофермента CYP3A4.

Кветиапин и некоторые его метаболиты (включая N‑дезалкилкветиапин) обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам цитохрома P₄₅₀ 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4, но только при концентрации, в 5–50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозе 300–800 мг/сут.

Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное применение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию метаболизма других лекарственных средств, опосредованного цитохромом P₄₅₀.

Период полувыведения кветиапина и N‑дезалкилкветиапина составляет около 7 и 12 часов соответственно. В среднем менее 5% молярной дозы фракции свободного кветиапина и N‑дезалкилкветиапина плазмы выводятся с мочой. Приблизительно 73% кветиапина выводится с мочой и 21% — с фекалиями. Кветиапин активно метаболизируется в печени, менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или с фекалиями.

Различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30–50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,73 м²), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах значений, выявленных у здоровых добровольцев.

У пациентов с печеночной недостаточностью (компенсированный алкогольный цирроз) средний плазменный клиренс кветиапина снижен приблизительно на 25%. Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, у пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение плазменной концентрации кветиапина, что требует коррекции дозы.

Механизм действия

Механизм действия кветиапина при перечисленных показаниях неясен (см. «Показания»). Однако эффективность кветиапина при этих показаниях может быть опосредована комбинацией блокирования рецепторов дофамина типа 2 (D₂) и серотонина типа 2 (5-HT₂). Активный метаболит, N-дезалкилкветиапин (норкветиапин), имеет аналогичную активность в отношении D₂, но бóльшую активность в отношении рецепторов 5-HT_2A, чем исходное ДВ (кветиапин).

Фармакодинамика

Кветиапин и его метаболит, норкветиапин, имеют сродство к рецепторам нейромедиаторов с более высоким сродством, чем кветиапин в целом. Значения Ki (константа ингибирования, нМ) для кветиапина и норкветиапина для рецепторов дофамина D₁ составляет 428/99,8 нМ, для рецепторов D₂ — 626/489 нМ, для рецепторов серотонина 5-HT_1A — 1040/191 нМ, для рецепторов 5-HT_2A — 38/2,9 нМ, для рецепторов гистамина H₁ — 4,4/1,1 нМ, для мускариновых рецепторов M₁ — 1086/38,3 нМ, для адренергических рецепторов α₁b — 14,6/46,4 нМ и α₂-рецепторов — 617/1290 нМ соответственно. Кветиапин и норкветиапин не обладают заметным сродством к бензодиазепиновым рецепторам.

Влияние на интервал QT

В клинических испытаниях применение кветиапина не ассоциировалось со стойким удлинением интервала QT. Однако эффект удлинения интервала QT не оценивался систематически при тщательном исследовании действия кветиапина. В постмаркетинговом периоде наблюдались случаи удлинения интервала QT у пациентов при передозировке кветиапина (см. «Передозировка»), у пациентов с сопутствующими заболеваниями или принимавших ЛС, которые, как известно, вызывают нарушение электролитного баланса и/или увеличивают интервал QT.

Фармакокинетика

Взрослые пациенты

Фармакокинетика многократного приема кветиапина пропорциональна дозе в пределах предложенного диапазона клинических доз, и аккумуляция кветиапина предсказуема при многократном применении. Выведение кветиапина происходит в основном за счет метаболизма в печени со средним конечным Т_1/2 около 6 ч в пределах предлагаемого диапазона клинических доз. Ожидается, что C_ss в плазме крови будет достигнута в течение двух дней после начала терапии. Маловероятно, что кветиапин повлияет на метаболизм ЛС, метаболизируемых изоферментами цитохрома P450.

Дети и подростки

В равновесном состоянии фармакокинетика кветиапина у детей и подростков (10–17 лет) была аналогична таковой у взрослых пациентов. Однако с поправкой на дозу и массу тела пациента значения AUC и C_max кветиапина были на 41 и 39% меньше соответственно у детей и подростков, чем у взрослых. Для активного метаболита норкветиапина значения AUC и C_max у детей и подростков были на 45 и 31% выше соответственно, чем у взрослых. При коррекции дозы и с учетом массы тела пациента фармакокинетика норкветиапина была сходной между детьми и подростками и взрослыми (см. Особые группы пациентов).

Абсорбция

Кветиапин в виде таблеток для перорального применения. Кветиапина фумарат быстро всасывается после приема внутрь, достигая C_max в плазме крови через 1,5 ч. Состав таблетки на 100% биодоступен по сравнению с раствором. Биодоступность кветиапина незначительно зависит от приема с пищей, при этом значения C_max и AUC увеличиваются на 25 и 15% соответственно.

Кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения. C_max кветиапина в плазме крови достигается примерно через 6 ч после приема таблеток. Кветиапин, применяемый один раз в день в равновесном состоянии, имеет биодоступность, сравнимую с эквивалентной общей суточной дозой этого ДВ, принимаемой в разделенных дозах два раза в день. Было выявлено, что пища с высоким содержанием липидов (приблизительно от 800 до 1000 калорий) дает статистически значимое увеличение C_max и AUC кветиапина с 44 до 52% и с 20 до 22% соответственно для таблеток 50 мг и 300 мг. Для сравнения, легкая еда (приблизительно 300 калорий) не оказала значительного влияния на C_max или AUC кветиапина. Рекомендуется принимать кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения натощак или с легкой пищей (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

Кветиапин широко распределяется по организму с кажущимся V_d, равным (10±4) л/кг. Это ДВ на 83% связано с белками плазмы крови в терапевтических концентрациях. In vitro кветиапин не влиял на связывание варфарина или диазепама с сывороточным альбумином человека. В свою очередь, ни варфарин, ни диазепам не влияли на связывание кветиапина с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

После однократного перорального приема ¹⁴C-кветиапина менее 1% введенной дозы выводилось в неизмененном виде, что указывает на высокую степень метаболизма кветиапина. Приблизительно 73 и 20% дозы было выведено с мочой и калом соответственно. Кветиапин широко метаболизируется в печени. Основные метаболические пути — это сульфоксидирование до метаболита сульфоксида и окисление до исходного кислого метаболита; оба метаболита фармакологически неактивны. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что изофермент CYP3A4 участвует в метаболизме кветиапина до его основного, но неактивного метаболита сульфоксида и в метаболизме его активного метаболита N-дезалкилкветиапина.

