Лечение нарушений эрекции, характеризующихся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.
Силденафил эффективен только при наличии сексуальной стимуляции.
Фармакокинетика силденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер.
Всасывание
После приема внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 40% (от 25% до 63%). In vitro силденафил в концентрации около 1,7 нг/мл (3,5 нМ) подавляет активность ФДЭ‑5 человека на 50%. После однократного приема силденафила в дозе 100 мг средняя максимальная концентрация свободного силденафила в плазме крови (Cmax) мужчин составляет около 18 нг/мл (38 нМ). Cmax при приеме силденафила внутрь натощак достигается в среднем в течение 60 мин (от 30 мин до 120 мин). При приеме в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается: Cmax уменьшается в среднем на 29%, а время достижения максимальной концентрации (Tmax) увеличивается на 60 мин, однако степень абсорбции достоверно не изменяется (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) снижается на 11%).
Распределение
Объем распределения силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л.
Связь силденафила и его основного циркулирующего N‑деметильного метаболита с белками плазмы крови составляет примерно 96% и не зависит от общей концентрации препарата. Менее 0,0002% дозы (в среднем 188 нг) обнаружено в сперме через 90 мин после приема силденафила.
Метаболизм
Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием изофермента системы цитохрома P450 CYP3A4 (основной путь) и изофермента системы цитохрома P450 CYP2C9 (дополнительный путь). Основной циркулирующий активный метаболит, образующийся в результате N‑деметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму. Селективность действия этого метаболита в отношении ФДЭ сопоставима с таковой силденафила, а его активность в отношении ФДЭ‑5 in vitro составляет около 50% активности силденафила.
Концентрация метаболита в плазме крови здоровых добровольцев составляла около 40% от концентрации силденафила. N‑деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму; период его полувыведения (T1/2) составляет около 4 часов.
Выведение
Общий клиренс силденафила составляет 41 л/час, а конечный T1/2 — 3–5 часов.
После приема внутрь также как после внутривенного введения силденафил выводится в виде метаболитов, в основном, кишечником (около 80% пероральной дозы) и, в меньшей степени, почками (около 13% пероральной дозы).
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пожилые пациенты
У здоровых пожилых пациентов (65 лет и старше) клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного силденафила в плазме крови примерно на 40% выше, чем у молодых (18–45 лет). Возраст не оказывает клинически значимого влияния на частоту развития побочных эффектов.
Нарушения функции почек
При почечной недостаточности легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и средней (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) степени тяжести фармакокинетика силденафила после однократного приема внутрь 50 мг не изменяется. При почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC на 100%) и Cmax (88%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.
Нарушения функции печени
У пациентов с циррозом печени (стадии A и B по классификации Чайлд‑Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (84%) и Cmax (47%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы.
Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (стадия C по классификации Чайлд‑Пью) не изучалась.
Силденафил оказывает периферическое действие, селективно ингибируя цГМФ-специфическую фосфодиэстеразу типа 5 (ФДЭ5), которая ответственна за распад цГМФ в кавернозных телах. Физиологический механизм эрекции предполагает высвобождение оксида азота в кавернозных телах полового члена при сексуальной стимуляции. Оксид азота активирует гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня цГМФ, расслаблению гладких мышц кавернозных тел и притоку к ним крови. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего влияния на гладкие мышцы кавернозных тел, но за счет блокады ФДЭ5 и стабилизации цГМФ усиливает расслабляющий эффект оксида азота.
Исследования in vitro показали, что активность силденафила в отношении ФДЭ5 превосходит таковую в отношении других изоформ фосфодиэстеразы. Так, влияние силденафила на ФДЭ5 выражено более чем в 80 раз сильнее, чем на ФДЭ1, более чем в 1000 раз сильнее, чем на ФДЭ2, ФДЭ3 и ФДЭ4; в частности, активность в отношении ФДЭ5 в 4000 раз превосходит таковую в отношении ФДЭ3 (ФДЭ3 участвует в сокращении сердца). Активность силденафила в отношении ФДЭ5 только в 10 раз превосходит таковую в отношении ФДЭ6 (ФДЭ6 участвует в цветовосприятии). Кроме гладких мышц кавернозных тел, ФДЭ5 в небольших количествах содержится в тромбоцитах, гладкомышечной ткани сосудов и внутренних органов и в скелетных мышцах. Ингибирование силденафилом ФДЭ5 в этих тканях может приводить к повышению антиагрегационной активности оксида азота тромбоцитов in vitro, подавлению образования тромбоцитарных агрегатов и периферической артериовенозной дилатации in vivo.
