Сингуляр таблетки жевательные блистер 5 мг 14 шт

Бронхиальная астма (взрослым и детям 2 лет и старше для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы, включая предотвращение дневных и ночных симптомов, а также для лечения астмы, вызванной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте). Монтелукаст эффективен в монотерапии или в комбинации с другими ЛС, используемыми для поддерживающего лечения бронхиальной астмы. Монтелукаст и ингаляционные ГКС могут применяться одновременно для контроля астмы или для снижения дозы ингаляционного ГКС при сохранении клинической стабильности. У пациентов, которые продолжают испытывать симптомы астмы, монтелукаст может быть дополнительным вариантом лечения после первоначального лечения с помощью короткодействующего бета-адреномиметика, ингаляционного ГКС или комбинации ингаляционного ГКС с бета-адреномиметиком длительного действия по необходимости. У взрослых монтелукаст может быть вариантом лечения после применения бета-адреномиметика короткого действия по необходимости, если у пациента сохраняются симптомы и он не может или не хочет пользоваться ингалятором или предпочитает не лечиться ингаляционным ГКС. У детей монтелукаст может быть вариантом лечения после применения короткодействующего бета-адреномиметика по необходимости, если у пациентов сохраняется симптоматика и они не могут адекватно использовать ингалятор. Монтелукаст натрия не показан для купирования острых приступов астмы.

Бронхообструкция, вызванная физическими нагрузками (у взрослых и детей 2 лет и старше, страдающих бронхиальной астмой).

Сезонный аллергический ринит (облегчение симптомов сезонного аллергического ринита у пациентов 15 лет и старше). Применение монтелукаста следует рассматривать только в тех случаях, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся.

Антагонист лейкотриеновых рецепторов.

Механизм действия

Цистеиниловые ЛТ (CysLT) (LTC4, LTD4, LTE4) являются сильными воспалительными эйкозаноидами, выделяемыми различными клетками, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные проастматические медиаторы связываются с рецепторами CysLT. Рецептор CysLT типа 1 (CysLT1) обнаружен в дыхательных путях человека (включая гладкомышечные клетки дыхательных путей и макрофаги дыхательных путей) и на других провоспалительных клетках (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). CysLT ассоциированы с патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При астме лейкотриенопосредованные эффекты включают ряд изменений дыхательных путей, в т.ч. бронхоконстрикцию, секрецию слизи, проницаемость сосудов и привлечение эозинофилов. При аллергическом рините CysLT высвобождаются из слизистой оболочки носа после воздействия аллергена во время ранней и поздней фазы реакции и принимают участие в формировании симптомов аллергического ринита. Было показано, что интраназальное введение CysLT увеличивает сопротивление носовых дыхательных путей и симптомы назальной обструкции.

Монтелукаст не оценивался в исследованиях с интраназальным введением. Клиническая значимость его интраназального введения неизвестна.

Монтелукаст является перорально активным соединением, которое снижает показатели астматического воспаления. По данным биохимических и фармакологических исследований, он с высокой аффинностью и избирательностью связывается с рецепторами CysLT1 (в отличие от других фармакологически важных рецепторов дыхательных путей, таких как простаноидные, холинергические или β-адренергические рецепторы). Монтелукаст сильно ингибирует физиологическое действие LTC4, LTD4 и LTE4 на рецептор CysLT1 без какой-либо агонистической активности.

Фармакодинамика

Монтелукаст ингибирует цистеиниловые лейкотриеновые рецепторы дыхательных путей, что подтверждается способностью подавлять бронхообструкцию, вызванную вдыханием LTD4 у пациентов с бронхиальной астмой. Доза 5 мг вызывает существенное подавление бронхообструкции, вызванной LTD4. В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании (n=12) монтелукаст натрия подавлял раннюю и позднюю бронхообструкцию, вызванную антигеном, на 75 и 57% соответственно.

Монтелукаст вызывает бронходилатацию в течение 2 ч после перорального приема, этот эффект был аддитивным по отношению к бронходилатации, вызванной бета-адреномиметиком.

Клинические исследования с участием пациентов 15 лет и старше показали, что дозы монтелукаста выше 10 мг 1 раз в день не приносят дополнительной клинической пользы. Это было показано в двух исследованиях лечения бронхиальной астмы с использованием доз до 200 мг 1 раз в день и в одном исследовании с физической нагрузкой с использованием доз до 50 мг, которые оценивались в конце интервала дозирования 1 раз в день.

