Показания
Болевой синдром у взрослых средней и сильной интенсивности, в т.ч. при злокачественных новообразованиях.
Фармакодинамика
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Тафалгин представляет собой инновационный препарат. Тафалгин является высокоспецифичным агонистом μ1-опиоидных рецепторов и практически не взаимодействует с остальными опиоидными рецепторами (взаимодействие с δ-рецепторами на 3 порядка ниже, чем с μ-опиоидными рецепторами, с остальными рецепторами взаимодействие не определяется). Различают два подтипа μ-рецепторов: активация μ1-рецепторов вызывает выраженную аналгезию; активация μ2-рецепторов приводит к угнетению дыхания, нарушениям функции сердечно-сосудистой системы типа брадикардии и к подавлению моторики кишечника. Таким образом, высокая специфичность препарата Тафалгин к μ1-рецепторам обеспечивает отсутствие побочных эффектов, характерных для большинства наркотических опиоидных обезболивающих препаратов.
Тафалгин взаимодействует как с периферическими, так и центральными рецепторами, однако преимущественно действует на спинальном уровне. После того, как Тафалгин связывается с μ1-рецепторами, высвобождается G-белковый комплекс, который ингибирует высвобождение клеткой нейротрансмиттеров за счет уменьшения количества производимого цАМФ, закрытия кальциевых каналов и открытия калиевых каналов, что, в частности, снижает прохождение болевого сигнала в ноцицепторах.
Тафалгин активирует антиноцицептивную систему и, таким образом, нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях ЦНС, а также изменяет интенсивность восприятия боли, воздействуя на высшие отделы головного мозга.
Благодаря пептидной природе активного вещества, Тафалгин не накапливается в организме и не нарушает естественный процесс десенсибилизации и восстановления рецепторов после активации, что обеспечивает отсутствие развития толерантности к антиноцицептивному действию при многократном введении. Высокая специфичность препарата Тафалгин к μ1-опиоидным рецепторам и наличие антиноцицептивного действия вследствие торможения кальциевых каналов обеспечивает высокую удельную активность вещества, а также минимальное влияние на сердечно-сосудистую и дыхательную системы, отсутствие эйфорического действия, привыкания, низкий наркогенный потенциал при многократном введении.
Клиническая эффективность и безопасность
В клиническом исследовании у 39 здоровых добровольцев наиболее распространенными нежелательными явлениями оказались астения, сухость во рту, гипестезия и дискомфорт в голове. Наблюдаемые нежелательные явления были легкой степени тяжести, не требовали лечения и в подавляющем большинстве завершились выздоровлением/прекращением. По оценке врачей-исследователей, у всех добровольцев была отмечена хорошая или отличная переносимость препарата Тафалгин. Не обнаружено отрицательной динамики по результатам оценки основных жизненноважных показателей, общего и биохимического анализов крови, коагулограммы, общего анализа мочи, ЭКГ-исследования.
Проведенное клиническое исследование II фазы с участием пациентов с болевым синдромом при злокачественных новообразованиях продемонстрировало приемлемый профиль безопасности и эффективности различных доз препарата Тафалгин.
При многократном п/к введении была отмечена сопоставимая эффективность различных доз препарата Тафалгин и препарата Морфин, раствор для инъекций. С учетом того, что в исследование включались пациенты с купированным болевым синдромом, достигнутым применением опиоидного препарата до участия в исследовании, перевод пациентов на препарат Тафалгин позволил сохранить у них адекватное обезболивание (Numerical Rating Scale, NRS <3 баллов), что может свидетельствовать о высоком обезболивающем потенциале препарата, сопоставимом с сильными опиоидами. У пациентов, находившихся на индивидуально подобранной дозе препарата Тафалгин, не было зафиксировано эпизодов прорывных болей, а также отсутствовала потребность в переводе на морфин. У пациентов были отмечены такие нежелательные явления, как головокружение, гипотензия, гиперемия кожи, гипертермия, диарея, тошнота, рвота, запор, слабость, седативный эффект, повышение АД, сомнолентность, онемение конечностей, единичные случаи аллергической реакции, дисфории, дезориентации, сухости во рту. Все нежелательные явления, как правило, имели легкую или среднюю степень выраженности. Важно подчеркнуть, что опиоид-ассоциированные состояния, которые отмечались у пациентов на фоне применения анальгезирующего наркотического препарата, после применения препарата Тафалгин завершились или стали проявляться в меньшей степени (например, такие состояния, как запор, затрудненное мочеиспускание, снижение аппетита, сухость во рту). Кроме того, в ходе наблюдения за пациентами исследователями отмечена меньшая заторможенность, сонливость, более высокая дневная активность пациентов на фоне применения препарата Тафалгин, что может свидетельствовать об улучшении качества жизни пациентов.