В 21 рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью до 6 мес эффективность и безопасность силденафила исследовалась более чем у 3000 пациентов в возрасте 19–87 лет с нарушениями эрекции органической, психогенной и смешанной этиологии. Большинство исследований показало, что действие силденафила развивается примерно через 60 мин после приема. Эректильный ответ, в т.ч. оцениваемый по данным фаллоплетизмографии, усиливался с увеличением дозы силденафила и его плазменной концентрации. Продолжительность действия силденафила оценивалась в одном исследовании, показавшем его эффективность в течение 4 ч с уменьшением эректильного ответа спустя 2 ч от момента приема. При использовании фиксированных доз 25 мг, 50 мг и 100 мг улучшение эректильной функции было отмечено у 63%, 74% и 82% пациентов соответственно (при приеме плацебо — у 24%). Доля больных с сахарным диабетом, отметивших улучшение, составила 57%, больных, перенесших радикальную простатэктомию — 43%, пациентов с травмой спинного мозга — 83% в сравнении с 10%, 15% и 12% больных, получавших плацебо, соответственно. В группе пациентов с психогенным нарушением эрекции силденафил был эффективен в 84% случаев по сравнению с 26% в группе плацебо. В рекомендуемых дозах силденафил не оказывает действия при отсутствии сексуальной стимуляции.
При однократном приеме силденафила в дозах до 100 мг у здоровых добровольцев клинически значимые изменения ЭКГ не отмечались. Максимальное понижение сАД в положении лежа составило в среднем 8,4 мм рт.ст., дАД — 5,5 мм рт.ст. Понижение АД связано с вазодилатирующим эффектом, возможно, за счет повышения уровня цГМФ в гладких мышцах сосудов. АД в наибольшей степени понижалось спустя 1–2 ч после приема силденафила (зависимости от дозы и плазменной концентрации выявлено не было) и не отличалось от группы плацебо спустя 8 ч.
У некоторых пациентов спустя 1 ч (пик реакции совпадал со временем достижения Cmax) после приема силденафила в дозе 100 и 200 мг с помощью теста Farnsworth-Munsell 100 выявлено легкое преходящее нарушение различения цвета: синий/зеленый. Предполагаемый механизм нарушения цветовосприятия — угнетение ФДЭ6 сетчатки глаза, участвующей в световосприятии. Исследование влияния силденафила на функцию зрения в дозах, двукратно превышающих МРДЧ, показало отсутствие изменений остроты зрения, внутриглазного давления, результатов электроретинографии и пупиллометрии.
Быстро всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность составляет 25–63%, в среднем 41%. Cmax достигается в течение 30–120 мин (в среднем 60 мин). При приеме с жирной пищей скорость абсорбции замедляется, Cmax уменьшается в среднем на 29%, а время ее достижения увеличивается на 60 мин. Фармакокинетика в диапазоне доз 25–100 мг является линейной. Связывание с белками плазмы силденафила и его основного N-десметильного метаболита составляет 96%. Объем распределения 105 л. У здоровых добровольцев, получавших силденафил в дозе 100 мг, менее 0,001% дозы обнаруживали в сперме через 90 мин после приема. Метаболизируется в печени с участием изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь) цитохрома P450. Основной циркулирующий метаболит образуется в результате N-десметилирования силденафила. По селективности действия метаболит сопоставим с силденафилом, по активности в отношении ФДЭ5 уступает на 50% исходному веществу (in vitro). Концентрация метаболита в плазме крови составляет примерно 40% от содержания в ней силденафила, около 20% фармакологической эффективности силденафила обусловлено действием его метаболита. Силденафил слабо ингибирует изоферменты подсемейств 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома P450 (IC50 более 150 мкмоль). Т1/2 силденафила составляет 3–5 ч, метаболита — около 4 ч. Выводится в виде метаболитов кишечником (80%) и почками (около 13%).