Влияние монтелукаста на эозинофилы в периферической крови было изучено в клинических двойных слепых исследованиях у взрослых и педиатрических (от 6 до 14 лет) пациентов с бронхиальной астмой. Монтелукаст снижал среднее количество эозинофилов в периферической крови примерно на 13–15% по сравнению с плацебо.

У пациентов с сезонным аллергическим ринитом 15 лет и старше, принимавших препарат монтелукаст натрия, было отмечено среднее снижение количества эозинофилов в периферической крови на 13% по сравнению с плацебо в результате лечения.

Клинические исследования, оценивающие относительную эффективность утреннего и вечернего приема монтелукаста, не проводились. Хотя фармакокинетика монтелукаста сходна при приеме утром или вечером, эффективность была продемонстрирована в клинических исследованиях у взрослых и педиатрических пациентов, которым монтелукаст назначали вечером без учета времени приема пищи.

Фармакокинетика

Всасывание

Монтелукаст быстро всасывается после перорального приема. Для таблетки 10 мг, покрытой пленочной оболочкой, T_max в среднем составляет 3–4 ч после приема взрослыми натощак. Средняя пероральная биодоступность составляет 64%. На пероральную биодоступность и C_max не влияют ни стандартный утренний прием пищи, ни поздний прием жирной пищи в вечернее время. Безопасность и эффективность были продемонстрированы в клинических исследованиях, в которых жевательные таблетки 4 мг, жевательные таблетки 5 мг и таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг принимали вечером независимо от приема пищи. Безопасность монтелукаста была также продемонстрирована в клиническом исследовании, в котором гранулы для перорального приема 4 мг принимали вечером независимо от приема пищи.

Для жевательной таблетки 5 мг T_max составляет 2 ч после приема взрослыми натощак. Средняя пероральная биодоступность составляет 73% при приеме натощак по сравнению с 63% при одновременном приеме со стандартным утренним приемом пищи. Однако пища не оказывает клинически значимого влияния при длительном приеме жевательных таблеток. Сравнительная фармакокинетика монтелукаста при приеме двух жевательных таблеток по 5 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, по 10 мг не оценивалась.

Для жевательной таблетки 4 мг T_max составляет 2 ч после применения у педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 5 лет натощак.

Показано, что пероральная формула в виде гранул 4 мг биоэквивалентна жевательной таблетке 4 мг при приеме здоровыми взрослыми натощак. Биоэквивалентность также была продемонстрирована при приеме гранул вместе с яблочным пюре. Прием пищи с высоким содержанием жира снижал скорость всасывания (C_max 112,8 против 175,4 нг/мл вместе с пищей с высоким содержанием жира и без нее соответственно), хотя на степень всасывания пища не влияла (AUC_T 1133,8 против 1119,2 нг·ч/мл с пищей с высоким содержанием жира и без нее соответственно).

Распределение

Монтелукаст более чем на 99% связывается с белками плазмы. V_ss монтелукаста составляет в среднем от 8 до 11 л. Исследования на крысах с радиомеченым монтелукастом показали минимальное проникновение через ГЭБ. Кроме того, концентрация радиомеченого монтелукаста через 24 ч после введения дозы была минимальной во всех других тканях.

Метаболизм

Монтелукаст интенсивно метаболизируется. В исследованиях с применением терапевтических доз концентрация метаболитов монтелукаста в плазме крови не обнаруживается в равновесном состоянии у взрослых и педиатрических пациентов.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что в метаболизме монтелукаста участвуют CYP3A4, CYP2C8 и CYP2C9. Основную роль в метаболизме монтелукаста при клинически значимых концентрациях, по-видимому, играет CYP2C8.

Выведение

Плазменный клиренс монтелукаста у здоровых взрослых составляет в среднем 45 мл/мин. После перорального приема радиомеченного монтелукаста 86% радиоактивности было выведено в течение 5 дней с калом и <0,2% — с мочой. В сочетании с оценками пероральной биодоступности монтелукаста это указывает на то, что монтелукаст и его метаболиты выводятся почти исключительно c желчью.

Согласно ряду исследований, средний Т_1/2 монтелукаста из плазмы крови составлял от 2,7 до 5,5 ч у здоровых молодых взрослых. Фармакокинетика монтелукаста практически линейна при приеме внутрь в дозе до 50 мг. Не было отмечено различий в фармакокинетике при приеме монтелукаста утром или вечером. При однократном ежедневном приеме 10 мг монтелукаста наблюдается незначительное накопление его в плазме крови (~14%).

