Ситадиаб таблетки покрытые пленочной оболочкой блистер 100 мг 28 шт

Механизм действия

Ситаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4, который, как считается, оказывает свое действие у пациентов с сахарным диабетом типа 2 путем замедления инактивации гормонов семейства инкретинов. Ситаглиптин увеличивает концентрацию активных интактных гормонов, тем самым усиливая и продлевая их действие. Гормоны семейства инкретинов, в т.ч. ГПП-1 и ГИП, вырабатываются кишечником в течение дня, и их уровни повышаются в ответ на прием пищи. Эти гормоны быстро инактивируются ферментом ДПП-4. Инкретины являются частью эндогенной системы, участвующей в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Когда концентрация глюкозы в крови нормальная или повышенная, ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез и высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы посредством внутриклеточных сигнальных путей с участием цАМФ. ГПП-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к снижению выработки глюкозы в печени. Увеличивая и продлевая уровни активного инкретина, ситаглиптин увеличивает высвобождение инсулина и снижает уровень глюкагона в кровообращении глюкозозависимым образом. Ситаглиптин проявляет селективность в отношении ДПП-4 и не ингибирует активность ДПП-8 или ДПП-9 in vitro в концентрациях, приближенных к терапевтическим дозам.

Фармакодинамика

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 введение ситаглиптина приводило к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч. После перорального приема глюкозы или приема пищи ингибирование ДПП-4 приводило к 2–3-кратному увеличению циркулирующих уровней активного ГПП-1 и ГИП, снижению концентрации глюкагона и повышению ответной реакции высвобождения инсулина на глюкозу, что приводило к более высоким концентрациям С-пептида и инсулина. Повышение уровня инсулина при снижении уровня глюкагона было связано с более низкими концентрациями глюкозы натощак и снижением уровня глюкозы после перорального приема глюкозы или приема пищи. В исследованиях здоровых добровольцев ситаглиптин не снижал уровень глюкозы в крови и не вызывал гипогликемию.

Совместное применение ситаглиптина и метформина гидрохлорида

В двухдневном исследовании здоровых добровольцев ситаглиптин повышал концентрацию активного ГПП-1, тогда как метформин повышал концентрацию активного и общего ГПП-1 в одинаковой степени. Совместное применение ситаглиптина и метформина оказывало аддитивный эффект на активные концентрации ГПП-1. Ситаглиптин повышал концентрацию активного ГИП, метформин — нет. Неясно, как эти результаты связаны с изменениями гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Электрофизиология сердца

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании 79 здоровых добровольцев получали однократно ситаглиптин в дозе 100 мг перорально, ситаглиптин в дозе 800 мг (в 8 раз превышающей МРДЧ) и плацебо. При рекомендуемой дозе 100 мг не наблюдалось влияния на интервал QTc, полученный при пиковой концентрации в плазме или в любое другое время в ходе исследования. После приема дозы 800 мг максимальное увеличение скорректированного с помощью плацебо среднего изменения QTc по сравнению с исходным уровнем наблюдалось через 3 ч после приема дозы и составляло 8,0 мс. Это увеличение не считается клинически значимым. При дозе 800 мг пиковые концентрации ситаглиптина в плазме были примерно в 11 раз выше, чем пиковые концентрации после приема дозы 100 мг.

У пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг (n=81) или ситаглиптин в дозе 200 мг (n=63) ежедневно, не наблюдалось значимых изменений интервала QTc по данным ЭКГ, полученным в момент ожидаемой пиковой концентрации в плазме.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ситаглиптина тщательно изучена у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2. После однократного перорального приема 100 мг здоровыми добровольцами средняя AUC ситаглиптина в плазме составила 8,52 мкм·ч, C_max — 950 нМ, а кажущийся конечный T_1/2 — 12,4 ч. AUC ситаглиптина в плазме увеличивалась пропорционально дозе и примерно на 14% после приема дозы 100 мг в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой. Коэффициенты вариации AUC ситаглиптина внутри и между группами здоровых добровольцев и пациентов с диабетом были небольшими (5,8 и 15,1%). Фармакокинетика ситаглиптина в целом была сходной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Всасывание

После перорального приема 100 мг здоровыми добровольцами ситаглиптин быстро всасывался, при этом пиковые концентрации в плазме (медиана T_max) наблюдались через 1–4 ч после приема. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%.

Влияние продуктов питания

При одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров и приеме ситаглиптина не наблюдалось влияния на фармакокинетику ситаглиптина.

Распределение

Средний V_ss после однократного в/в введения ситаглиптина в дозе 100 мг здоровым добровольцам составляет примерно 198 л. Доля ситаглиптина, обратимо связанного с белками плазмы, невелика (38%).