Возраст

Пероральный клиренс кветиапина был снижен на 40% у пожилых пациентов (≥65 лет, n=9) по сравнению с молодыми пациентами (n=12), и может потребоваться коррекция дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Пол

Гендерного влияния на фармакокинетику кветиапина нет.

Раса

Эффект расы на фармакокинетику кветиапина отсутствует.

Курение

Курение не влияет на клиренс кветиапина при его приеме внутрь.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина равен 10–30 мл/мин/1,73 м², n=8) средний пероральный клиренс на 25% ниже, чем у здоровых пациентов (Cl креатинина >80 мл/мин/1,73 м², n=8), но концентрации кветиапина в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью находились в диапазоне концентраций, наблюдаемых у здоровых субъектов, принимавших ту же дозу этого ДВ. Таким образом, у этих пациентов не требуется корректция дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени (n=8) средний пероральный клиренс кветиапина был на 30% ниже, чем у здоровых субъектов. У двух из 8 пациентов с нарушением функции печени значения AUC и C_max были в 3 раза выше, чем обычно наблюдавшиеся у здоровых субъектов. Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, его более высокие уровни в плазме крови ожидаются у пациентов с печеночной недостаточностью, и может потребоваться коррекция дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Токсикология и/или фармакология у животных

Кветиапин вызывал дозозависимое увеличение отложения пигментов в щитовидной железе в исследованиях токсичности на крысах, которые длились 4 нед или дольше, и в двухлетнем исследовании канцерогенности на мышах. В исследованиях на крысах дозы составляли 10, 25, 50, 75, 150 и 250 мг/кг, что примерно в 0,1, 0,3, 0,6, 1, 2 и 3 раза превышает МРДЧ, равную 800 мг/день на основе мг/м² площади поверхности тела соответственно. Дозы в исследовании канцерогенности на мышах составляли 20, 75, 250 и 750 мг/кг, что примерно в 0,1, 0,5, 1,5 и 4,5 раза больше МРДЧ равной, 800 мг/день на основе мг/м² площади поверхности тела соответственно. Показано, что отложение пигмента у крыс необратимо. Идентичность пигмента не может быть определена, но было обнаружено, что он локализован совместно с кветиапином в фолликулярных эпителиальных клетках щитовидной железы. Функциональные эффекты и отношение этого открытия к риску для человека неизвестны.

У собак, получавших кветиапин в течение 6 или 12 мес, но не в течение 1 мес, фокальные треугольные катаракты возникали на стыке задних швов в наружной коре хрусталика при дозе кветиапина 100 мг/кг, что в 4 раза превышает МРДЧ, равную 800 мг/день на основе мг/м² площади поверхности тела. Это открытие может быть связано с ингибированием биосинтеза Хс кветиапином. Кветиапин вызывал дозозависимое снижение уровня Хс в плазме крови в исследованиях на собаках и обезьянах при повторных введениях; однако не было никакой корреляции между уровнем Хс в плазме крови и наличием катаракты у отдельных собак. Появление дельта-8-холестанола в плазме крови соответствует ингибированию поздней стадии биосинтеза Хс у этих видов. В специальном исследовании на самках собак, получавших кветиапин, также наблюдалось 25% снижение содержания Хс в наружной части коры хрусталика. Катаракта, связанная с применением кветиапина, не наблюдалась ни у одного другого вида; однако в ходе годичного исследования на обезьянах полосатые образования передней поверхности хрусталика были обнаружены у 2/7 самок при дозе 225 мг/кг или в 5,5 раза больше МРДЧ, равной 800 мг/день на основе мг/м² площадь поверхности тела.

Клинические исследования

Шизофрения

Краткосрочные испытания — взрослые

Эффективность кветиапина в виде таблеток для перорального применения при лечении шизофрении была установлена в 3 краткосрочных (6-недельных) контролируемых испытаниях у пациентов с шизофренией, находящихся в условиях стационара, которые соответствовали критериям DSM-IIIR (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders — Диагностическое и статистическое руководство по психиатрическим расстройствам). Хотя группа пациентов с терапией однократной дозой галоперидола была включена в качестве сравнительного лечения в одно из трех испытаний, эта группа с однократной дозой галоперидола была недостаточной для обеспечения надежного и достоверного сравнения эффективности применения кветиапина и галоперидола.

В этих исследованиях для оценки психиатрических признаков и симптомов использовалось несколько инструментов, в том числе BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale — Краткая шкала психиатрических оценок) — многопозиционный перечень общей психопатологии, традиционно используемый для оценки эффектов медикаментозного лечения шизофрении. Кластер психозов BPRS (концептуальная дезорганизация, галлюцинаторное поведение, подозрительность и необычное содержание мыслей) считается особенно полезным подмножеством для оценки активных психотических шизофреников. Вторая традиционная оценка — CGI (Clinical Global Impression — Рейтинговая шкала общего клинического впечатления) — отражает мнение опытного наблюдателя, полностью знакомого с проявлениями шизофрении, об общем клиническом состоянии пациента.

Результаты испытаний следующие:

1. В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=361) (исследование 1) с использованием 5 фиксированных доз кветиапина в виде таблеток для перорального применения (75, 150, 300, 600 и 750 мг/день), принимаемых в разделенных дозах три раза в день, 4 самые высокие дозы кветиапина, как правило, по эффекивности действия превосходили плацебо по общему баллу BPRS, кластеру психозов BPRS и баллу тяжести CGI, с максимальным эффектом при дозе 300 мг/день, и эффекты доз от 150 до 750 мг/день, как правило, были неразличимы.

2. В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=286) (исследование 2), включавшем титрование доз кветиапина в виде таблеток для перорального применения с высокой (до 750 мг/день в разделенных дозах три раза в день) и низкой (до 250 мг/день в разделенных дозах три раза в день) дозах, только группа пациентов с высокими дозами кветиапина (средняя доза 500 мг/день) превосходила группу плацебо по общему баллу BPRS, кластеру психозов BPRS и баллу тяжести CGI.