У здоровых людей 65 лет и старше выведение силденафила понижено, а концентрация в плазме превышает таковую у здоровых людей 18–45 лет примерно на 40%. При легкой и умеренной почечной недостаточности (Cl креатинина 50–80 мл/мин и 30–49 мл/мин соответственно) после однократного приема 50 мг силденафила его фармакокинетика не изменялась. При тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина менее 30 мл/мин) клиренс силденафила уменьшается, AUC и Cmax увеличиваются примерно в 2 раза в сравнении с этими параметрами у добровольцев того же возраста без почечной патологии. У добровольцев с циррозом печени (Child-Pugh типов A и B) выведение силденафила уменьшалось, AUC и Cmax возрастали соответственно на 84% и 47% в сравнении с добровольцами того же возраста без патологии печени.
В исследованиях на животных, получавших силденафил в течение 18–24 мес, канцерогенного действия не выявлено. Мутагенных свойств в исследованиях in vitro на культурах клеток яичников китайских хомячков не отмечено. Кластогенной активности (индукция хромосомных аберраций) в исследованиях in vitro на культурах клеток лейкоцитов человека и in vivo в микроядерном тесте на мышах не выявлено. В исследованиях на крысах, получавших силденафил в дозе 60 мг/кг/сут (25-кратное превышение МРДЧ) в течение 36 (самки) и 102 (самцы) дней, нарушений фертильности не отмечено. В исследованиях на крысах и кроликах, получавших силденафил в течение периода органогенеза в дозах, превышавших МРДЧ в 20 и 40 раз, эмбрио- и фетотоксичных, тератогенных свойств, нарушений пери- и постнатального развития плода и новорожденного не выявлено.
Однократный прием 100 мг силденафила у здоровых добровольцев не сопровождался изменением подвижности или морфологии сперматозоидов.
Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику силденафила
Метаболизм силденафила происходит в основном под действием изоферментов цитохрома CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшать клиренс силденафила, а индукторы, соответственно, увеличивать клиренс силденафила.
Отмечено снижение клиренса силденафила при одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин, циметидин).
Циметидин (800 мг), неспецифический ингибитор изофермента CYP3A4, при совместном приеме с силденафилом (50 мг) вызывает повышение концентрации силденафила в плазме на 56%.
Однократный прием 100 мг силденафила совместно с эритромицином (по 500 мг/сутки 2 раза в день в течение 5 дней), умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации эритромицина в крови, приводит к увеличению AUC силденафила на 182%.
При совместном приеме силденафила (однократно 100 мг) и саквинавира (1200 мг/день 3 раза в день), ингибитора ВИЧ‑протеазы и изофермента CYP3A4, на фоне достижения постоянной концентрации саквинавира в крови Cmax силденафила повышалась на 140%, a AUC увеличивалась на 210%. Силденафил не оказывает влияния на фармакокинетику саквинавира.
Более мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызывать и более сильные изменения фармакокинетики силденафила.
Одновременное применение силденафила (однократно 100 мг) и ритонавира (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибитора ВИЧ‑протеазы и мощного ингибитора цитохрома P450, на фоне достижения постоянной концентрации ритонавира в крови приводит к увеличению Cmax силденафила на 300% (в 4 раза), a AUC на 1000% (в 11 раз). Через 24 часа концентрация силденафила в плазме крови составляет около 200 нг/мл (после однократного применения одного силденафила — 5 нг/мл). Это согласуется с эффектом ритонавира на широкий диапазон субстратов цитохрома P450. Силденафил не влияет на фармакокинетику ритонавира. Учитывая эти данные, одновременный прием ритонавира и силденафила противопоказан. В любом случае максимальная доза силденафила ни при каких обстоятельствах не должна превышать 25 мг в течение 48 часов.
Если силденафил принимают в рекомендуемых дозах пациенты, получающие одновременно мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, то Cmax свободного силденафила не превышает 200 нМ, и препарат хорошо переносится.
Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.
В исследованиях с участием здоровых добровольцев при одновременном применении антагониста эндотелиновых рецепторов бозентана (индуктор изофермента CYP3A4 (умеренный), CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в равновесной концентрации (125 мг два раза в сутки) и силденафила в равновесной концентрации (80 мг три раза в сутки) отмечалось снижение AUC и Cmax силденафила на 62,6% и 52,4% соответственно. Силденафил увеличивал AUC и Cmax бозентана на 49,8% и 42% соответственно.