Выведение

Примерно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой, при этом метаболизм является второстепенным путем выведения. Кажущийся конечный T_1/2 после перорального приема ситаглиптина в дозе 100 мг составил примерно 12,4 ч, а почечный клиренс — примерно 350 мл/мин.

Метаболизм

После введения внутрь ¹⁴C-меченного ситаглиптина примерно 16% радиоактивного ситаглиптина экскретируется в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно, не обладающих ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичным ферментом, участвующем в ограниченном метаболизме ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.

Экскреция

В течение 1 нед после приема внутрь ¹⁴С-меченного ситаглиптина здоровыми добровольцами примерно 100% введенного радиоактивного вещества выводилось с калом (13%) или мочой (87%). Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (human Organic Anion Transporter 3, hOAT-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клинически вовлеченность hOAT-3 в транспорт ситаглиптина не изучалась. Ситаглиптин также является субстратом P-gp, который также может участвовать в процессе почечной элиминации ситаглиптина. Однако циклоспорин, являющийся ингибитором P-gp, не уменьшал почечный клиренс ситаглиптина.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Увеличение AUC ситаглиптина в плазме приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени при значениях рСКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м², приблизительно в 4 раза — с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией патологии почек, находящихся на гемодиализе, по сравнению с контрольной группой.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние AUC и C_max ситаглиптина при однократном приеме 100 мг увеличиваются приблизительно на 21 и 13% соответственно по сравнению с показателями здоровых добровольцев из контрольной группы. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Влияние возраста, ИМТ, пола и расы

По данным популяционного фармакокинетического анализа или полного анализа имеющихся фармакокинетических данных, ИМТ, пол и раса не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. Принимая во внимание влияние возраста на функцию почек, по данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст сам по себе не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. У пожилых пациентов (65–80 лет) концентрация ситаглиптина в плазме была примерно на 19% выше, чем у более молодых пациентов.

Исследования взаимодействия лекарств

Оценка взаимодействия лекарств in vitro

Ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19 или CYP2B6 и не индуцирует CYP3A4. Ситаглиптин является субстратом P-gp, но не ингибирует опосредованный P-gp транспорт дигоксина. На основании этих результатов считается, что ситаглиптин вряд ли будет взаимодействовать с другими ЛС, использующими эти пути.

Ситаглиптин не связывается в значительной степени с белками плазмы. Таким образом, предрасположение ситаглиптина к участию в клинически значимых лекарственных взаимодействиях, опосредованных изменением связывания с белками плазмы, очень низкое.

Оценка взаимодействия лекарств in vivo

Влияние ситаглиптина на другие препараты. В клинических исследованиях ситаглиптин не оказал значимого действия на фармакокинетику метформина, глибурида, симвастатина, росиглитазона, дигоксина, варфарина или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и норэтиндрона) (таблица 1), что свидетельствует in vivo о низкой предрасположенности ДВ к взаимодействию с субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, P-gp и транспортером органических катионов (Organic Cation Transporter, OCT).

Таблица 1

Влияние ситаглиптина на системное воздействие совместно принимаемых препаратов

Стимулятор секреции инсулина или инсулин

Совместное применение ситаглиптина с препаратами, усиливающими секрецию инсулина (например, сульфонилмочевиной), или инсулином может потребовать снижения доз стимуляторов секреции инсулина или инсулина для снижения риска возникновения гипогликемии (см. «Меры предосторожности»).

Перорально.

Рекомендуемая доза ситаглиптина составляет 100 мг 1 раз/сут. Ситаглиптин можно принимать независимо от приема пищи.

В случае передозировки целесообразно применить поддерживающие меры, например удалить неабсорбированный ситаглиптин из ЖКТ, провести клинический мониторинг (включая ЭКГ) и назначить поддерживающую терапию в соответствии с клиническим статусом пациента.

Ситаглиптин умеренно поддается диализу. В клинических исследованиях примерно 13,5% дозы выводилось за 3–4 ч сеанса гемодиализа. Если это клинически целесообразно, можно рассмотреть возможность длительного гемодиализа. Неизвестно, поддается ли ситаглиптин перитонеальному диализу.

Серьезные реакции гиперчувствительности к ситаглиптину в анамнезе, такие как анафилаксия или ангионевротический отек (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).

Ограничения к применению

Ситаглиптин не показан к применению пациентам с диабетом типа 1. Применение ситаглиптина не изучалось у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Неизвестно, подвергаются ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при применении ситаглиптина (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Краткое описание рисков

Имеющиеся данные о применении ситаглиптина у беременных женщин ограничены, и их недостаточно для выявления связанного с применением ДВ риска серьезных врожденных дефектов и выкидышей. Существуют риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности (см. Клинические соображения). Никаких неблагоприятных последствий для развития плода не наблюдалось при введении ситаглиптина беременным крысам и кроликам перорально во время органогенеза в дозах, превышающих клиническую дозу 100 мг в 30 и 20 раз соответственно, исходя из AUC (см. Данные).

