Тивикай таблетки покрытые пленочной оболочкой флакон (флакончик) полиэтиленовый 50 мг 30 шт

Лечение инфекции ВИЧ‑1 у взрослых и детей с 6 лет и с массой тела 20 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Фармакокинетика долутегравира сходна у здоровых добровольцев и ВИЧ‑инфицированных пациентов. Степень вариабельности параметров фармакокинетики долутегравира колеблется от низкой до умеренной. В исследованиях фазы I с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации в группе испытуемых (CVb%) для площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и для максимальной концентрации (C_max) варьировал от » 20 до 40%, а концентрация в конце интервала дозирования (C_t) — от 30 до 65%. Вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками была выше у ВИЧ‑инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев. Внутрииндивидуальная вариабельность (CVw%) была ниже, чем вариабельность между участниками.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после приема внутрь, медиана времени до достижения максимальной концентрации (T_max) после приема препарата в форме таблеток составляет 2–3 ч.

В случае приема препарата вместе с пищей повышается степень и снижается скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава пищи: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUC_(0–µ) долутегравира повышалась на 33%, 41% и 66%, C_max повышалась на 46%, 52% и 67%, T_max удлинялось до 3, 4 и 5 ч по сравнению с 2 ч при приеме натощак, соответственно. Данное увеличение показателей не считается клинически значимым. Тем не менее, данное увеличение показателей может быть клинически значимым при наличии резистентности к определенным препаратам класса ингибиторов интегразы. Поэтому ВИЧ‑инфицированным пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы рекомендуется принимать препарат Тивикай^® вместе с пищей.

Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.

Распределение

Согласно данным, полученным in vitro, долутегравир в значительной степени (более 99%) связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся объем распределения долутегравира у ВИЧ‑инфицированных пациентов составляет 17–20 л, согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа.

Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависит от его концентрации. Соотношение общей концентрации радиоактивно меченого препарата в крови и плазме составляло в среднем 0,441–0,535, что указывает на минимальную степень связывания радиоактивно меченого препарата с клеточными компонентами крови. Фракция несвязанного долутегравира в плазме крови повышается при низкой концентрации сывороточного альбумина (менее 35 г/л), по результатам наблюдения пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.

Долутегравир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ). У 13 ранее не получавших лечение пациентов, получающих стабильную терапию долутегравиром и абакавиром + ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ составляла в среднем 18 нг/мл (что сопоставимо с концентрацией несвязанного долутегравира в плазме крови и превышает ИК₅₀).

Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервико‑вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6–10% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составила 7%, а в тканях прямой кишки — 17% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии.

Метаболизм

Долутегравир главным образом метаболизируется путем глюкуронирования с участием уридиндифосфат‑глюкуронилтрансферазы—(УДФ‑ГТ)1А1 и незначительным участием изофермента CYP3A. Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови, выведение почками в неизмененном виде незначительно (<1% дозы). 53% общей дозы при приеме внутрь выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, обусловлено ли это явление, полностью или частично, неполным всасыванием действующего вещества или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который может подвергаться дальнейшему распаду с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32% общей дозы при приеме внутрь выводится почками в форме эфира глюкуронида долутегравира (18,9% общей дозы), N‑деалкилированного метаболита (3,6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления бензилового углерода (3,0% общей дозы).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

In vitro долутегравир демонстрировал отсутствие прямого ингибирования или слабое ингибирование (ИК₅₀ >50 мкмоль) изоферментов системы цитохрома P₄₅₀ (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазы (УДФ‑ГТ)1А1 или (УДФ‑ГТ)2В7, либо переносчиков P‑gp, BCRP, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, OCT1, МАТЕ2‑К, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияние долутегравира на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами основных ферментов или переносчиков.

In vitro долутегравир не являлся субстратом ОАТР1В1, ОАТР1В3 или ОСТ1 у человека.

Выведение

Конечный период полувыведения долутегравира составляет около 14 ч. Кажущийся общий клиренс при приеме внутрь (CL/F) составляет примерно 1 л/ч у ВИЧ‑инфицированных пациентов на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа.

Линейность/нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы препарата. После приема внутрь таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в целом долутегравир проявлял нелинейную фармакокинетику с менее чем пропорциональным дозе увеличением экспозиции в плазме крови от 2 до 100 мг; однако увеличение экспозиции долутегравира представляется пропорциональным дозе в диапазоне от 25 мг до 50 мг для таблеток, покрытых пленочной оболочкой. При приеме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 50 мг два раза в сутки экспозиция в течение 24 ч была примерно в два раза выше по сравнению с приемом в дозе 50 мг один раз в сутки.

Фармакокинетическая‑фармакодинамическая зависимость

В рандомизированном исследовании с подбором доз у инфицированных ВИЧ‑1 пациентов, получавших монотерапию долутегравиром (ING111521), была продемонстрирована быстрая, дозозависимая противовирусная активность со средним снижением количества РНК ВИЧ‑1 на 2,5 log10 на 11‑й день при приеме в дозе 50 мг. Этот противовирусный ответ поддерживался в течение 3–4 дней после приема последней дозы в группе пациентов, получавшей таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в дозе 50 мг.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием объединенных данных клинических исследований у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы позволяет предположить, что увеличение дозы с 50 мг два раза в сутки до 100 мг два раза в сутки в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, может повысить эффективность долутегравира у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы и ограниченными возможностями лечения в связи с прогрессирующей множественной лекарственной резистентностью. Было спрогнозировано увеличение доли пациентов с ответом на терапию (РНК ВИЧ‑1 <50 клеток/мл) на 24‑й неделе примерно на 4–18% среди пациентов с мутацией Q148 в сочетании с двумя или более вторичными мутациями G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I. Хотя эти смоделированные результаты не были подтверждены в клинических исследованиях, применение данной высокой дозы может быть рассмотрено при наличии мутации Q148 в сочетании с двумя или более вторичными мутациями G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I у пациентов с ограниченными вариантами лечения в связи с прогрессирующей множественной лекарственной резистентностью.