Особые группы пациентов

Дети. Профиль концентрации монтелукаста в плазме крови после приема таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг сходен у подростков и взрослых ≥15 лет. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг рекомендуются для применения у пациентов ≥15 лет.

Фармакокинетические исследования показали, что динамика концентрации монтелукаста в плазме крови после приема пероральной гранулированной формы 4 мг у детей от 6 мес до 2 лет, жевательной таблетки 4 мг у детей от 2 до 5 лет и жевательной таблетки 5 мг у детей от 6 до 14 лет была аналогична таковой для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг у взрослых. Жевательные таблетки 5 мг следует применять у детей от 6 до 14 лет, а жевательные таблетки 4 мг — от 2 до 5 лет. Поскольку пероральная гранулированная формула 4 мг биоэквивалентна жевательной таблетке 4 мг, она также может использоваться в качестве альтернативы жевательной таблетке 4 мг у детей от 2 до 5 лет.

Пожилой возраст. Фармакокинетический профиль и пероральная биодоступность однократной пероральной дозы монтелукаста 10 мг сходны у пожилых и молодых взрослых. T_1/2 монтелукаста из плазмы крови у пожилых людей немного больше. Корректировка дозы у пожилых людей не требуется.

Пол. Фармакокинетика монтелукаста сходна у мужчин и женщин.

Раса. Фармакокинетические различия, связанные с расовой принадлежностью, не изучались. В клинических исследованиях не выявлено различий в клинически важных эффектах.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и клиническими признаками цирроза печени отмечалось снижение метаболизма монтелукаста, в результате чего AUC после однократного приема дозы 10 мг увеличилась примерно на 41%. Элиминация монтелукаста несколько удлиняется по сравнению с таковой у здоровых людей (средний T_1/2 7,4 ч). Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Отсутствуют клинические данные у пациентов с гепатитом или тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Почечная недостаточность. Поскольку монтелукаст и его метаболиты не выводятся с мочой, фармакокинетика монтелукаста не оценивалась у пациентов с почечной недостаточностью. Таким пациентам не рекомендуется коррекция дозы.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В 2-летнем исследовании канцерогенности на крысах линии Sprague-Dawley в дозах до 200 мг/кг/сут (примерно в 160 раз выше МРДЧ для взрослых и в 190 раз — для детей в пересчете на площадь поверхности тела) или в 92-недельном исследовании канцерогенности на мышах в дозах до 100 мг/кг/сут (примерно в 40 раз выше МРДЧ для взрослых и в 50 раз — для детей в пересчете на площадь поверхности тела) отрицательного действия монтелукаста не обнаружено.

Монтелукаст не продемонстрировал признаков мутагенной или кластогенной активности в анализе мутагенеза микроорганизмов, анализе мутагенеза клеток млекопитающих V-79, анализе щелочной элюции в гепатоцитах крысы, анализе хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомячка и анализе хромосомных аберраций костного мозга мыши in vitro.

В исследованиях фертильности у самок крыс монтелукаст вызывал снижение показателей фертильности и плодовитости при пероральной дозе 200 мг/кг (примерно в 160 раз выше МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела). При пероральной дозе 100 мг/кг (примерно в 80 раз выше МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) не наблюдалось никакого влияния на фертильность и плодовитость самок. Монтелукаст не оказывал влияния на фертильность у самцов крыс при пероральных дозах до 800 мг/кг (примерно в 650 раз больше МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела).

Тератогенность не наблюдалась у крыс при пероральных дозах до 400 мг/кг/сут (приблизительно в 320 раз выше МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела) и у кроликов в пероральных дозах до 300 мг/кг/сут (приблизительно в 490 раз выше МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела).

Монтелукаст проникает через плаценту после перорального введения крысам и кроликам. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет. Поскольку исследования репродукции на животных не всегда предсказывают реакцию человека, монтелукаст натрия следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости.