3. В 6-недельном исследовании по сравнению доз и режимов дозирования (n=618) (исследование 3) с двумя фиксированными дозами кветиапина в виде таблеток для перорального применения (450 мг/день в разделенных дозах два раза в день и три раза в день, и 50 мг/день в разделенных дозах два раза в день), только группа пациентов с принимаемой дозой 450 мг/день (225 мг дважды в день) превосходила группу пациентов с дозой 50 мг/день (25 мг два раза в день) по общему баллу BPRS, кластеру психозов BPRS и баллу тяжести CGI.

Основные результаты эффективности этих трех исследований при лечении шизофрении у взрослых пациентов представлены в таблице 1.

Исследование подгрупп пациентов (раса, пол и возраст) не выявило каких-либо расовых или половых различий, с явно бóльшим эффектом у пациентов в возрасте до 40 лет по сравнению с пациентами старше 40 лет. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Подростки (13–17 лет)

4. Эффективность кветиапина в виде таблеток для перорального применения в лечении шизофрении у подростков (13–17 лет) была продемонстрирована в 6-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 4). Пациенты, которые соответствовали диагностическим критериям шизофрении DSM IV, были рандомизированы в одну из трех групп лечения: кветиапин в дозе 400 мг/день (n=73), кветиапин в дозе 800 мг/день (n=74) или плацебо (n=75). Прием исследуемого ДВ был начат с дозы 50 мг/день, с ее увеличением на 2-й день до 100 мг/день (с разделением приема на два или три раза в день). Впоследствии дозу титровали до целевой в 400 или 800 мг/день с шагом 100 мг/день, разделением и применением два или три раза в день. Первичной переменной эффективности было среднее изменение от исходного уровня общей шкалы позитивных и негативных синдромов PANSS(Positive and Negative Syndrome Scale).

Кветиапин в дозах 400 и 800 мг/день по эффективности действия превосходил плацебо по снижению общего балла PANSS. Основные результаты эффективности этого исследования при лечении шизофрении у подростков представлены в таблице 1.

Таблица 1

Краткосрочные исследования шизофрении

Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина с другими препаратами, воздействующими на центральную нервную систему, а также с алкоголем.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении кветиапина с другими препаратами, обладающими антихолинергическими (мускариноподобными) эффектами (см. раздел «Особые указания»).

Изофермент цитохрома P₄₅₀ (CYP) 3A4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм кветиапина, осуществляющийся через систему цитохрома P₄₅₀. У здоровых добровольцев совместное применение кветиапина (в дозе 25 мг) с кетоконазолом, ингибитором изофермента CYP3A4, приводило к увеличению площади под кривой «концентрация–время» (AUC) кветиапина в 5–8 раз. Поэтому совместное применение кветиапина и ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано.

При терапии кветиапином не рекомендуется употреблять в пищу грейпфрутовый сок.

В фармакокинетическом исследовании применение кветиапина в различной дозировке до или одновременно с приемом карбамазепина приводило к значительному повышению клиренса кветиапина и, соответственно, уменьшению AUC, в среднем, на 13%, по сравнению с приемом кветиапина без карбамазепина. У некоторых пациентов снижение AUC было еще более выраженным. Такое взаимодействие сопровождается снижением концентрации кветиапина в плазме и может снижать эффективность терапии кветиапином. Совместное применение кветиапина с фенитоином, другим индуктором микросомальных ферментов печени, сопровождалось еще более выраженным (примерно на 450%) повышением клиренса кветиапина. Применение кветиапина пациентами, получающими индукторы микросомальных ферментов печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии кветиапином превосходит риск, связанный с отменой препарата‑индуктора микросомальных ферментов печени. Изменение дозы препаратов‑индукторов микросомальных ферментов печени должно быть постепенным. При необходимости, возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты печени (например, препаратами вальпроевой кислоты).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном применении антидепрессанта имипрамина (ингибитор изофермента CYP2D6) или флуоксетина (ингибитор изоферментов CYP3A4 и CYP2D6).

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении с антипсихотическими лекарственными средствами рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием кветиапина и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина.

При однократном приеме 2 мг лоразепама на фоне приема кветиапина в дозе 250 мг 2 раза в сутки клиренс лоразепама снижается примерно на 20%.

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном применении кветиапина.

Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при совместном применении вальпроата семинатрия и кветиапина.

При одновременном применении препарата кветиапина с препаратом лития у взрослых пациентов с острым маниакальным эпизодом отмечена более высокая частота нежелательных реакций, связанных с ЭПС (в особенности, тремора), сонливости и увеличения массы тела по сравнению с пациентами, принимавшими кветиапин с плацебо в 6‑недельном рандомизированном исследовании.

Фармакокинетические исследования по изучению взаимодействия препарата Сероквель^® Пролонг с препаратами, применяемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях, не проводились. Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина и препаратов, способных вызвать нарушение электролитного баланса и удлинение интервала QTc.

Кветиапин не вызывал индукции микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме феназона.

У пациентов, принимавших кветиапин, были отмечены ложноположительные результаты скрининг‑тестов на выявление метадона и трициклических антидепрессантов методом иммуноферментного анализа. Для подтверждения результатов скрининга рекомендуется проведение хроматографического исследования.

Сероквель^® Пролонг следует принимать один раз в день натощак (как минимум за один час до приема пищи). Таблетки необходимо проглатывать целиком — не разделять, не разжевывать и не разламывать.

Взрослые

Лечение шизофрении, умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства

Препарат Сероквель^® Пролонг следует принимать не менее, чем за 1 ч до приема пищи. Суточная доза для первых 2‑х суток терапии составляет: 1‑е сутки — 300 мг, 2‑е сутки — 600 мг. Рекомендованная суточная доза составляет 600 мг, однако при необходимости может быть увеличена до 800 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом, доза может варьировать в пределах от 400 до 800 мг/сут. Для поддерживающей терапии при шизофрении не требуется коррекции дозы после купирования обострения.