Предполагается, что одновременное применение силденафила с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, может приводить к большему снижению концентрации силденафила в плазме крови.
Ингибиторы изофермента цитохрома CYP2C9 (толбутамид, варфарин), изофермента цитохрома CYP2D6 (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазидные и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция, не оказывают влияния на фармакокинетику силденафила.
Азитромицин (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияния на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости выведения и T1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.
Влияние силденафила на другие лекарственные препараты
Силденафил является слабым ингибитором изоферментов цитохрома P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2Е1 и 3A4 (ИК50 >150 мкмоль). При приеме силденафила в рекомендуемых дозах его Cmax составляет около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.
Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов как при длительном применении последних, так и при их назначении по острым показаниям. В связи с этим, применение силденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано.
При одновременном приеме α‑адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лежа на спине составляло 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст. соответственно, а в положении стоя — 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст. соответственно. Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока). У отдельных чувствительных пациентов, получающих α‑адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии.
Признаков значительного взаимодействия с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются изоферментом цитохрома CYP2C9, не выявлено.
Силденафил (100 мг) не оказывает влияния на фармакокинетику ингибиторов ВИЧ‑протеазы, саквинавира, являющихся субстратами изофермента цитохрома CYP3A4, при их постоянном уровне в крови.
Одновременное применение силденафила в равновесном состоянии (80 мг три раза в сутки) приводит к повышению AUC и Cmax бозентана (125 мг два раза в сутки) на 49,8% и 42% соответственно.
Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг).
Силденафил (50 мг) не усиливает гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при максимальной концентрации алкоголя в крови в среднем 0,08% (80 мг/дл).
У пациентов с артериальной гипертензией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлено. Среднее дополнительное снижение АД в положении лежа составляет 8 мм рт. ст. (систолического) и 7 мм рт. ст. (диастолического). Применение силденафила в сочетании с гипотензивными препаратами не приводит к возникновению дополнительных нежелательных реакций.
Внутрь.
Рекомендуемая доза для большинства взрослых пациентов составляет 50 мг примерно за 1 час до сексуальной активности. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг.
Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг. Максимальная рекомендуемая кратность применения — один раз в сутки.
Нарушения функции почек
При легкой и средней степени тяжести почечной недостаточности (КК 30–80 мл/мин) корректировка дозы не требуется. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин) — дозу силденафила следует снизить до 25 мг.
Нарушения функции печени
Поскольку выведение силденафила нарушается у пациентов с повреждением печени (в частности, при циррозе), дозу препарата Силденафил следует снизить до 25 мг.
Совместное применение с другими лекарственными средствами
При совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 (эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол) начальная доза силденафила должна составлять 25 мг (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих α‑адреноблокаторы, прием силденафила следует начинать только после достижения стабилизации гемодинамики у этих пациентов. Следует также рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы силденафила (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Пожилые пациенты
Корректировка дозы силденафила не требуется.
При однократном приеме препарата в дозе до 800 мг нежелательные реакции были сопоставимы с таковыми при приеме препарата в более низких дозах, но встречались чаще.
Применение дозы 200 мг не приводило к повышению эффективности препарата, однако, частота нежелательных реакций (головная боль, «приливы», головокружение, диспепсия, заложенность носа, нарушение зрения) увеличивалась.
Лечение симптоматическое. Гемодиализ не ускоряет клиренс силденафила, так как последний активно связывается с белками плазмы и не выводится почками.