Клинические данные по безопасности или эффективности применения таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 100 мг два раза в сутки отсутствуют. При одновременном применении с атазанавиром существенно повышается экспозиция долутегравира, поэтому в данном случае не следует одновременно применять долутегравир в указанной высокой дозе, поскольку безопасность получаемой при этом экспозиции долутегравира не установлена.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика долутегравира при приеме один раз в сутки в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и диспергируемых таблеток у младенцев, детей и подростков в возрасте от 4 недель до 18 лет, инфицированных ВИЧ‑1, была оценена в двух текущих исследованиях (P1093/ING112578 и ODYSSEY/201296). Смоделированные данные об экспозиции долутегравира в плазме крови в равновесном состоянии при приеме дозы в зависимости от массы тела один раз в сутки представлены в таблице 1 ниже.

Таблица 1

Сводная информация по смоделированным ФК параметрам долутегравира при приеме дозы в зависимости от массы тела один раз в сутки у детей, инфицированных ВИЧ‑1

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ применения долутегравира с использованием данных, полученных у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ‑1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегравира.

Данные по фармакокинетике долутегравира у пациентов старше 65 лет ограничены.

Пациенты с нарушением функции почек

Долутегравир в незначительной степени выводится почками в неизмененном виде. Было проведено исследование фармакокинетики долутегравира у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых различий  фармакокинетических

параметров между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Доступные данные о применении долутегравира у пациентов, находящихся на диализе, ограничены; тем не менее, различия в экспозиции не ожидаются.

Пациенты с нарушением функции печени

Долутегравир метаболизируется и выводится главным образом печенью. В исследовании, в котором сравнивали данные 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд‑Пью) и 8 здоровых взрослых добровольцев, экспозиция после приема однократной дозы 50 мг долутегравира была сходной для этих двух групп. Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется коррекция дозы. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени на фармакокинетику долутегравира не изучено.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты

Отсутствуют доказательства того, что часто встречающиеся полиморфизмы ферментов, метаболизирующих            лекарственные препараты, влияют на фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В метаанализе с использованием фармакогеномных образцов, полученных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, у лиц с генотипами (УДФ‑ГТ)1А1 (n = 7), у которых отмечался незначительный метаболизм долутегравира, клиренс долутегравира был на 32% ниже, a AUC была на 46% выше, чем у лиц с генотипами с нормальным метаболизмом посредством (УДФ‑ГТ)1А1 (n = 41). Полиморфизм изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и NR1I2 не был связан с различиями фармакокинетики долутегравира.

Пол

На основании данных, полученных в исследовании с участием здоровых добровольцев (мужчины: n = 17, женщины: n = 24), обнаружено, что среди здоровых добровольцев экспозиция долутегравира несколько выше у женщин, чем у мужчин (примерно на 20%). Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы IIb и III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимого влияния пола на экспозицию долутегравира.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы IIb и III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимого влияния расовой принадлежности на экспозицию долутегравира. Фармакокинетика долутегравира после однократного приема внутрь у пациентов японского происхождения аналогична фармакокинетике у западных народностей (жители США).

Коинфекция ВИЧ и вирусом гепатитаВ или С

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что коинфекция вирусом гепатита С не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию долутегравира. Фармакокинетические данные по пациентам с коинфекцией вирусом гепатита В ограничены.

Фармакодинамика

Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной ДНК, который необходим для цикла репликации ВИЧ. При проведении двух биохимических анализов переноса цепи с использованием очищенной интегразы ВИЧ-1 и предварительно обработанного субстрата ДНК были получены значения IC₅₀, составляющие 2,7 и 12,6 нмоля. In vitro долутегравир медленно диссоциирует от активного центра комплекса ДНК-интеграза дикого типа (T_1/2 — 71 ч).

Фармакодинамические эффекты

В рандомизированном исследовании с целью определения оптимальной дозы у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые получали монотерапию долутегравиром (ING111521), отмечалось быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 11-й день, составляющим 1,5; 2 и 2,5 log10 по сравнению с исходным уровнем для 2; 10 и 50 мг долутегравира соответственно при приеме 1 раз в сутки. Данный противовирусный ответ поддерживался в течение 3–4 дней с момента приема последней дозы в группе пациентов, получавших 50 мг долутегравира.

Противовирусная активность в клеточной культуре

В мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), инфицированных штаммом BaL ВИЧ-1 или NL432 ВИЧ-1, IC₅₀ долутегравира составила 0,51 и 0,53 нмоля соответственно. В клетках МТ-4, инфицированных штаммом IIIB ВИЧ-1 и инкубированных с долутегравиром в течение 4 или 5 дней, были получены IC₅₀ 0,71 и 2,1 нмоля.

В анализе чувствительности вирусной интегразы с использованием участка кодирования интегразы из 13 клинически различающихся изолятов субтипа В долутегравир продемонстрировал противовирусную активность, сходную с активностью в отношении лабораторных штаммов, со средней IC₅₀ 0,52 нмоля. В анализе МКПК-панели, состоящей из 24 клинических изолятов ВИЧ-1 (группа М, субтипы А, В, С, D, Е, F и G и группа О), а также 3 клинических изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое IC₅₀ составило 0,2 нмоля, а значения IC₅₀ варьировали от 0,02 до 2,14 нмоля для изолятов ВИЧ-1, в то время как для изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое IC₅₀ составило 0,18 нмоля, а значения IC₅₀ варьировали от 39 до 0,61 нмоля.

Противовирусная активность в сочетании с другими противовирусными ЛС

Ни одно из ЛС с типичной противовирусной активностью в отношении ВИЧ не проявляло антагонизма к долутегравиру (in vitro оценку проводили в сочетании со ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром, выбранными в шахматном порядке). Кроме того противовирусные ЛС без типичной активности в отношении ВИЧ (рибавирин) не оказывали видимый эффект на активность долутегравира.