В проведенном клиническом исследовании III фазы у пациентов с болевым синдромом, связанным со злокачественными заболеваниями, были показаны приемлемый профиль безопасности препарата Тафалгин и его сопоставимая эффективность с препаратом морфина. В данное клиническое исследование были включены пациенты, которые испытывали болевой синдром в интервале от 4 до 7 баллов по шкале NRS до начала терапии, предусмотренной протоколом. По результатам оценки динамики среднесуточного балла интенсивности боли по шкале NRS, было показано, что Тафалгин оказывал выраженное обезболивающее действие: в результате межгруппового сравнительного анализа среднесуточного балла интенсивности боли по шкале NRS не выявлено статистически значимых различий по данному показателю в группе пациентов, получавших Тафалгин, от группы пациентов, получавших препарат морфина. Среднее значение среднесуточного балла интенсивности боли по шкале NRS (Mean±SD) в группе пациентов, получавших подобранную дозу Тафалгина, составило (0,53±0,61) балла на начало терапии подобранной дозой и (0,54±0,81) балла через 28 дней терапии подобранной дозой. Среднее значение среднесуточного балла интенсивности боли по шкале NRS (Mean±SD) для всей популяции на втором периоде исследования после перевода пациентов с препарата морфина на препарат Тафалгин на начало терапии подобранной дозой, через 56 дней и через 84 дня терапии подобранной дозой составило (0,48±0,59) балла; (0,54±1,03) балла и (0,56±1,11) балла, соответственно.
В группе пациентов, применявших препарат Тафалгин, показатели «частота сохранения ответа на проводимую обезболивающую терапию», «доля пациентов, которым потребовалось увеличение дозы препарата с момента начала терапии подобранной дозой», «доля пациентов, у которых отмечен хотя бы один эпизод прорывной боли с момента начала терапии подобранной дозой», «доля пациентов, которым потребовалось применение сопутствующей обезболивающей терапии», статистически значимо не отличалась от аналогичных показателей в группе пациентов, получавших препарат морфина. К 28, 56 и 84-му дню с начала терапии подобранной дозой не наблюдалось пациентов, для которых терапия препаратом Тафалгин оказалась бы неэффективной. На фоне применения препарата Тафалгин отмечалось улучшение физического и психологического компонентов здоровья по опроснику качества жизни SF-36 с положительной статистически значимой динамикой. По результатам оценки параметров безопасности в группе пациентов, применявшей препарат Тафалгин, было отмечено меньшее число пациентов с выявленными случаями нежелательных явлений: 36,69% пациентов против 72,88% пациентов в группе, применявшей препарат морфина. Не было обнаружено отрицательной динамики по результатам оценки жизненно важных функций, клинического анализа крови, биохимического анализа крови и общего анализа мочи.
Фармакокинетика
Абсорбция. В исследовании у 39 здоровых добровольцев при однократном п/к введении в дозе 4,0, 5,0, 6,0 и 7,0 мг были установлены средние значения Cmax — (152,533±28,367), (204,200±45,955), (227,300±36,058) и (257,093±55,030) нг/мл соответственно. Диапазон значений Tmax составлял 0,17–1,00 ч.
Средние значения AUC0–t после однократного п/к введения препарата в дозах 4,0, 5,0, 6,0 и 7,0 мг составили (384,65±52,796), (507,494±89,898), (590,973±152,314) и (695,724±130,653) нг·ч/мл, соответственно.
В исследовании у пациентов с болевым синдромом, вызванным злокачественными новообразованиями, у 13 пациентов были установлены следующие фармакокинетические параметры:
- средние значения Cmax после многократного п/к введения 4 мг препарата Тафалгин составили 216,550, 158,050 и 77,47 нг/мл для междозовых интервалов 8, 12 и 24 ч соответственно. При увеличении междозового интервала наблюдалось пропорциональное снижение значений Cmax (увеличение междозового интервала с 8 до 24 ч соответствовало трехкратному снижению среднего значения Cmax);
- средние значения AUC0–6,SS после многократного п/к введения 4 мг препарата Тафалгин составили 593,109, 532,553 и 286,25 нг·ч/мл для междозовых интервалов 8, 12 и 24 ч соответственно. Площадь под кривой снижалась с увеличением междозового интервала;
- значения Tmax после многократного п/к введения препарата Тафалгин составили 0,25, 0,7 и 0,5 ч для междозовых интервалов 8, 12 и 24 ч соответственно.
Распределение. Средние значения времени удержания лекарственного вещества в плазме крови MRT после однократного п/к введения препарата Тафалгин в дозах 4,0, 5,0, 6,0 и 7,0 мг составили (3,012±0,197), (2,925±0,224), (3,049±0,481) и (3,23±0,184) ч соответственно.
Средние значения Vd после однократного введения препарата Тафалгин в дозах 4,0, 5,0, 6,0 и 7,0 мг составили (35,022±3,968), (30,515±3,183), (39,757±10,054) и (37,082±9,672) л соответственно.
Средние значения кажущегося Vd/F после многократного п/к введения препарата Тафалгин составили 23,7, 26,5 и 56,0 для междозовых интервалов 8, 12 и 24 ч соответственно. Данный параметр обратно пропорционален константе элиминации и AUC в междозовом интервале, поэтому Vd уменьшался по мере увеличения междозового интервала.