Клинические исследования

Бронхиальная астма

Пациенты 15 лет и старше. Эффективность применения монтелукаста для длительного лечения бронхиальной астмы у пациентов 15 лет и старше была продемонстрирована в двух 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с одинаковым дизайном с участием 1325 пациентов (795 получали монтелукаст натрия и 530 — плацебо). Пациентам, получавшим симптоматическое лечение, вводили примерно 5 доз бета-адреномиметика в день по мере необходимости. Средний исходный уровень прогнозируемого ОФВ₁ составлял 66% (примерный диапазон 40–90%). В этих исследованиях оценивались симптомы бронхиальной астмы, исходы, связанные с астмой, респираторная функция и необходимость применения бета-адреномиметиков. Конечные точки анализировались в каждом исследовании и в объединенном анализе в соответствии с заранее определенным планом анализа данных. Были отмечены следующие клинические результаты.

Симптомы бронхиальной астмы и исходы, связанные с заболеванием. Монтелукаст в дозе 10 мг 1 раз в день перед сном значительно улучшил показатели сообщаемых пациентами дневных симптомов и ночных пробуждений в каждом исследовании и в объединенном анализе, по сравнению с плацебо. У пациентов с ночными пробуждениями в течение как минимум 2 ночей в неделю монтелукаст снизил количество ночных пробуждений на 34% по сравнению с исходным уровнем, что значительно выше, чем снижение на 14% в группе плацебо (комбинированный анализ).

Монтелукаст, по сравнению с плацебо, значительно улучшил оценку исходов, связанных с бронхиальной астмой. В комбинированном анализе монтелукаст уменьшил количество приступов астмы на 37%, случаев применения ГКС на 39%, случаев прекращения лечения в связи с ухудшением течения астмы на 65%, количество обострений астмы на 38% и увеличил количество свободных от симптомов астмы дней на 42% по сравнению с плацебо.

Комплексная оценка состояния врачами и пациентами и оценка качества жизни у пациентов с бронхиальной астмой (включая обычную повседневную деятельность и симптомы астмы) были значительно выше при применении монтелукаста в каждом исследовании и в объединенном анализе по сравнению с плацебо.

Дыхательная функция. По сравнению с плацебо, монтелукаст вызывал значительное улучшение параметров дыхательной функции (ОФВ₁ и пиковая скорость выдоха, ПСВ) в каждом исследовании и в объединенном анализе (таблица 1).

Таблица 1

Влияние монтелукаста (10 мг ежедневно) на параметры дыхательной функции у пациентов 15 лет и старше (объединенный анализ)

Монтелукаст можно назначать с другими ЛС, которые обычно используются для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы, а также для лечения аллергического ринита.

Хотя дополнительные исследования специфических взаимодействий не проводились, в клинических исследованиях монтелукаст применяли одновременно с широким спектром обычно назначаемых ЛС без признаков клинических неблагоприятного взаимодействия. Эти ЛС включали гормоны щитовидной железы, седативные снотворные ЛС, НПВС, бензодиазепины и деконгестанты.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является сильным ингибитором CYP2C8. Однако данные клинического исследования лекарственного взаимодействия с участием монтелукаста и росиглитазона (тест-субстрат, представитель ЛС, метаболизирующихся преимущественно CYP2C8) у 12 здоровых людей показали, что фармакокинетика росиглитазона не изменяется при их совместном приеме, что указывает на то, что монтелукаст не ингибирует CYP2C8 in vivo. Поэтому не ожидается, что монтелукаст изменит метаболизм ЛС, метаболизируемых этим ферментом (например, паклитаксел, росиглитазон, репаглинид). На основании данных, полученных in vitro в микросомах печени человека, монтелукаст в терапевтических концентрациях в плазме крови не ингибируют CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19 или CYP2D6.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является субстратом CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4. Данные клинического исследования лекарственного взаимодействия с участием монтелукаста и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8 и CYP2C9) показали, что гемфиброзил увеличивает системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. Исходя из клинического опыта, при совместном назначении с гемфиброзилом коррекции дозы монтелукаста не требуется. На основании данных in vitro, не ожидается клинически значимого взаимодействия с другими известными ингибиторами CYP2C8 (например, триметоприм). Совместное назначение монтелукаста с итраконазолом, сильным ингибитором CYP3A4, не привело к значительному увеличению системной экспозиции монтелукаста. Кроме того, совместное назначение итраконазола, гемфиброзила и монтелукаста не привело к дальнейшему увеличению системной экспозиции монтелукаста.