Влияние сыворотки крови и белков сыворотки крови человека

Исследования in vitro подтвердили 75-кратное изменение IC₅₀ (КИ) долутегравира в присутствии 100% сыворотки крови человека (методом экстраполяции), а IC₉₀, скорректированная с учетом связывания белками (PA-IC₉₀), в МКПК составила 64 нг/мл. Минимальная концентрация долутегравира после применения разовой дозы 50 мг у пациентов, ранее не получавших ингибиторы интегразы, составила 1,2 мкг/мл, в 9 раз превышая установленную РА-IС₉₀.

Устойчивость in vitro

Изоляты дикого типа ВИЧ-1. В течение 112-дневного пассажа штамма IIIB не выявлялись вирусы с высокой устойчивостью к долутегравиру, максимальное 4,1-кратное изменение наблюдалось у полученных при пассажах групп устойчивых вирусов с заменами S153Y и S153F в консервативных позициях гена интегразы. Пассаж штамма NL432 дикого типа ВИЧ-1 в присутствии долутегравира приводил к селекции замены E92Q (пересеваемая группа вируса с КИ 3,1) и G193E (пересеваемая группа вируса с КИ 3,2) на 56-й день. Дополнительный пассаж субтипов В, С и А/G дикого типа вируса в присутствии долутегравира приводил к селекции R263K, G118R и S153T.

Противовирусная активность в отношении устойчивых штаммов

Штаммы, устойчивые к ингибиторам обратной транскриптазы (ИОТ) и ингибиторам протеазы (ИП). Долутегравир продемонстрировал одинаковую активность против 2 ненуклеозидных ИОТ-устойчивых, 3 нуклеозидных ИОТ-устойчивых и 2 ИП-устойчивых мутантных клонов ВИЧ-1 (один с 3- и один с 6-кратной резистентностью) по сравнению с диким штаммом.

Штаммы ВИЧ-1, устойчивые к ингибиторам интегразы. 60 мутантных изолятов ВИЧ-1, устойчивых к ингибиторам интегразы (28 с одной и 32 с двумя или более заменами), были получены из вируса дикого типа NL432 путем сайтнаправленного мутагенеза. Долутегравир продемонстрировал противовирусную активность (чувствительность) против ВИЧ с КИ <5 в отношении 27 из 28 мутантных вирусов, устойчивых к ингибиторам интегразы с одной заменой, в т.ч. Т66А/1/К, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R и N155H, в то время как ралтегравир и элвитегравир проявили активность в отношении 17 из 28 и 11 из 21 тестируемых мутантных вирусов с КИ <5 соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ингибиторам интегразы с двумя или более заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ <5 для долутегравира по сравнению с КИ <5 в отношении 4 из 32 для ралтегравира и 2 из 25 тестируемых вирусов для элвитегравира.

Штаммы ВИЧ-2, устойчивые к ингибиторам интегразы. Вирусы были получены путем сайтнаправленного мутагенеза изолятов ВИЧ-2, выделенных у инфицированных ВИЧ-2 пациентов, которые получали ралтегравир и у которых отмечалась вирусологическая неэффективность лечения. В целом, КИ у ВИЧ-2 были схожи с КИ ВИЧ-1, наблюдавшимися при аналогичном наборе мутаций. КИ долутегравира составила <5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и E92Q/T97A/N155H/S163D); для E92Q/N155H КИ долутегравира составила 8,5, а для G140S/Q148R — 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайтнаправленной мутацией S163D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4–420, элвитегравира — 22–640.

Клинические изоляты у пациентов с вирусологической неэффективностью лечения ралтегравиром

30 клинических изолятов с генотипической и фенотипической устойчивостью к ралтегравиру (медиана КИ >81) исследовали на чувствительность к долутегравиру (медиана КИ 1,5) путем анализа с помощью Monogram Biosciences PhenoSense. Медиана КИ долутегравира для изолятов с заменами в позициях C140S + Q148H составила 3,75; G140S + Q148R — 13,3; Т97А + Y143R — 1,05 и N155H — 1,37.

705 устойчивых к ралтегравиру изолятов, выделенных у пациентов, получавших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру путем анализа с помощью Monogram Biosciences PhenoSense. Долутегравир проявил КИ <10 в отношении 93,9% из 705 клинических изолятов при этом у 16 (9%) из 184 изолятов с заменой Q148 + 1 с резистентностью к ингибиторам интегразы и 25 (27%) из 92 клинических изолятов с заменой Q148+ >2 с резистентностью к ингибиторам интегразы наблюдалось более чем 10-кратное изменение.

Устойчивость in vivo: пациенты, не получавшие ингибиторы интегразы

Не отмечалось мутаций резистентности к ингибитору интегразы или связанной с лечением устойчивости к нуклеозидным ИОТ основной терапии у ранее не получавших лечение пациентов, которые получали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки (исследования SPRING-1, SPRING-2, SINGLE и FLAMINGO). В исследовании SAILING у пациентов, получавших долутегравир и ранее не получавших ингибиторы интегразы (N=354 в группе долутегравира), связанные с лечением замены в интегразе наблюдались на 48-й нед у 4 из 17 пациентов с вирусологической неэффективностью, получавших долутегравир. У 2 из 4 пациентов наблюдалась уникальная замена R263K в гене интегразы с максимальной КИ 1,93, у 1 пациента наблюдалась полиморфная замена V151V/I интегразы с максимальной КИ 0,92, и у 1 пациента были уже изначально мутации интегразы, и, как предполагается, он ранее получал ингибитор интегразы или был инфицирован устойчивым к ингибитору интегразы вирусом.