Лечение эпизодов депрессии в структуре биполярного расстройства

Сероквель^® Пролонг следует принимать перед сном. Суточная доза для первых 4‑х суток терапии составляет: 1‑е сутки — 50 мг, 2‑е сутки — 100 мг, 3‑и сутки — 200 мг, 4‑е сутки — 300 мг. Рекомендованная суточная доза составляет 300 мг. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом доза может быть увеличена до 600 мг. Преимущества применения препарата Сероквель^® Пролонг в суточной дозе 600 мг по сравнению с 300 мг не выявлено. Сероквель^® Пролонг в дозе, превышающей 300 мг, должен назначаться врачом, имеющим опыт терапии биполярных расстройств.

Профилактика рецидивов биполярных расстройств у пациентов с предшествующей эффективной терапией кветиапином маниакальных или депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства

Для профилактики рецидивов маниакальных, депрессивных и смешанных эпизодов при биполярных расстройствах пациентам с положительным ответом на лечение препаратом Сероквель^® Пролонг следует продолжать терапию в такой же суточной дозе, как и в начале терапии. Сероквель^® Пролонг следует принимать перед сном. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом, доза может варьировать в пределах от 300 до 800 мг/сут. Для поддерживающей терапии рекомендуется использовать минимальную эффективную дозу препарата Сероквель^® Пролонг.

Комбинированная терапия депрессивного эпизода при субоптимальном ответе на монотерапию антидепрессантом

Сероквель^® Пролонг следует принимать перед сном. Следует использовать минимальную эффективную дозу, начиная терапию с 50 мг/сутки. Суточная доза составляет: 1‑е и 2‑е сутки — 50 мг, 3‑и и 4‑е сутки — 150 мг. Увеличение дозы со 150 мг/сутки до 300 мг/сутки должно основываться на индивидуальной оценке состояния пациента. При использовании высоких доз препарата повышается риск возникновения побочных явлений.

Перевод с приема препарата Сероквель^® на прием препарата Сероквель^® Пролонг

Для удобства приема пациенты, в настоящий момент получающие дробную терапию препаратом Сероквель^®, могут быть переведены на прием препарата Сероквель^® Пролонг один раз в сутки в дозе, эквивалентной общей суточной дозе препарата Сероквель^®. В отдельных случаях может понадобиться коррекция дозы.

Пожилые пациенты

Также как и другие нейролептические средства, Сероквель^® Пролонг следует применять с осторожностью у пожилых пациентов, особенно в начале терапии. Подбор эффективной дозы препарата Сероквель^® Пролонг у пожилых может быть медленнее, а суточная терапевтическая доза ниже, чем у молодых пациентов. Средний плазменный клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30–50% ниже по сравнению с молодыми пациентами. У пожилых пациентов начальная доза препарата Сероквель^® Пролонг составляет 50 мг/сут. Дозу можно увеличивать на 50 мг/день до достижения эффективной дозы, зависящей от клинического ответа и переносимости препарата отдельным пациентом.

У пожилых пациентов с депрессивным эпизодом суточная доза для первых 3‑х суток терапии составляет 50 мг/сутки с увеличением до 100 мг/сутки на 4‑е сутки и до 150 мг/сутки на 8‑е сутки. Следует использовать минимальную эффективную дозу препарата, начиная лечение с 50 мг/сутки. В случае необходимости дозу препарата можно увеличить до 300 мг/сутки, но не ранее 22 дня терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени. Вследствие этого следует соблюдать осторожность при применении препарата Сероквель^® Пролонг у пациентов с печеночной недостаточностью, особенно в начале терапии. Рекомендуется начинать терапию препаратом Сероквель^® Пролонг с дозы 50 мг/сут и увеличивать дозу ежедневно на 50 мг до достижения эффективной дозы.

Сообщалось о летальном исходе при приеме 13,6 г кветиапина у пациента, участвовавшего в клиническом исследовании, а также о летальном исходе после приема 6 г кветиапина при пострегистрационном изучении препарата. В то же время, описан случай приема кветиапина в дозе, превышающей 30 г, без летального исхода.

Имеются сообщения о крайне редких случаях передозировки кветиапина, приводивших к удлинению интервала QTc, смерти или коме.

У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе риск развития нежелательных реакций при передозировке может увеличиваться (см. раздел «Особые указания»).

Симптомы, отмеченные при передозировке, в основном, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия, снижение артериального давления и антихолинергические эффекты. Также имеются сообщения о единичных случаях передозировки препарата Сероквель^® Пролонг, приводивших к рабдомиолизу, угнетению дыхания, задержке мочи, спутанности сознания, бреду и ажитации.

Лечение

Специфических антидотов к кветиапину нет.

В случаях тяжелой интоксикации следует помнить о возможности передозировки несколькими лекарственными препаратами. Рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции.

Были описаны случаи применения физостигмина в дозе 1–2 мг на фоне непрерывного мониторинга ЭКГ у пациентов с делирием, возбуждением и явным антихолинергическим синдромом.

В случае возникновения рефрактерной артериальной гипотензии при передозировке кветиапина лечение следует осуществлять путем внутривенного введения жидкости и/или симпатомиметических препаратов (не следует назначать эпинефрин и допамин, поскольку стимуляция β‑адренорецепторов может вызвать усиление снижения артериального давления на фоне блокады α‑адренорецепторов кветиапином).

Промывание желудка (после интубации, если пациент без сознания) и применение активированного угля и слабительных средств может способствовать выведению неабсорбированного кветиапина, однако эффективность этих мер не изучена.

Пристальное медицинское наблюдение следует продолжать до улучшения состояния пациента.

Передозировка препарата Сероквель^® Пролонг может привести к формированию безоара желудка, для дальнейшей тактики ведения пациента рекомендуется соответствующая диагностическая визуализация. Рутинное промывание желудка для удаления безоара может быть неэффективно ввиду камедеподобной липкой консистенции массы. Эндоскопическое удаление фармакобезоара было успешно выполнено во многих случаях.