- Гиперчувствительность к силденафилу и/или любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
- применение у пациентов, получающих постоянно или с перерывами донаторы оксида азота, органические нитраты или нитриты в любых формах, поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- совместное применение ингибиторов ФДЭ‑5, включая силденафил, со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, так как это может приводить к симптоматической гипотензии;
- безопасность и эффективность силденафила при совместном применении с другими средствами лечения нарушений эрекции не изучались, поэтому одновременное применение подобных комбинаций не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»);
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- печеночная недостаточность тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд‑Пью);
- одновременной прием ритонавира;
- препарат не следует применять у мужчин, которым не рекомендуется сексуальная активность (например, у пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия или хроническая сердечная недостаточность тяжелой степени);
- перенесенные в течение последних 6 месяцев инфаркт миокарда или инсульт, жизнеугрожающие аритмии, артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт. ст.) или артериальная гипертензия (АГ) — АД более 170/100 мм рт. ст.;
- у пациентов с эпизодами развития передней ишемической зрительной нейропатии неартериального генеза с потерей зрения на один глаз, независимо от того были ли эти эпизоды связаны с предыдущим применением ингибитора ФДЭ‑5;
- диагностированные наследственные заболевания сетчатки, в том числе пигментный ретинит (см. раздел «Особые указания»);
- по зарегистрированному показанию силденафил не предназначен для применения у детей и подростков до 18 лет;
- по зарегистрированному показанию силденафил не предназначен для применения у женщин.
С осторожностью
- Анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) (см. раздел «Особые указания»);
- заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитемия) (см. раздел «Особые указания»);
- заболевания, сопровождающиеся кровотечением;
- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
- печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести;
- почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
- у пациентов с эпизодом развития передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва в анамнезе (см. раздел «Особые указания»);
- одновременный прием блокаторов альфа‑адренорецепторов.
По зарегистрированному показанию препарат не предназначен для применения у женщин.
Отпускают по рецепту.
Для диагностики нарушений эрекции, определения их возможных причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физикальное обследование. Средства лечения эректильной дисфункции должны использоваться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), или у пациентов с факторами риска развития приапизма (серповидноклеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).
Сообщалось о случаях развития длительной эрекции и приапизма. В случае сохранения эрекции в течение более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена немедленно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.
Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна.
Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердца, поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции врачу следует направить пациента на обследование состояния сердечно-сосудистой системы. Сексуальная активность нежелательна у пациентов с сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесенным в последние 6 месяцев инфарктом миокарда или инсультом, жизнеугрожающими аритмиями, артериальной гипертензией (АД >170/100 мм рт. ст.) или гипотонией (АД <90/50 мм рт. ст.). Прием силденафила у таких пациентов противопоказан. В клинических исследованиях показано отсутствие различий в частоте развития инфаркта миокарда (1,1 на 100 человек в год) или частоте смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (0,3 на 100 человек в год) у пациентов, получавших силденафил, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Сердечно-сосудистые осложнения
В ходе пострегистрационного применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных реакциях, как тяжелые сердечно-сосудистые осложнения (в т. ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных реакций наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными реакциями и указанными или иными факторами.
Гипотензия
Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к преходящему снижению АД, что не является клинически значимым явлением и не приводит к каким‑либо последствиям у большинства пациентов. Тем не менее, до назначения силденафила врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего действия у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка (стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.
Поскольку совместное применение силденафила и α‑адреноблокаторов может привести к симптоматической гипотензии у отдельных чувствительных пациентов, препарат следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим α‑адреноблокаторы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих α‑адреноблокаторы, прием силденафила следует начинать только после достижения стабилизации показателей гемодинамики у этих пациентов. Следует также рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы силденафила. Врач должен проинформировать пациентов о том, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.
Зрительные нарушения
В редких случаях во время применения всех ингибиторов ФДЭ‑5, в том числе силденафила, сообщалось о возникновении неартериитной передней ишемической нейропатии зрительного нерва (НПИНЗН) — редком заболевании и причине снижения или потери зрения. У большинства из этих пациентов были факторы риска, в частности снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва («застойный диск»), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. Следует рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом.
Лица, у которых уже был случай НПИНЗН, имеют повышенный риск рецидива НПИНЗН. Поэтому врачу следует обсудить данный риск с такими пациентами, а также обсудить с ними потенциальный шанс неблагоприятного воздействия ингибиторов ФДЭ‑5. Ингибиторы ФДЭ‑5, в том числе силденафил, у таких пациентов следует применять с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза превышает риск.
У пациентов с эпизодами развития НПИНЗН с потерей зрения в одном глазу прием силденафила противопоказан.
У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически детерминированные нарушения функций фосфодиэстераз сетчатки глаза. Сведения о безопасности применения силденафила у пациентов с пигментным ретинитом отсутствуют, прием силденафила таким пациентам противопоказан.