В исследованиях на животных показано, что Тафалгин после однократного п/к введения крысам распределяется по органам и тканям неравномерно. Наиболее интенсивно Тафалгин проникает в ткани почек, тканевая доступность препарата в почечной ткани составляет 0,71. Орган-мишень действия препарата Тафалгин (головной мозг) является следующим органом по степени распределения (0,47), что говорит о селективности распределения препарата в орган фармакодинамического действия.
Биотрансформация. Исходя из природы препарата, предполагается, что он достаточно быстро метаболизируется с образованием олигопептидов и аминокислот, идентичных эндогенным.
В исследованиях на животных анализ продуктов биотрансформации препарата Тафалгин в образцах плазмы крови крыс после однократного п/к введения в дозе 1 мг/кг показал, что пептиды и аминокислоты, образующиеся при биотрансформации препарата с учетом его химического строения, являются полными гомологами эндогенных три- и дипептидов и аминокислот, обычных для общего метаболизма организма, соответственно, данные пептиды и аминокислоты в большом количестве детектируются в норме в крови крыс.
Элиминация. Средние значения T1/2 после однократного введения препарата Тафалгин в дозах 4,0, 5,0, 6,0 и 7,0 мг составили (2,428±0,355), (2,191±0,202), (2,708±0,399) и (2,539±0,298) ч соответственно.
Средние значения T1/2 после многократного п/к введения препарата Тафалгин составили 3,029, 3,012 и 4,54 ч для междозовых интервалов 8, 12 и 24 ч соответственно.
Средние значения общего клиренса CL/F после многократного п/к введения препарата Тафалгин составили 5,415, 6,295 и 8,54 л/ч для междозовых интервалов 8, 12 и 24 ч соответственно.
Раствор для подкожного введения прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый.
1 мл
тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амида ацетат (тафалгин), в пересчете на тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амид 4 мг
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, маннитол, глицин, натрия ацетата тригидрат, уксусная кислота ледяная, вода д/и.
1 мл - ампулы светозащитного стекла (5) - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные*.
1 мл - ампулы светозащитного стекла (5) - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные*.
1 мл - ампулы светозащитного стекла (5) - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные*.
1 мл - шприцы с устройством защиты иглы или без него (2) - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные*.
1 мл - шприцы с устройством защиты иглы или без него (2) - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные*.
* пачка с двух сторон заклеена наклейками из самоклеящегося материала для контроля вскрытия или без наклеек.
П/к. Препарат нельзя вводить в/м и в/в. Тафалгин поставляется готовым для применения в предварительно заполненных шприцах или ампулах. Препарат может вводиться п/к самим пациентом или лицом, осуществляющим уход.
Во избежание дискомфорта в месте инъекции рекомендуется вводить препарат медленно и менять места введения препарата. Допускается введение препарата в верхнюю наружную поверхность бедра, верхнюю наружную поверхность плеча и переднюю брюшную стенку. Не следует выполнять инъекции вблизи рубцов, кровоподтеков и местах с поврежденной кожей.
При проведении инъекции препаратом в предварительно заполненном шприце или при наборе препарата из ампулы инсулиновым шприцом иглу необходимо ввести на всю длину, вертикально (не сбоку); при наборе препарата из ампулы обычным шприцом игла вводится под углом 45° в кожную складку, собранную и удерживаемую до завершения инъекции между большим и указательным пальцами. Складку кожи отпускают только после завершения инъекции. Не следует массировать место инъекции после введения препарата.
Режим дозирования
Дозу препарата Тафалгин, раствор для п/к введения, следует подбирать индивидуально до достижения адекватного обезболивания. Режим дозирования зависит от интенсивности боли и переносимости препарата.
Рекомендуемая начальная разовая доза препарата Тафалгин составляет 4 мг. Рекомендуемый диапазон разовых доз препарата Тафалгин составляет от 2 до 7 мг, увеличение разовой дозы в ходе подбора дозы рекомендуется с шагом не более 2 мг. Для возможности введения необходимой дозы препарата следует использовать предзаполненные шприцы с градуировкой или ампулы. Допускается введение препарата каждые 4 ч, с последующим постепенным изменением кратности введения. Разовую дозу препарата допустимо корректировать, увеличивая или уменьшая на 25–50% при условии сохранения адекватного обезболивания.
Оптимальным режимом дозирования является введение препарата Тафалгин по 4 мг 2–3 раза в сутки.
Разовая доза свыше 7 мг и суточная доза свыше 42 мг не назначалась, поэтому не рекомендуется применять препарат в таких дозах.
Препарат Тафалгин может применяться длительно, продолжительность терапии устанавливается лечащим врачом.
При терапии хронической боли предпочтительно вводить препарат на регулярной основе по фиксированной схеме.
При длительном применении рекомендуется регулярно проверять необходимость продления применения препарата (например, путем краткосрочных перерывов), а также пересматривать дозу.