Вышеописанный фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 6–10% у женщин с прегестационным диабетом и уровнем HbA_1c >7% и, по сообщениям, достигает 20–25% у женщин с уровнем HbA_1c >10%.

Клинические соображения

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает риск развития у матери диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов, преждевременных родов и осложнений при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск серьезных врожденных дефектов у плода, мертворождения и возникновения заболеваний, связанных с макросомией.

Данные

Данные, полученные на животных. В исследованиях эмбриофетального развития ситаглиптин, вводимый беременным крысам и кроликам во время органогенеза (с 6-го по 20-й день беременности) перорально, не оказывал отрицательного влияния на развитие при дозах до 250 мг/кг (в 30 раз превышающих МРДЧ 100 мг) и 125 мг/кг (в 20 раз превышающих МРДЧ 100 мг) соответственно, исходя из AUC. Более высокие дозы у крыс (1000 мг/кг, что примерно в 100 раз превышало клиническую дозу, исходя из AUC), вызывающие материнскую токсичность, увеличивали частоту возникновения порока развития ребер у потомства. Плацентарный перенос ситаглиптина наблюдался у беременных крыс и кроликов. Ситаглиптин в дозах до 1000 мг/кг, введенный самкам крыс в период с 6-го дня гестации по 21-й день лактации, не вызывал функциональной или поведенческой токсичности у потомства крыс.

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Отсутствует информация о содержании ситаглиптина в грудном молоке, влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Ситаглиптин содержится в молоке крыс и, следовательно, возможно его содержание в грудном молоке женщин (см. Данные). Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в ситаглиптине и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, связанными с применением ситаглиптина или основным заболеванием матери.

Данные

Ситаглиптин секретируется в молоко кормящих крыс при соотношении молока и плазмы 4:1.

Следующие побочные реакции также описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- панкреатит;

- сердечная недостаточность;

- острая почечная недостаточность;

- гипогликемия при одновременном применении с инсулином или препаратами, стимулирующими секрецию инсулина;

- реакции гиперчувствительности;

- тяжелая и инвалидизирующая артралгия;

- буллезный пемфигоид.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемую при клинических испытаниях одного ЛС, нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого ЛС, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

В контролируемых клинических исследованиях применения ситаглиптина как в форме монотерапии, так и комбинированной терапии с метформином, пиоглитазоном или росиглитазоном и метформином, общая частота нежелательных реакций, гипогликемии и прекращения терапии из-за клинических нежелательных реакций была аналогична частоте в группе плацебо. При приеме ситаглиптина в комбинации с глимепиридом и метформином или только глимепиридом общая частота клинических побочных реакций была выше, чем при приеме плацебо, что отчасти связано с более высокой частотой возникновения гипогликемии (таблица 15). Частота прекращения лечения из-за клинических побочных реакций в группе ситаглиптина была аналогична частоте в группе плацебо.

Два плацебо-контролируемых исследования монотерапии (продолжительностью 18 и 24 нед), включали пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 100 мг/сут, ситаглиптин в дозе 200 мг/сут и плацебо. Также было проведено 5 плацебо-контролируемых исследований комбинированной терапии: с метформином, с пиоглитазоном, с метформином и росиглитазоном, с глимепиридом (с метформином или без него) и с инсулином (с метформином или без него). В этих исследованиях пациенты с неадекватным гликемическим контролем при стабильной дозе базовой терапии были рандомизированы в группы дополнительной терапии ситаглиптином в дозе 100 мг/сут или плацебо. Побочные реакции, за исключением возникновения гипогликемии, о которых сообщалось независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем у ≥5% пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 100 мг/сут, и проявляющейся сильнее, чем у пациентов, принимавших плацебо, показаны в таблице 13 для клинических исследований продолжительностью не менее 18 нед. Частота возникновения гипогликемии представлена в таблице 15.

Таблица 13

Плацебо-контролируемые клинические исследования монотерапии ситаглиптином или дополнительной комбинированной терапии с пиоглитазоном, метформином + росиглитазоном или глимепиридом + метформином: побочные реакции (исключая возникновение гипогликемии) наблюдавшиеся у ≥5% пациентов и проявляющиеся сильнее, чем у пациентов в группе плацебо, независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем^a

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с надписью "AD3" на одной стороне и риской на другой.

1 таб.
ситаглиптина гидрохлорида моногидрат 113.37 мг,
 что соответствует содержанию ситаглиптина 100 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат, магния стеарат.

Состав оболочки: Опадрай II 85F220118 желтый (поливиниловый спирт частично гидролизованный (Е1203), титана диоксид (E171), макрогол 4000 (Е1521), тальк (Е553b), краситель железа оксид желтый (Е172).

14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.