Нарушения слуха
В некоторых пострегистрационных и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ‑5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ‑5 и внезапным ухудшением слуха или потерей слуха не установлено. В случае внезапного ухудшения слуха или потери слуха на фоне приема силденафила следует немедленно проконсультироваться с врачом.
Кровотечения
Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro. Данные о безопасности применения силденафила у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и 12‑перстной кишки отсутствуют, поэтому силденафил у этих пациентов следует применять с осторожностью.
Частота носовых кровотечений у пациентов с легочной гипертензией, связанной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, была выше (силденафил 12,9%, плацебо 0%), чем у пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (силденафил 3,0%, плацебо 2,4%). У пациентов, получавших силденафил в сочетании с антагонистом витамина K, частота носовых кровотечений была выше (8,8%), чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина K (1,7%).
Применение совместно с другими средствами лечения нарушений эрекции
Безопасность и эффективность силденафила совместно с другими ингибиторами ФДЭ‑5 или другими препаратами для лечения легочной артериальной гипертензии, содержащими силденафил или другими средствами лечения нарушений эрекции не изучались, поэтому применение подобных комбинаций противопоказано.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
На фоне приема силденафила какого-либо отрицательного влияния на способность управлять автомобилем или другими техническими средствами не наблюдалось. Поскольку при приеме силденафила возможно развитие головокружения, снижение АД, развитие хроматопсии, затуманенного зрения и т. п. нежелательных реакций, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Также следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных ситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.
Наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль и «приливы». Обычно нежелательные реакции силденафила слабо или умеренно выражены и носят преходящий характер.
Частота развития нежелательных реакций классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения, частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: реакции повышенной чувствительности (в т. ч. кожная сыпь), аллергические реакции.
Нарушения со стороны органа зрения
Часто: затуманенное зрение, нарушение зрения, цианопсия.
Нечасто: боль в глазах, фотофобия, фотопсия, хроматопсия, покраснение слизистой оболочки глаз/инъецированность склер, изменение яркости световосприятия, мидриаз, конъюнктивит, кровоизлияние в ткани глаза, катаракта, нарушение работы слезного аппарата.
Редко: отек век и прилегающих тканей, ощущение сухости в глазах, наличие радужных кругов в поле зрения вокруг источника света, повышенная утомляемость глаз, видение предметов в желтом цвете (ксантопсия), видение предметов в красном цвете (эритропсия), гиперемия конъюнктивы, раздражение слизистой оболочки глаз, неприятные ощущения в глазах.
Частота неизвестна: неартериитная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва, окклюзия вен сетчатки, дефект полей зрения, диплопия*, временная потеря зрения или снижение остроты зрения, повышение внутриглазного давления, отек сетчатки, заболевания сосудов сетчатки, отслойка стекловидного тела/витреоретинальная тракция.
Нарушения со стороны органа слуха
Нечасто: боль в ушах, шум в ушах, звон в ушах, внезапное снижение или потеря слуха.
Нарушения со стороны сердца
Нечасто: тахикардия, ощущение сердцебиения, нестабильная стенокардия, атриовентрикулярная блокада, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов головного мозга, остановка сердца, острая сердечная недостаточность, отклонения в показателях электрокардиограммы, кардиомиопатия.
Редко: фибрилляция предсердий, внезапная сердечная смерть*, желудочковая аритмия*.
Нарушения со стороны сосудов
Часто: вазодилатация («приливы» крови к коже лица).
Нечасто: снижение артериального давления, повышение артериального давления.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто: анемия, лейкопения.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Нечасто: ощущение жажды, отеки, подагра, некомпенсированный сахарный диабет, гипергликемия, периферические отеки, гиперурикемия, гипогликемия, гипернатриемия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: заложенность носа.
Нечасто: носовое кровотечение, ринит, бронхиальная астма, диспноэ, ларингит, фарингит, синусит, бронхит, увеличение объема отделяемой мокроты, усиление кашля.
Редко: чувство стеснения в горле, сухость слизистой оболочки полости носа, отек слизистой оболочки полости носа.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: тошнота, диспепсия.
Нечасто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в области живота, сухость слизистой оболочки полости рта, глоссит, гингивит, колит, дисфагия, гастрит, гастроэнтерит, эзофагит, стоматит, отклонение «печеночных» функциональных тестов от нормы, ректальное кровотечение.