Устойчивость in vivo: пациенты с устойчивостью к ингибиторам интегразы

В исследовании VIKING-3 изучали долутегравир (плюс оптимизированная базовая терапия) у пациентов с имеющейся устойчивостью к ингибиторам интегразы. До 24-й нед у 36 из 183 пациентов отмечалась установленная протоколом вирусологическая неэффективность (PDVF). Из них у 32 пациентов для анализа имелись парные данные по исходной и PDVF-устойчивости, и у 17 из этих 32 (53%) отмечались мутации, связанные с лечением.

Наблюдались следующие связанные с лечением мутации или сочетания мутаций: L74L/M (N=1), E92Q (N=2), T97А (N=9), Е138К/А/Т (N=8), G140S (N=2), YI43H (N=1), S147G (N=1), Q148H/K/R (N=4), N155H (N=1) и EI57E/Q (N=1). У 14 из 17 пациентов с мутациями вируса, связанными с лечением, исходно или в анамнезе имелась мутация Q148. У 5 других пациентов в период между неделями 24 и 48 была отмечена PDVF, и у 2 из этих 5 пациентов имелись возникшие во время лечения мутации. Отмеченными мутациями, возникшими во время лечения, или сочетаниями мутаций были L74I (N=1), Т155Н (N=2).

В исследовании VIKING-4 изучали долутегравир (плюс оптимизированная базовая терапия) у 30 пациентов с первичной генотипической устойчивостью к ингибиторам интегразы, выявленной при скрининге. Возникшие во время лечения мутации соответствовали мутациям, наблюдавшимся в исследовании VIKING-3.

Влияние на показатели ЭКГ

В рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом клиническом исследовании 42 здоровых добровольца получили разовую дозу плацебо, суспензии долутегравира (250 мг) (воздействие приблизительно в 3 раза превышает воздействие дозы 50 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии) и моксифлоксацина (400 мг, активный контроль) в случайном порядке. Долутегравир не вызывал удлинение корригированного интервала (QTc) в течение 24 ч после приема. После коррекции по исходным показателям ЭКГ и приема плацебо максимальное среднее изменение QTc, основанное на коррекции по формуле Фредерика (QTcF), составило 1,99 мс (верхняя граница 1-стороннего 95% ДИ — 4,53 мс).

Влияние на функцию почек

Влияние долутегравира на клиренс креатинина сыворотки крови, СКФ в пробе с йогексолом и эффективный почечный плазмоток (ЭПП) в пробе с парааминогиппуратом оценивались в открытом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в 3 группах с участием 37 здоровых добровольцев, которые получали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки (N=12), 50 мг — 2 раза в сутки (N=13) или плацебо — 1 раз в сутки (N=12) в течение 14 дней. Отмечалось умеренное снижение клиренса креатинина при применении долутегравира в течение первой недели лечения, соответствующее снижению, которое наблюдалось в клинических исследованиях. При приеме в обеих дозах долутегравир не оказал значительное влияние на СКФ и ЭПП. Эти данные подтверждают исследования in vitro, которые позволяют предположить, что небольшое повышение уровня креатинина, наблюдаемое в клинических исследованиях, вызвано непатологическим ингибированием переносчика органических катионов 2 (ОСТ2) в проксимальных почечных канальцах, что обусловливает канальцевую секрецию креатинина.

Фармакокинетика

Фармакокинетика долутегравира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов одинакова. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была от низкой до умеренной. В исследованиях фазы I с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации (КВ) среди участников для AUC и С_mах варьировал от приблизительно 20 до 40%, а концентрация в конце интервала дозирования (С_τ) — от 30 до 65%.

Вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев. Индивидуальная вариабельность показателей фармакокинетики была ниже вариабельности между индивидуумами.

Всасывание. Долутегравир быстро всасывается после приема внутрь, медиана Т_mах после перорального приема составляет 2–3 ч. Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После приема внутрь долутегравир в виде таблеток в целом проявляет нелинейную фармакокинетику с менее чем дозозависимым повышением плазменной экспозиции в интервале доз от 2 до 100 мг, однако повышение экспозиции долутегравира пропорционально дозе от 25 до 50 мг.

Долутегравир можно принимать независимо от приема пищи. Пища повышает степень и снижает скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от содержания жира в пище: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUC_0-∞ долутегравира увеличивалась на 33, 41 и 66%, С_mах повышалась на 46, 52 и 67%, Т_mах удлинялось до 3, 4 и 5 ч по сравнению с 2 ч при приеме натощак соответственно. Данные изменения не имеют клинического значения.

Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.

Распределение. По данным in vitro, долутегравир в значительной степени (приблизительно на 99,3%) связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся V_d (после приема внутрь в виде суспензии, V_d/F) составляет приблизительно 12,5 л. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависит от концентрации. Соотношение общей концентрации долутегравира с радиоактивной меткой в крови и плазме составляет 0,441–0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивно меченого долутегравира с клеточными компонентами крови. Свободная фракция долутегравира в плазме крови — приблизительно 0,2–1,1% у здоровых добровольцев, приблизительно 0,4–0,5% у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, 0,8–1% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и 0,5% у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.

Долутегравир проникает в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). У 12 ранее не получавших лечение пациентов, которые получали долутегравир и абакавир/ламивудин в течение 16 нед, средняя концентрация долутегравира в ЦСЖ составила 15,4 нг/мл на 2-й нед и 12,6 нг/мл на 16-й нед с диапазоном от 3,7 до 23,2 нг/мл (сопоставимо с концентрацией несвязанного долутегравира в плазме). Соотношение концентрации долутегравира в ЦСЖ к концентрации в плазме крови варьировало от 0,11 до 2,04%. Концентрации долутегравира в ЦСЖ превысили IC₅₀, что подтверждает медианное снижение концентрации РНК ВИЧ-1 в ЦСЖ по сравнению с исходной концентрацией на 2,2 log после 2 нед терапии и на 3,4 log после 16 нед терапии (см. «Фармакодинамика»).

Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервико-вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составляет 6–10% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составляет 7%, а в тканях прямой кишки — 17% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии.