Лекарственные взаимодействия

Монтелукаст в дозе 10 мг 1 раз в день при достижении фармакокинетически равновесного состояния не вызывал клинически значимых изменений в кинетике в/в дозы теофиллина, не изменял фармакокинетический профиль варфарина и однократной пероральной дозы варфарина 30 мг на ПВ или МНО, фармакокинетический профиль или выведение с мочой иммунореактивного дигоксина, профиль концентрации в плазме крови терфенадина или его карбоксилированного метаболита и не удлинял интервал QTc после совместного приема с терфенадином в дозе 60 мг 2 раза в день.

Монтелукаст в дозах ≥100 мг/сут при достижении фармакокинетически равновесного состояния существенно не изменял концентрацию в плазме крови ни одного из компонентов перорального контрацептива, содержащего норэтистерон и этинилэстрадиол (1 мг/5 мкг), не вызывал клинически значимых изменений в плазменных профилях преднизолона после его перорального или в/в применения.

Фенобарбитал, который индуцирует метаболизм в печени, уменьшал AUC монтелукаста примерно на 40% после однократного приема монтелукаста в дозе 10 мг, коррекция дозы монтелукаста не рекомендуется.

Перорально, в соответствии с предписаниями, и не следует применять чаще, чем рекомендуется.

Симптомы: в пострегисрационном периоде и клинических исследованиях монтелукаста были получены сообщения об острой передозировке у взрослых и детей при дозе до 1000 мг. Клинические и лабораторные показатели соответствовали профилю безопасности у взрослых и педиатрических пациентов. В большинстве сообщений о передозировке не было отмечено никаких побочных эффектов. Отмеченные побочные реакции соответствовали профилю безопасности монтелукаста и чаще всего включали боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту, психомоторную гиперактивность и реже судороги.

Лечение: специальной информации о лечении в случаях передозировки монтелукаста не имеется. В исследованиях у больных с бронхиальной астмой монтелукаст назначали в дозах до 200 мг/сут взрослым пациентам в течение 22 нед, а в краткосрочных исследованиях — до 900 мг/сут пациентам в течение примерно одной недели без клинически значимых побочных эффектов. Неизвестно, удаляется ли монтелукаст с помощью перитонеального диализа или гемодиализа.

Повышенная чувствительность к монтелукасту.

Монтелукаст натрия следует применять во время беременности только при явной необходимости. Имеющиеся данные опубликованных проспективных и ретроспективных когортных исследований по применению монтелукаста у беременных женщин с оценкой основных врожденных пороков развития не установили риск, связанный с его применением.

Имеющиеся исследования имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, в некоторых случаях ретроспективный сбор данных и непоследовательные группы сравнения.

Неизвестно, выделяется ли монтелукаст в женское молоко. Поскольку многие ЛС выделяются в женское молоко, следует соблюдать осторожность при назначении монтелукаста при кормлении грудью.

Обзор побочных реакций

Монтелукаст в целом хорошо переносится. Побочные эффекты, которые обычно были легкими, как правило, не требовали прекращения терапии. Общая частота побочных эффектов, отмеченных при применении монтелукаста, была сопоставима с плацебо.

Опыт клинических исследований

Пациенты 15 лет и старше с бронхиальной астмой

Безопасность применения монтелукаста была оценена в клинических исследованиях примерно у 2600 пациентов 15 лет и старше. В двух 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях со схожим дизайном единственными побочными реакциями, о которых сообщалось как о связанных с применением монтелукаста у ≥1% пациентов и частота которых была выше, чем у пациентов, получавших плацебо, были абдоминальная и головная боль. Частота этих реакций существенно не отличалась в двух группах лечения.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях отмечались следующие побочные реакции, о которых сообщалось при применении монтелукаста с частотой ≥1% и превышающей или равной частоте аналогичных реакций у пациентов, получавших плацебо, независимо от причинно-следственной связи с применением монтелукаста.

Таблица 2

Побочные реакции, возникавшие у ≥1% пациентов и чаще, чем при применении плацебо

Таблетки жевательные розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с выдавленной надписью "SINGULAIR" на одной стороне и "MSD 275" на другой стороне.

1 таб.
монтелукаст натрия 5.2 мг,
 что соответствует содержанию монтелукаста 5 мг

Вспомогательные вещества: маннитол - 201.35 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 66 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 9 мг, железа оксид красный - 0.45 мг, натрия кроскармеллоза - 9 мг, ароматизатор вишневый - 4.5 мг, аспартам - 1.5 мг, магния стеарат - 3 мг.