Редко: гипестезия слизистой оболочки полости рта.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто: боль в спине.
Нечасто: миалгия, боль в конечностях, артрит, артроз, разрыв сухожилий, теносиновит, боль в костях, миастения, синовит.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: цистит, никтурия, недержание мочи, гематурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто: увеличение молочных желез, нарушение эякуляции, отек гениталий, аноргазмия, гематоспермия, повреждение тканей полового члена.
Редко: приапизм и/или длительная эрекция, кровотечение из полового члена.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль.
Часто: головокружение.
Нечасто: сонливость, мигрень, атаксия, гипертонус, невралгия, нейропатия, парестезия, тремор, вертиго, симптомы депрессии, бессонница, необычные сновидения, повышение рефлексов, гипестезия.
Редко: судороги*, повторные судороги*, обморок, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: кожная сыпь, крапивница, простой герпес, кожный зуд, повышенное потоотделение, изъязвление кожи, контактный дерматит, эксфолиативный дерматит.
Частота неизвестна: синдром Стивенса‑Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Прочие
Нечасто: ощущение жара, отек лица, реакция фоточувствительности, шок, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, озноб, случайные падения, боль в области грудной клетки, случайные травмы.
Редко: раздражительность.
* Нежелательные реакции, выявленные во время пострегистрационного применения.
Сердечно-сосудистые осложнения
В ходе пострегистрационного применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжелые сердечно-сосудистые осложнения (в т. ч. инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, артериальная гипертензия и артериальная гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений. Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениями и указанными или иными факторами.
Зрительные нарушения
В редких случаях во время пострегистрационного применения всех ингибиторов ФДЭ‑5, в том числе силденафила, сообщали о неартериитной передней ишемической нейропатии зрительного нерва (НПИНЗН) — редком заболевании и причине снижения или потери зрения. У большинства из этих пациентов были факторы риска, в частности снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва («застойный диск»), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение.
В обсервационном исследовании оценивали, связано недавнее применение препаратов класса ингибиторов ФДЭ‑5 с острым началом НПИНЗН. Результаты указывают на приблизительно 2‑кратное повышение риска НПИНЗН в пределах 5 периодов полувыведения после применения ингибитора ФДЭ‑5. Согласно опубликованным литературным данным, годичная частота возникновения НПИНЗН составляет 2,5–11,8 случаев на 100000 мужчин в возрасте >50 лет в общей популяции. Следует рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить терапию силденафилом и немедленно проконсультироваться с врачом.
Лица, у которых уже был случай НПИНЗН, имеют повышенный риск рецидива НПИНЗН. Поэтому врачу следует обсудить данный риск с такими пациентами, а также обсудить с ними потенциальный шанс неблагоприятного воздействия ингибиторов ФДЭ‑5. Ингибиторы ФДЭ‑5, в том числе силденафил, у таких пациентов следует применять с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза перевешивает риск.
При использовании силденафила в дозах, превышавших рекомендуемые, нежелательные явления были сходными с отмеченными выше, но обычно встречались чаще.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, круглые, двояковыпуклые; на изломе видны два слоя - ядро белого или почти белого цвета и пленочная оболочка.
1 таб.
силденафила цитрат 35.12 мг,
что соответствует содержанию силденафила 25 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 30 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 21.93 мг, кроскармеллоза натрия - 4 мг, повидон К25 - 3 мг, магния стеарат - 0.95 мг.
Состав оболочки: Опадрай II 85F205024 голубой - 3 мг, в т.ч. спирт поливиниловый - 1.2 мг, макрогол 4000 - 0.606 мг, алюминиевый лак с красителями индигокармином и бриллиантовым голубым - 0.1869 мг, краситель железа оксид желтый - 0.0081 мг, тальк - 0.444 мг, титана диоксид - 0.555 мг.
1 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
1 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
1 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
1 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
1 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
1 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
2 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
2 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
2 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
2 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
2 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
2 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
4 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
4 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
4 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
4 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
4 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
4 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
10 шт. - банки (1) - пачки картонные.
20 шт. - банки (1) - пачки картонные.
30 шт. - банки (1) - пачки картонные.
40 шт. - банки (1) - пачки картонные.
50 шт. - банки (1) - пачки картонные.
60 шт. - банки (1) - пачки картонные.