Метаболизм. Долутегравир главным образом метаболизируется УДФ-ГТ1А1 с некоторым участием изофермента CYP3A (9,7% обшей принятой дозы в исследовании баланса массы у людей). Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови, в неизмененном виде незначительно выводится через почки (<1% дозы). 53% общей дозы, принятой внутрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием ЛС или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31% общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долутегравира (18,9% общей дозы), N-деалкилированного метаболита (3,6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления бензилового углерода (3% общей дозы).

Выведение. Конечный T_1/2 долутегравира составляет около 14 ч, а кажущийся клиренс (CL/F) — 0,56 л/ч.

Особые группы пациентов

Дети. В педиатрическом исследовании, включавшем 23 ВИЧ-1-инфицированных ребенка и подростка в возрасте от 12 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусное лечение, данные фармакокинетики долутегравира у 10 пациентов с массой тела больше или равной 40 кг показали, что суточная доза 50 мг долутегравира (1 пациент с массой тела 37 кг получал 35 мг долутегравира 1 раз в сутки) приводила к такой же экспозиции у детей и подростков, как и у взрослых, которые получали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки. Средние геометрические значения фармакокинетических параметров у этих 10 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет составили (в скобках КВ, %): AUC_0-24 — 46 мкг·ч/мл (43%), C_max — 3,49 мкг/мл (38%) и C₂₄ — 0,9 мкг/мл (59%).

Пожилой возраст. Популяционный фармакокинетический анализ долутегравира с использованием данных, полученных у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегравира.

Данные фармакокинетики долутегравира у пациентов старше 65 лет ограничены.

Нарушение функции почек. Почечный клиренс неизмененного ЛС является второстепенным путем выведения долутегравира. Было проведено исследование фармакокинетики долутегравира у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тем не менее различия в фармакокинетике не ожидаются.

Нарушение функции печени. Долутегравир метаболизируется и выводится главным образом печенью. В исследовании, в котором сравнивали 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых взрослых добровольцев, воздействие разовой дозы 50 мг долутегравира было одинаковым в обеих группах. Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется коррекция дозы. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени на фармакокинетику долутегравира не исследовалось.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих ЛС. Нет доказательств того, что часто встречающийся полиморфизм ферментов, метаболизирующих ЛС, изменяет фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В метаанализе с использованием фармакогеномных образцов, полученных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, у пациентов с генотипами УДФ-ГТ1А1 (N=7), у которых отмечался слабый метаболизм долутегравира, клиренс долутегравира был снижен на 32%, a AUC была на 46% выше по сравнению с пациентами с генотипами, которые ассоциировались с нормальным метаболизмом через УДФ-ГТ1А1 (N=41). Полиморфизм изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и NR112 не был связан с различиями фармакокинетики долутегравира.

Пол. На основании данных, полученных в исследовании с участием здоровых добровольцев (мужчины N=17, женщины N=24), обнаружено, что воздействие долутегравира несколько выше у женщин (примерно на 20%), чем у мужчин. Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы IIb и III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимое влияние пола на экспозицию долутегравира.

Раса. Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы IIb и III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимое влияние расы на экспозицию долутегравира. Доказано, что фармакокинетика долутегравира после однократного приема внутрь представителями Японии аналогична фармакокинетике у западных народностей (представители США).

Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита В или С. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что коинфекция вируса гепатита С не оказывает клинически значимый эффект на воздействие долутегравира. Данные о пациентах с коинфекцией гепатита В ограничены.

Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии долутегравира на способность к зачатию у мужчин или женщин. Исследования на животных показали отсутствие влияния долутегравира на способность к зачатию у самцов или самок.

Влияние долутегравира на фармакокинетику других лекарственных средств

In vitro долутегравир демонстрировал отсутствие прямого ингибирования или незначительное ингибирование (ИК₅₀ >50 мкМ) изоферментов системы цитохрома P₄₅₀ (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат‑глюкуронозилтрансферазы (УДФ‑ГТ)1А1 или УДФ‑ГТ2В7, либо переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. In vivo долутегравир не оказывал влияния на мидазолам — показатель активности CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияние долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами данных ферментов или переносчиков (например, ингибиторы обратной транскриптазы или протеазы, абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, статины, азольные фунгициды, ингибиторы протонной помпы, препараты для лечения эректильной дисфункции, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир).

В исследованиях взаимодействия с другими лекарственными средствами долутегравир не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: тенофовир, ритонавир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин, фосампренавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, даклатасвир и пероральные контрацептивы, содержащие норгестимат и этинилэстрадиол.

In vitro долутегравир ингибировал активность почечного белка‑переносчика органических катионов 2 (OCT2) (ИК₅₀ = 1,93 мкМ), белка‑переносчика, осуществляющего выведение различных лекарственных веществ и токсинов (MATE) 1 (ИК₅₀ = 6,34 мкМ) и MATE2‑K (ИК₅₀ = 24,8 мкМ). С учетом экспозиции долутегравира in vivo маловероятно его влияние in vivo на транспорт субстратов MATE2‑K. In vivo долутегравир может повышать концентрацию в плазме крови лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE1 (например, дофетилида, пилсикаинида, фампридина [также известен как дальфампридин] или метформина) (см. таблицу 1).

In vitro долутегравир ингибировал активность базолатеральных белков‑переносчиков в почках: переносчика органических анионов (OAT) 1 (ИК₅₀ = 2,12 мкМ) и ОAT3 (ИК₅₀ = 1,97 мкМ). Однако долутегравир не оказывал выраженного влияния in vivo на фармакокинетику субстратов ОАТ тенофовира и парааминогиппурата. Таким образом, долутегравир обладает незначительной способностью к взаимодействию с лекарственными средствами за счет ингибирования переносчиков ОАТ.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику долутегравира

Долутегравир выводится главным образом посредством метаболизма УДФ‑ГТ1А1. Долутегравир также является субстратом УДФ‑ГТ1А3, УДФ‑ГТ1А9, CYP3A4, Pgp и BCRP; поэтому лекарственные средства, которые индуцируют активность данных ферментов или переносчиков, теоретически могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать его терапевтический эффект.