-        Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

-        дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция и непереносимость галактозы;

-        совместное применение с ингибиторами цитохрома P₄₅₀, такими как противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин и нефазодон, а также ингибиторы протеаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Несмотря на то, что эффективность и безопасность препарата Сероквель^® Пролонг у детей и подростков в возрасте 10–17 лет изучались в клинических исследованиях, применение препарата Сероквель^® Пролонг у пациентов в возрасте до 18 лет не показано.

С осторожностью

У пациентов с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии; пожилой возраст; печеночная недостаточность; судорожные припадки в анамнезе; риск развития инсульта и аспирационной пневмонии.

Безопасность и эффективность кветиапина у беременных женщин не установлены. Поэтому во время беременности кветиапин можно применять, только если ожидаемая польза для женщины оправдывает потенциальный риск для плода.

При применении антипсихотических препаратов, в том числе кветиапина, в третьем триместре беременности у новорожденных появляется риск развития нежелательных реакций разной степени выраженности и длительности, включая ЭПС и/или синдром «отмены». Сообщалось о возбуждении, гипертонии, гипотонии, треморе, сонливости, респираторном дистресс‑синдроме или нарушениях кормления. В связи с этим следует тщательно наблюдать за состоянием новорожденных.

Опубликованы сообщения об экскреции кветиапина с грудным молоком, однако степень экскреции не установлена. Женщинам необходимо рекомендовать избегать грудного вскармливания во время приема кветиапина.

По рецепту.

Дети и подростки (в возрасте от 10 до 17 лет)

Препарат Сероквель^® Пролонг не показан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по применению в этой возрастной группе.

По результатам клинических исследований некоторые нежелательные реакции (повышение аппетита, повышение концентрации пролактина в сыворотке крови и ЭПС) у детей и подростков наблюдали с большей частотой, чем у взрослых пациентов. Также отмечено повышение артериального давления, не наблюдавшееся у взрослых пациентов.

У детей и подростков также наблюдали изменение функции щитовидной железы.

Влияние на рост, половое созревание, умственное развитие и поведенческие реакции при длительном применении (более 26 недель) кветиапина не изучалось.

В плацебо-контролируемых исследованиях у детей и подростков с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства частота развития ЭПС была выше при применении кветиапина по сравнению с плацебо.

Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с суицидом). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. По данным общепринятого клинического опыта, риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремиссии.

По данным краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований у пациентов с депрессией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 3,0% (7/233) для кветиапина и 0% (0/120) для плацебо у пациентов в возрасте 18–24 года; 1,8% (19/1616) для кветиапина и 1,8% (11/622) для плацебо для пациентов в возрасте ≥25 лет.

Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, должны приниматься и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами. При резком прекращении терапии кветиапином следует принимать во внимание потенциальный риск развития событий, связанных с суицидом.

Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток и должны тщательно наблюдаться в процессе лечения.

У пациентов с манией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 0% (0/60) для кветиапина и 0% (0/58) для плацебо у пациентов в возрасте 18–24 года; 1,2% (6/496) для кветиапина и 1,2% (6/503) для плацебо у пациентов в возрасте ≥25 лет; 1,0% (2/193) для кветиапина и 0% (0/90) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.

У пациентов с шизофренией риск развития событий, связанных с суицидом, составил 1,4% (3/212) для кветиапина и 1,6% (1/62) для плацебо у пациентов в возрасте 18–24 года; 0,8% (13/1663) для кветиапина и 1,1% (5/463) для плацебо у пациентов в возрасте ≥25 лет; 1,4% (2/147) для кветиапина и 1,3% (1/75) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.

У пациентов с депрессивным эпизодом риск развития событий, связанных с суицидом, составил 2,1% (3/144) для кветиапина и 1,3% (1/75) для плацебо у пациентов в возрасте 18–24 года; 0,6% (11/1798) для кветиапина и 0,7% (7/1054) для плацебо для пациентов в возрасте ≥25 лет. Пациенты в возрасте до 18 лет в исследованиях по данному показанию не участвовали.

В целом, по данным краткосрочных плацебо-контролируемых исследований по всем показаниям и во всех возрастных группах частота событий, связанных с суицидом, составила 0,8% как для кветиапина (76/9327), так и для плацебо (37/4845).

Проведенный FDA (Администрацией по пищевым продуктам и лекарственным средствам, США) мета‑анализ плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов, обобщающий данные примерно 4400 детей и подростков и 7700 взрослых пациентов с психическими расстройствами, выявил повышенный риск суицидального поведения на фоне антидепрессантов по сравнению с плацебо у детей, подростков и взрослых пациентов в возрасте до 25 лет. Данный мета‑анализ не включает исследования, где использовался кветиапин (см. раздел «Фармакодинамика»).

ЭПС

Отмечено увеличение частоты возникновения ЭПС при приеме кветиапина у взрослых пациентов с большим депрессивным эпизодом в структуре биполярного расстройства или большого депрессивного расстройства по сравнению с плацебо (см. раздел «Побочное действие»). Однако, при терапии кветиапином пациентов с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства не выявлено увеличения частоты возникновения ЭПС по сравнению с плацебо.

Поздняя дискинезия

На фоне приема нейролептиков, в том числе, кветиапина, может возникать поздняя дискинезия, которая проявляется насильственными непроизвольными движениями и может носить необратимый характер. В случае развития симптомов поздней дискинезии рекомендуется снизить дозу препарата или постепенно его отменить. Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения приема препарата (см. раздел «Побочное действие»).

На фоне приема кветиапина может возникать акатизия, которая характеризуется неприятным чувством двигательного беспокойства и потребностью двигаться и проявляется неспособностью пациента сидеть или стоять без движения. При возникновении подобных симптомов не следует увеличивать дозу кветиапина.

Сонливость и головокружение

Во время терапии кветиапином может отмечаться сонливость и связанные с ней симптомы, например, седация (см. раздел «Побочное действие»). В клинических исследованиях с участием пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства и с депрессивным эпизодом сонливость, как правило, развивалась в течение первых трех дней терапии.