Одновременное применение долутегравира и других лекарственных средств, которые ингибируют УДФ‑ГТ1А1, УДФ‑ГТ1А3, УДФ‑ГТ1А9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови (см. таблицу 1).

In vitro долутегравир не является субстратом человеческого полипептида-переносчика органических анионов (OATP)1B1, OATP1B3 или OCT1, поэтому не ожидается, что препараты, модулирующие исключительно активность этих переносчиков, будут влиять на концентрацию долутегравира в плазме крови.

Эфавиренз, этравирин, невирапин, рифампицин, карбамазепин и типранавир в сочетании с ритонавиром приводили к значительному снижению концентрации долутегравира в плазме крови, поэтому в данных случаях необходима коррекция дозы долутегравира до 50 мг два раза в сутки. Действие этравирина уменьшалось при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 лопинавира/ритонавира и дарунавира/ритонавира; аналогичный эффект ожидается при одновременном применении атазанавира/ритонавира. Таким образом, при одновременном применении долутегравира с этравирином и либо лопинавиром/ритонавиром, либо дарунавиром/ритонавиром, либо атазанавиром/ритонавиром коррекция дозы долутегравира не требуется. Другой индуктор — фосампренавир — в сочетании с ритонавиром приводил к снижению концентрации долутегравира в плазме крови, однако коррекция дозы долутегравира при этом не требуется (см. таблицу 1). Исследование лекарственного взаимодействия с ингибитором УДФ‑ГТ1А1 атазанавиром не показало клинически значимого повышения концентрации долутегравира в плазме крови. Тенофовир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, преднизон, рифабутин, даклатасвир и омепразол не оказывали влияния либо оказывали минимальное влияние на фармакокинетику долутегравира, поэтому при одновременном применении с данными лекарственными средствами коррекция дозы долутегравира не требуется.

В таблице 1 описано взаимодействие долутегравира с некоторыми лекарственными средствами. Приведенные рекомендации основаны на результатах исследований взаимодействия долутегравира с другими лекарственными средствами, либо на прогнозе взаимодействий в связи с ожидаемой интенсивностью взаимодействия и вероятностью развития серьезных нежелательных явлений или утраты эффективности.

Таблица1

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Сокращения:

↑ — повышение;

↓ — снижение;

↔ — отсутствие значительных изменений;

AUC — площадь под кривой зависимости «концентрация-время»;

C_max — максимальная концентрация;

C_τ — концентрация в конце интервала между приемами лекарственного препарата.

Терапию долутегравиром должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ‑инфекции.

Долутегравир можно принимать независимо от приема пищи.

Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы рекомендуется принимать долутегравир вместе с пищей для увеличения экспозиции (особенно пациентам с мутацией Q148) (см. раздел «Фармакокинетика» — «Всасывание»).

Взрослые

Пациенты, инфицированные ВИЧ‑1, без резистентности к ингибиторам интегразы

Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг один раз в сутки.

При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, рифампицином или типранавиром в сочетании с ритонавиром рекомендуемая доза долутегравира для данной категории пациентов составляет 50 мг два раза в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты, инфицированные ВИЧ‑1, с резистентностью к ИнИ (документированной или клинически подозреваемой)

Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг два раза в сутки. Решение о применении долутегравира у таких пациентов должно приниматься с учетом профиля лекарственной резистентности к ингибиторам интегразы.

У данной категории пациентов следует избегать одновременного применения с эфавирензом, невирапином, рифампицином или типранавиром в сочетании с ритонавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пропуск приема препарата

В случае пропуска приема препарата следует принять пропущенную дозу как можно скорее, если до приема следующей дозы осталось не менее 4 часов. Если до приема следующей дозы осталось менее 4 часов, следует пренебречь пропущенной дозой и возобновить прием препарата по обычной схеме.

Особые группы пациентов

Дети в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела 20 кг и более

Для пациентов в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела 20 кг и более, в отсутствие резистентности к ингибиторам интегразы, рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг один раз в сутки.

Недостаточно данных для рекомендации дозы долутегравира для применения у детей с резистентностью к ингибиторам интегразы.

Дети в возрасте от б до 12 лет и с массой тела 20 кг и более

Для пациентов в возрасте от 6 до 12 лет и с массой тела 20 кг и более, в отсутствие резистентности к ингибиторам интегразы, рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг один раз в сутки.

Недостаточно данных для рекомендации дозы долутегравира для применения у детей с резистентностью к ингибиторам интегразы.

Дети в возрасте до 6 лет и/или с массой тела менее 20 кг

Недостаточно данных для рекомендации дозы долутегравира для применения у детей в возрасте до 6 лет и/или с массой тела менее 20 кг.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении долутегравира у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Тем не менее, отсутствуют данные, свидетельствующие о необходимости коррекции дозы для данной группы пациентов (см. раздел «Фармакокинетика» — «Особые группы пациентов»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина [КК] <30 мл/мин, не на диализе) коррекция дозы не требуется. Доступны ограниченные данные по применению долутегравира у пациентов, находящихся на диализе, тем не менее, различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается (см. раздел «Фармакокинетика» — «Особые группы пациентов»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по шкале Чайлд‑Пью) коррекция дозы не требуется. Отсутствуют данные относительно пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд‑Пью), поэтому у таких пациентов долутегравир следует применять с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика» — «Особые группы пациентов»).

Симптомы и признаки

В настоящее время данные о передозировке долутегравиром ограничены.

Ограниченный опыт применения более высоких однократных доз (до 250 мг у здоровых добровольцев) не выявил специфических симптомов или признаков, помимо перечисленных в разделе «Побочное действие».

Лечение

Дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национального токсикологического центра, при его наличии.

Специфическое лечение передозировки долутегравиром отсутствует. В случае передозировки по необходимости следует проводить поддерживающую терапию пациента с надлежащим наблюдением. В связи с высокой степенью связывания долутегравира с белками плазмы крови маловероятно, что диализ может способствовать значительному выведению его из организма.

·         Повышенная чувствительность к долутегравиру или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;

·         одновременное применение с лекарственными препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами белка‑переносчика органических катионов 2 (ОСТ2), в частности, дофетилидом, пилсикаинидом или фампридином (также известен как дальфампридин; см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

·         детский возраст до 6 лет и масса тела менее 20 кг.

С осторожностью

·         Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд‑Пью);

·         одновременное применение с лекарственными препаратами (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить действие долутегравира, либо с лекарственными препаратами, действие которых может измениться под воздействием долутегравира.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии долутегравира на способность к зачатию у мужчин или женщин. Исследования на животных показали отсутствие влияния долутегравира на способность к зачатию у самцов или самок.

Беременность

Женщин, способных к деторождению, необходимо проинформировать о потенциальном риске развития дефектов нервной трубки у плода на фоне применения долутегравира, в том числе рассмотреть возможность использования эффективных методов контрацепции.

При планировании беременности следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения терапии долутегравиром.

Данные наблюдательного исследования исходов беременности в Ботсване указывают на небольшое увеличение частоты развития дефектов нервной трубки: 7 случаев среди 3591 новорожденного (0,19%; 95% ДИ 0,09%, 0,40%), матери которых в период зачатия получали терапию, включающую долутегравир, в сравнении с 21 случаем среди 19361 новорожденного (0,11 %; 95 % ДИ 0,07 %, 0,17%), матери которых в период зачатия получали терапию, не включающую долутегравир.

Частота встречаемости дефектов нервной трубки в общей популяции варьирует от 0,5 до 1 случая на 1000 живых новорожденных (0,05–0,1%). В большинстве случаев дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития с момента зачатия (примерно 6 недель после последней менструации). Если беременность подтверждена в первом триместре на фоне применения долутегравира. следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения терапии долутегравиром по сравнению с переходом на другой режим антиретровирусной терапии, принимая во внимание срок гестации и предельно возможные сроки развития дефектов нервной трубки.

Проанализированные данные «Реестра по применению антиретровирусных препаратов во время беременности» не указывают на повышенный риск серьезных пороков развития у детей, рожденных у более чем 600 женщин, подвергавшихся воздействию долутегравира во время беременности, однако на сегодняшний день недостаточны для оценки риска развития дефектов нервной трубки.

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных не были выявлены пороки развития. включая дефекты нервной трубки.

Более 1000 исходов беременности на фоне применения долутегравира во втором и третьем триместре беременности не свидетельствуют о повышенном риске эмбриональной/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во втором и третьем триместре беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Долутегравир проникает через плаценту у человека. У беременных женщин, живущих с ВИЧ, медиана концентрации долутегравира в пуповине плода была примерно в 1,3 раза выше по сравнению с концентрацией в периферической плазме крови матери.

На сегодняшний день недостаточно данных о воздействии долутегравира на новорожденных.

Период грудного вскармливания

Долутегравир в небольших количествах выделяется с грудным молоком у человека (медиана соотношения концентрации долутегравира в грудном молоке и концентрации в плазме крови матери составляла 0,033).

На сегодняшний день недостаточно данных о влиянии долутегравира на новорожденных или детей грудного возраста.

ВИЧ‑инфицированным женщинам рекомендуется ни при каких обстоятельствах не проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ‑инфекции ребенку.

Отпускают по рецепту.

Реакции гиперчувствительности

При применении долутегравира были зарегистрированы реакции гиперчувствительности, которые характеризовались появлением сыпи, системными нарушениями и иногда нарушением функции органов, в том числе тяжелыми реакциями со стороны печени. При возникновении признаков или симптомов реакций гиперчувствительности (в частности, сыпи тяжелой степени или сыпи, сопровождающейся повышением активности ферментов печени, повышением температуры тела, общим недомоганием, утомляемостью, болью в мышцах или суставах, образованием волдырей, поражениями слизистой оболочки полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, эозинофилией, ангионевротическим отеком) необходимо немедленно прекратить применение долутегравира и других лекарственных средств, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние пациента, в том числе показатели печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка прекращения лечения долутегравиром или другими лекарственными средствами, которые могли бы вызвать подобные реакции, после развития гиперчувствительности может привести к развитию угрожающей жизни аллергической реакции.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ‑инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Как правило, такие реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. При появлении любых симптомов воспаления необходимо провести обследование и при необходимости начать соответствующее лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако зарегистрированное время первичных проявлений варьирует и данные явления могут возникать через много месяцев после начала терапии.

В начале терапии долутегравиром у некоторых пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение уровня биохимических маркеров функции печени, что соответствовало синдрому восстановления иммунитета. Рекомендуется наблюдение за уровнем биохимических маркеров функции печени у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С. Необходим особенно тщательный контроль в начале или во время проведения эффективной терапии гепатита В (согласно действующим руководствам) при назначении терапии долутегравиром у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В (см. раздел «Побочное действие»).