Выраженность этой нежелательной реакции, в основном, была незначительной или умеренной. При развитии выраженной сонливости пациентам с депрессией в структуре биполярного расстройства и пациентам с депрессивным эпизодом могут потребоваться более частые визиты к врачу в течение 2 недель с момента возникновения сонливости или до уменьшения выраженности симптомов. В некоторых случаях может потребоваться прекращение терапии кветиапином.

На фоне терапии кветиапином может возникать ортостатическая гипотензия и головокружение (см. раздел «Побочное действие»), обычно во время подбора дозы в начале терапии. Пациенты, особенно пожилые, должны соблюдать осторожность, чтобы избежать случайных травм (падений).

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями

Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями, и другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии. У таких пациентов подбор дозы следует осуществлять медленнее. На фоне терапии кветиапином может возникать ортостатическая гипотензия, особенно во время подбора дозы в начале терапии. При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более постепенный ее подбор.

Синдром апноэ во сне

У пациентов, принимавших кветиапин, был отмечен синдром апноэ во сне. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам, получающим препараты, оказывающие угнетающее действие на центральную нервную систему, а также пациентам с факторами риска апноэ во сне (например, избыточная масса тела/ожирение, мужской пол) или с апноэ во сне в анамнезе.

Судорожные припадки

Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимавших кветиапин или плацебо. Однако, как и при терапии другими антипсихотическими лекарственными средствами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе (см. раздел «Побочное действие»).

Злокачественный нейролептический синдром

На фоне приема антипсихотических препаратов, в том числе, кветиапина, может развиваться злокачественный нейролептический синдром (см. раздел «Побочное действие»). Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, лабильность вегетативной нервной системы, увеличение активности креатинфосфокиназы. В таких случаях необходимо отменить прием кветиапина и провести соответствующее лечение.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии кветиапином нечасто отмечались случаи тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <0,5 × 10⁹/л) без инфекции. Сообщалось о развитии агранулоцитоза (тяжелой нейтропении, ассоциировавшейся с инфекциями) у пациентов, получавших кветиапин в рамках клинических исследований (редко), а также при пострегистрационном применении (в том числе, с летальным исходом). Большинство этих случаев тяжелой нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии кветиапином. Не было выявлено дозозависимого эффекта. Лейкопения и/или нейтропения разрешалась после прекращения терапии кветиапином. Возможным фактором риска для возникновения нейтропении является предшествующее сниженное содержание лейкоцитов и случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе.

Развитие агранулоцитоза отмечали и у пациентов без факторов риска. Необходимо учитывать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно в случае отсутствия очевидных предрасполагающих факторов, или у пациентов с необъяснимой лихорадкой; данные случаи должны вестись в соответствии с клиническими рекомендациями.

У пациентов с содержанием нейтрофилов <1,0 × 10⁹/л прием кветиапина следует прекратить. Пациента необходимо наблюдать для выявления возможных симптомов инфекции и контролировать число нейтрофилов (до повышения их содержания до 1,5 × 10⁹/л).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Применение кветиапина в комбинации с мощными индукторами микросомальных ферментов печени, такими как карбамазепин и фенитоин, способствует снижению концентрации кветиапина в плазме и может уменьшать эффективность терапии препаратом Сероквель^® Пролонг.

Назначение препарата Сероквель^® Пролонг пациентам, получающим индукторы микросомальных ферментов печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии препаратом Сероквель^® Пролонг превосходит риск, связанный с отменой индукторов микросомальных ферментов печени. Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов печени должно быть постепенным. При необходимости, возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты печени (например, препараты вальпроевой кислоты).

Масса тела

На фоне приема кветиапина отмечено увеличение массы тела. Рекомендуется клиническое наблюдение пациентов в соответствии с принятыми стандартами терапии (см. раздел «Побочное действие»).

Гипергликемия

На фоне приема кветиапина возможно развитие гипергликемии и/или развитие и обострение сахарного диабета, иногда сопровождающегося кетоацидозом или комой. Рекомендуется регулярный контроль массы тела и симптомов гипергликемии, таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость, у пациентов, принимающих нейролептики, в том числе кветиапин. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом, пациентами с факторами риска развития сахарного диабета (см. раздел «Побочное действие»).

Концентрация липидов

На фоне приема кветиапина возможно повышение концентрации триглицеридов, общего холестерина и холестерина ЛПНП, а также снижение концентрации ЛПВП в крови (см. раздел «Побочное действие»). Указанные изменения следует корректировать в соответствии с действующими рекомендациями.

Метаболические нарушения

Увеличение массы тела, повышение концентрации глюкозы и липидов в крови у некоторых пациентов могут привести к ухудшению метаболического профиля, что требует соответствующего наблюдения.

Удлинение интервала QT

Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и стойким повышением абсолютной величины интервала QT. Однако удлинение интервала QT отмечалось при передозировке препарата (см. раздел «Передозировка»). Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и с удлинением интервала QT в анамнезе. Также необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTc, другими нейролептиками, особенно у лиц пожилого возраста, у пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Острые реакции, связанные с отменой препарата

При резкой отмене кветиапина могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром «отмены») — тошнота, рвота, бессонница, головная боль, головокружение и раздражительность. Поэтому отмену препарата рекомендуется проводить постепенно в течение, как минимум, одной или двух недель.

Неправильное применение и злоупотребление препаратом

Были отмечены случаи неправильного применения и злоупотребления препаратом. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам при наличии в анамнезе злоупотребления алкоголем или лекарственными препаратами.

Пожилые пациенты с деменцией

Препарат Сероквель^® Пролонг не показан для лечения психозов, связанных с деменцией. Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях примерно в 3 раза увеличивали риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с деменцией. Механизм данного увеличения риска не изучен. Аналогичный риск увеличения частоты цереброваскулярных осложнений не может быть исключен для других антипсихотических лекарственных средств или других групп пациентов.

Препарат Сероквель^® Пролонг должен применяться с осторожностью у пациентов с риском развития инсульта.

Анализ применения атипичных нейролептиков для лечения психозов, связанных с деменцией у пожилых пациентов, выявил повышение смертности в группе пациентов, получавших препараты этой группы, по сравнению с группой плацебо. Два 10‑недельных плацебо-контролируемых исследования кветиапина у аналогичной группы пациентов (n = 710; средний возраст: 83 года; возрастной диапазон: 56–99 лет) показали, что смертность в группе пациентов, принимавших кветиапин, составила 5,5%, и 3,2% в группе плацебо. Причины летальных исходов, отмеченных у этих пациентов, соответствовали ожидаемым для данной популяции. Не выявлено причинно-следственной связи между лечением кветиапином и риском повышения смертности у пожилых пациентов с деменцией.

Антихолинергические (мускариноподобные) эффекты

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, обладает сродством (от умеренной степени до выраженной) к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. С этим связаны нежелательные лекарственные реакции, обусловленные антихолинергическим действием кветиапина при его применении в рекомендованных дозах или в сочетании с другими препаратами, оказывающими антихолинергические эффекты, а также при передозировке. Следует соблюдать осторожность при применении кветиапина совместно с лекарственными средствами, оказывающими антихолинергические (мускариноподобные) эффекты.

Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с задержкой мочи или с задержкой мочи в анамнезе, клинически значимой гиперплазией предстательной железы, кишечной непроходимостью или родственными состояниями, повышенным внутриглазным давлением или узкоугольной глаукомой (см. разделы «Фармакодинамика», «Побочное действие», «Передозировка» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Нарушения со стороны печени

В случае развития желтухи прием кветиапина следует прекратить.

Дисфагия

Дисфагия (см. раздел «Побочное действие») и аспирация наблюдались при терапии кветиапином. Причинно-следственная связь возникновения аспирационной пневмонии с приемом кветиапина не установлена. Однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии.

Венозная тромбоэмболия

На фоне приема нейролептиков отмечены случаи возникновения венозной тромбоэмболии. До начала и во время терапии антипсихотическими препаратами, в том числе, кветиапином, следует оценить факторы риска и принять профилактические меры.

Панкреатит

В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения были отмечены случаи развития панкреатита, однако причинная связь с приемом препарата не установлена. В пострегистрационных сообщениях указано, что у многих пациентов присутствовали факторы риска развития панкреатита, такие как повышение концентрации триглицеридов (см. подраздел «Концентрация липидов»), холелитиаз и употребление алкоголя.

Запор и непроходимость кишечника

Запор является фактором риска непроходимости кишечника. На фоне применения кветиапина отмечали развитие запора и непроходимости кишечника (см. раздел «Побочное действие»), включая случаи с летальным исходом у пациентов группы высокого риска непроходимости кишечника, в том числе, получающих множественные сопутствующие препараты, которые снижают моторику кишечника, даже при отсутствии жалоб на запор.

Кардиомиопатия и миокардит

В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения были отмечены случаи развития кардиомиопатии и миокардита, однако причинная связь с приемом препарата не установлена. Следует оценить целесообразность терапии кветиапином у пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

При применении кветиапина сообщалось о развитии тяжелых кожных нежелательных реакций, включая синдром Стивенса‑Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформную эритему и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS‑синдром), которые являются потенциально угрожающими жизни нежелательными лекарственными реакциями. Тяжелые кожные нежелательные реакции обычно проявляются одним или несколькими из следующих симптомов: обширная кожная сыпь, которая может быть зудящей или сопровождаться появлением пустул, эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и потенциальная эозинофилия или нейтрофилия. При возникновении тяжелых кожных нежелательных реакций прием кветиапина следует прекратить.

Дополнительная информация

Долгосрочная безопасность и эффективность препарата Сероквель^® Пролонг в качестве дополнительной терапии при лечении большого депрессивного расстройства не изучались, однако профиль безопасности и эффективности изучен при монотерапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Сероквель^® Пролонг может вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется работать с механизмами, представляющими опасность, в том числе не рекомендуется управление транспортными средствами.

На фоне приема кветиапина, как и других нейролептиков, возможно увеличение массы тела, возникновение обмороков, злокачественного нейролептического синдрома, лейкопении, нейтропении и периферических отеков.

Наиболее частые нежелательные реакции кветиапина (>10%) — сонливость, головокружение, головная боль, сухость во рту, синдром «отмены», повышение концентрации триглицеридов, повышение концентрации общего холестерина (главным образом, холестерина липопротеидов низкой плотности — ЛПНП), снижение концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), увеличение массы тела и снижение концентрации гемоглобина.

Частота нежелательных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неуточненной частоты.

¹ См. раздел «Особые указания».

² Сонливость обычно возникает в течение первых 2 недель после начала терапии и, как правило, разрешается на фоне продолжающегося приема кветиапина.

³ Возможно бессимптомное повышение (≥3 раза от верхней границы нормы при определении в любое время) активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ) в сыворотке крови, как правило, обратимое на фоне продолжающегося приема кветиапина.

⁴ Как и другие антипсихотические препараты с α₁‑адреноблокирующим действием, кветиапин часто вызывает ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением, тахикардией, в некоторых случаях — обмороком, особенно в начале терапии (см. раздел «Особые указания»).

⁵ Отмечены очень редкие случаи обострения сахарного диабета.

⁶ Оценка частоты данной нежелательной реакции проводилась на основании результатов пострегистрационного применения препарата Сероквель^®.

⁷ Повышение концентрации глюкозы крови натощак ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) или глюкозы крови после приема пищи ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) хотя бы при однократном определении.

⁸ Более высокая частота дисфагии на фоне кветиапина по сравнению с плацебо была отмечена только у пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства.

⁹ Повышение исходной массы тела на 7% и более. В основном, возникает в начале терапии у взрослых.

¹⁰ При изучении синдрома «отмены» в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях кветиапина в режиме монотерапии были отмечены следующие симптомы: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота синдрома «отмены» существенно снижалась через 1 неделю после прекращения приема препарата.

¹¹ Повышение концентрации триглицеридов ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) у пациентов ≥18 лет или ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) у пациентов <18 лет, хотя бы при однократном определении.