Оппортунистические инфекции

Пациентов следует проинформировать о том, что долутегравир или любая другая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ‑инфекцию и не исключает возможность развития оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ‑инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Передача ВИЧ‑инфекции

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ половым путем; исключать этот риск полностью нельзя. Следует соблюдать меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ в соответствии с национальными руководствами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы следует избегать факторов, которые приводят к снижению экспозиции долутегравира, в том числе совместного применения с лекарственными препаратами, которые снижают экспозицию долутегравира (например, магний‑ и алюминийсодержащие антациды, препараты железа и кальция, поливитамины и средства для индукции, этравирин (без усиленных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой продырявленный и некоторые противосудорожные лекарственные препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении одновременного применения долутегравира с метформином для поддержания контроля гликемии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном применении с долутегравиром. Данная комбинация может повышать риск развития лактоацидоза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (стадия 3а, клиренс креатинина [СгС1] 45–59 мл/мин), поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении у таких пациентов. Следует тщательно рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Двухкомпонентная терапия

Рилпивирин и долутегравир

Двухкомпонентная терапия рилпивирином в дозе 25 мг один раз в сутки и долутегравиром в дозе 50 мг один раз в сутки изучалась в двух рандомизированных открытых исследованиях SWORD 1 и SWORD 2. Этот режим может применяться для лечения инфекции ВИЧ‑1 у пациентов с вирусологической супрессией (РНК ВИЧ‑1 <50 копий/мл) только при отсутствии известной или подозреваемой резистентности к любому из компонентов APT.

Ламивудин и долутегравир

Двухкомпонентная терапия долутегравиром в дозе 50 мг один раз в сутки и ламивудином в дозе 300 мг один раз в сутки изучалась в двух крупных рандомизированных слепых исследованиях GEMINI 1 и GEMINI 2. Этот режим может применяться для лечения инфекции ВИЧ‑1 только при отсутствии известной или подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к ламивудину.

Резистентность к ингибиторам интегразы, имеющая особое значение

При принятии решения о применении долутегравира при наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы следует учитывать, что активность долутегравира значительно снижена в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148 + ≥2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L74I (см. подраздел «Фармакодинамика»). До какой степени долутегравир проявляет повышенную эффективность при наличии такой резистентности к ингибиторам интегразы, остается неясным (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания считается многофакторной (включая применение кортикостероидов и дифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ‑инфекции и/или длительно принимавших комбинированную APT. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела и повышение концентрации липидов и глюкозы в крови. Эти изменения могут быть в какой‑то степени связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой‑либо конкретной терапией. Контроль концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ‑инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования влияния долутегравира на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений долутегравира при рассмотрении способности пациента к вождению либо управлению механизмами.

Резюме профиля безопасности

Наиболее тяжелой нежелательной реакцией, зарегистрированной у отдельно взятого пациента, являлась реакция гиперчувствительности, включавшая сыпь и тяжелые нарушения со стороны печени (см. раздел «Особые указания»). Наиболее частыми нежелательными реакциями, возникавшими во время лечения, были тошнота (13%), диарея (18%) и головная боль (13%).

Резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, связанные или предположительно связанные с применением долутегравира, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и абсолютной частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакция гиперчувствительности (см. раздел «Особые указания»), синдром восстановления иммунитета (см. раздел «Особые указания» и ниже «Описание отдельных нежелательных реакций»).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: увеличение массы тела.

Нарушения психики

Часто: бессонница, необычные сновидения, депрессия, тревожность.

Нечасто: суицидальное мышление или попытка суицида (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе).

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Оченьчасто: тошнота, диарея.

Часто: рвота, метеоризм, боль в верхних отделах живота, боль в области живота, дискомфорт в области живота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: гепатит.

Редко: острая            печеночная недостаточность*, повышение концентрации билирубина (в сочетании с повышением активности трансаминаз).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT), креатинфосфокиназы (КФК).

*Были получены сообщения о развитии острой печеночной недостаточности при применении терапии, включающей долутегравир. Влияние долутегравира в этих случаях однозначно не установлено.

Профиль безопасности был сходным в популяциях пациентов, ранее не получавших лечение, пациентов, получавших лечение (и не принимавших ингибиторы интегразы), и пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы.

Описание отдельных нежелательных реакций

Изменения лабораторных показателей

В течение первой недели лечения долутегравиром отмечалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, которое сохранялось в течение 48 недель. Среднее изменение концентрации креатинина через 48 недель терапии составляло 9,96 мкмоль/л. Повышение концентрации креатинина было сопоставимо для различных фоновых режимов терапии. Данные изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменение скорости клубочковой фильтрации.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ‑инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Также были зарегистрированы случаи развития аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит) на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии (см. раздел «Особые указания»).

Метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела и повышение концентрации липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особые указания»).

Применение у детей

Доступные данные о применении у детей в возрасте от 6 до 18 лет указывают на отсутствие дополнительных типов нежелательных реакций, помимо реакций, которые наблюдались у взрослых.

Коинфекция ВИЧ и вируса гепатита В или С

В исследованиях фазы III допускалось включение пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С при условии, что исходные значения лабораторных показателей функции печени превышали верхнюю границу нормы (ВГН) не более чем в 5 раз. В целом, профиль безопасности у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С был сходным с таковым у пациентов без коинфекции вирусом гепатита В или С, несмотря на то, что частота встречаемости отклонений активности ACT и АЛТ была выше в подгруппе пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение активности печеночных ферментов, соответствующее синдрому восстановления иммунитета, наблюдалось у некоторых пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В и/или С в начале терапии долутегравиром, в частности у тех, у кого было отменено лечение гепатита В (см. раздел «Особые указания»).

• B24 - Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с выгравированной надписью "SV 572" с одной стороны и "50" - с другой стороны.

1 таб.
долутегравир натрия 52.6 мг,
 что содержанию долутегравира в виде свободной кислоты 50 мг

Вспомогательные вещества: маннитол - q.s. (до 145.4 мг), целлюлоза микрокристаллическая - 60 мг, повидон К29/32 - 15 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 21 мг, натрия стеарилфумарат - 6 мг; пленочная оболочка: Опадрай® II желтый 85F92461 - 9 мг.

Состав пленочной оболочки Опадрай® II желтый 85F92461: поливиниловый спирт, частично гидролизованный - 40% м/м, титана диоксид - 23.45% м/м, макрогол (полиэтиленгликоль) - 20.2% м/м, тальк - 14.8% м/м, железа оксид желтый - 1.55% м/м.

30 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.