¹² Повышение концентрации общего холестерина ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) у пациентов ≥18 лет или ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) у пациентов <18 лет, хотя бы при однократном определении. Очень часто отмечено повышение холестерина ЛПНП ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л), в среднем — 41,7 мг/дл (≥1,07 ммоль/л).

¹³ См. далее по тексту Инструкции.

¹⁴ Снижение количества тромбоцитов ≤100 × 10⁹/л, хотя бы при однократном определении.

¹⁵ Без связи с злокачественным нейролептическим синдромом. По данным клинических исследований.

¹⁶ Повышение концентрации пролактина у пациентов ≥18 лет: >20 мкг/л (≥869,56 пмоль/л) у мужчин; >30 мкг/л (≥1304,34 пмоль/л) у женщин.

¹⁷ Может приводить к падению.

¹⁸ Снижение концентрации холестерина ЛПВП <40 мг/дл (<1,03 ммоль/л) у мужчин и <50 мг/дл (<1,29 ммоль/л) у женщин.

¹⁹ Данные явления часто отмечали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или сопутствующей патологии сердечно-сосудистой или дыхательной системы.

²⁰ На основании потенциально клинически значимых отклонений от нормального исходного содержания, отмеченных во всех клинических исследованиях. Изменения концентрации общего тироксина (T₄), свободного T₄, общего трийодтиронина (T₃), свободного T₃ до значений <80% от нижней границы нормы (пмоль/л) при определении в любое время. Изменение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) >5 мМЕд/л при определении в любое время.

²¹ На основании повышенной частоты возникновения рвоты у пожилых пациентов (возраст ≥65 лет).

²² В краткосрочных клинических исследованиях монотерапии кветиапином у пациентов с количеством нейтрофилов до начала терапии ≥1,5 × 10⁹/л случаи нейтропении (количество нейтрофилов <1,5 × 10⁹/л) отмечены у 1,9% пациентов в группе кветиапина против 1,5% в группе плацебо. Снижение количества нейтрофилов ≥0,5, но <1,0 × 10⁹/л отмечалось с частотой 0,2% в группе кветиапина и плацебо. Снижение количества нейтрофилов <0,5 × 10⁹/л хотя бы при однократном определении отмечено у 0,21% пациентов в группе кветиапина против 0% в группе плацебо.

²³ Снижение концентрации гемоглобина ≤13 г/дл у мужчин и ≤12 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении, отмечалось у 11% пациентов на фоне приема кветиапина во всех клинических исследованиях, включая длительную терапию. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях снижение концентрации гемоглобина ≤13 г/дл у мужчин и ≤12 г/дл у женщин, хотя бы при однократном определении, отмечалось у 8,3% пациентов в группе кветиапина по сравнению с 6,2% в группе плацебо.

²⁴ На основании потенциально клинически значимых отклонений от исходно нормального уровня, отмеченных во всех клинических исследованиях. Повышение количества эозинофилов ≥1 × 10⁹/л при измерении в любое время.

²⁵ На основании потенциально клинически значимых отклонений от исходно нормального уровня, отмеченных во всех клинических исследованиях. Снижение количества лейкоцитов ≤3 × 10⁹/л при измерении в любое время.

²⁶ Может развиться в момент или вскоре после начала терапии и сопровождаться артериальной гипотензией и/или обмороком. Частота установлена на основании сообщений о развитии брадикардии и связанных нежелательных явлений во всех клинических исследованиях кветиапина.

²⁷ На основании оценки частоты у пациентов, принимавших участие во всех клинических исследованиях кветиапина, у которых отмечалась тяжелая нейтропения (<0,5 × 10⁹/л) в сочетании с инфекциями.

²⁸ См. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания».

²⁹ Изменение концентрации от >132 ммоль/л до <132 ммоль/л хотя бы при однократном определении.

³⁰ Частота изменения интервала QTc от <450 мс до ≥450 мс с увеличением на ≥30 мс. В плацебо-контролируемых исследованиях количество пациентов, у которых отмечено клинически значимое увеличение интервала QTc, было сходным в группах кветиапина и плацебо.

³¹ Отмечено только при передозировке. См. раздел «Передозировка».

Удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, внезапная смерть, остановка сердца и двунаправленная желудочковая тахикардия считаются нежелательными реакциями, присущими нейролептикам.

Дети и подростки (в возрасте от 10 до 17 лет)

У детей и подростков возможно развитие тех же нежелательных реакций, что и у взрослых пациентов. В таблице приведены нежелательные реакции, которые не были отмечены у взрослых пациентов, или же чаще отмечались у детей и подростков (в возрасте 10–17 лет) по сравнению со взрослыми пациентами.

Частота нежелательных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неуточненной частоты.

¹ Повышение концентрации пролактина у пациентов <18 лет: >20 мкг/л (≥869,56 пмоль/л) у пациентов мужского пола; >26 мкг/л (≥1130,43 пмоль/л) у пациентов женского пола. Менее чем у 1% пациентов отмечалось повышение концентрации пролактина >100 мкг/л (4347,8 пмоль/л).

² Повышение артериального давления выше клинически значимого порога (адаптировано по критериям Национального Института Здоровья, США — National Health Institute) или повышение более чем на 20 мм рт. ст. для систолического или более чем на 10 мм рт. ст. для диастолического давления по данным двух краткосрочных (3–6 недель) плацебо-контролируемых исследований у детей и подростков.

• F31 - Биполярное аффективное расстройство
• F29 - Неорганический психоз неуточненный
• F20 - Шизофрения

Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой "XR 400" на одной стороне.

1 таб.
кветиапина фумарат 460.5 мг,
 что соответствует содержанию кветиапина 400 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 15.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 15.6 мг, натрия цитрата дигидрат - 100 мг, гипромеллоза (2208) - 261 мг, магния стеарат - 17.4 мг.

Состав пленочной оболочки: гипромеллоза (2910) - 13.63 мг, макрогол 400 - 2.73 мг, титана диоксид (E171) - 5.45 мг.

10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.