Показания
Фармакокинетика долутегравира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов одинакова. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была от низкой до умеренной. В исследованиях Фазы 1 с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации (KB) среди участников для площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время» (AUC) и для Cmax варьировал от ~ 20 до 40 %, а концентрация в конце интервала дозирования (Сt) — от 30 до 65 %. Вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев. Индивидуальная вариабельность показателей фармакокинетики была ниже вариабельности между индивидуумами.
Всасывание
Долутегравир быстро абсорбируется после приема внутрь, медиана ТCmax достигается через 2-3 часа после приема дозы в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После приема внутрь препарат Тивикай в таблетках в целом проявлял нелинейную фармакокинетику, с менее чем дозозависимым повышением плазменной экспозиции с 2 до 100 мг, однако повышение экспозиции долутегравира пропорционально дозе в интервале с 25 мг до 50 мг.
Препарат Тивикай можно принимать независимо от приема пищи. Пища повышает степень и снижает скорость абсорбции долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от содержания пищи: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUC (0-∞) долутегравира повышалась на 33%, 41 % и 66%, Cmax снижалась на 46 %, 52 % и 67 %, ТCmax удлинялось до 3, 4 и 5 часов по сравнению с 2 часами при приеме натощак, соответственно. Данные увеличения не имеют клинического значения.
Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.
Распределение
Согласно данным, полученным in vitro, долутегравир в значительной степени (приблизительно на 99,3 %) связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся объем распределения (Vd/F) после приема внутрь суспензии составляет приблизительно 12,5 л. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависело от концентрации. Соотношения общей концентрации радиоактивно меченого препарата в крови и плазме составили 0,441-0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивно меченого препарата с клеточными компонентами крови. Свободная фракция долутегравира в плазме крови составляет приблизительно 0,2-1,1 % у здоровых добровольцев, 0,4-0,5 % у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, 0,8-1,0 % у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, и 0,5 % у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.
Долутегравир проникает в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). У 12 ранее не получавших лечение пациентов, получавших схему долутегравир и абакавир / ламивудин в течение 16 недель, средняя концентрация долутегравира в ЦСЖ составила 15,4 нг/мл на 2-й неделе и 12,6 нг/мл на 16-й неделе, с диапазоном от 3,7 до 23,2 нг/мл (сопоставимо с несвязанной концентрацией в плазме). Соотношение концентрации долутегравира в ЦСЖ к плазме крови варьировалось от 0,11 до 2,04%. Концентрации долутегравира в ЦСЖ превысили IC50, что подтверждает медианное снижение концентрации РНК ВИЧ-1 в ЦСЖ по сравнению с исходной концентрацией на 2,2 log после 2 недель терапии и 3,4 log после 16-недельной терапии (см. подраздел «Фармакодинамика»).
Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервико-вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6-10 % от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составила 7 %, а в тканях прямой кишки — 17 % от таковой в плазме крови в равновесной концентрации.
Метаболизм
Долутегравир главным образом метаболизируется уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазой (УДФ-ГТ)1А1 с незначительным компонентом изофермента CYP3A (9,7 % общей принятой дозы в исследовании баланса массы у людей). Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Долутегравир незначительно выводится через почки в неизмененном виде (< 1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внутрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это полным или частично неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долутегравира (18.9% общей дозы), N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления бензилового углерода (3,0 % общей дозы).
Выведение
Конечный период полувыведения долутегравира составляет около 14 часов, а видимый клиренс (CL/F) — 0,56 л/ч.
Особые группы пациентов
Дети
В педиатрическом исследовании, включавшем 23 ВИЧ-1-инфицированных подростка в возрасте от 12 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусное лечение, данные фармакокинетики долутегравира у 10 детей показали, что суточная доза 50 мг долутегравира приводила к такой же экспозиции долутегравира у детей и подростков, как и у взрослых, которые получали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки.
Фармакокинетические параметры у детей (n=10)
Возраст/ масса телаДоза препарата ТивикайОценка фармакокинетических параметров долутегравира среднее геометрическое (KB)AUC(0-24) мкг-ч/млCmax мкг/млС24 мкг/млот 12 до < 18 лет, массой тела ≥ 40 кг150 мг 1 раз в сутки 146(43)3,49 (38)0,90 (59)
1Один пациент с массой тела 37 кг получал долутегравир 35 мг 1 раз в сутки.
Пациенты пожилого возраста
Групповой фармакокинетический анализ долутегравира с использованием данных, полученных у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на параметры фармакокинетики долутегравира. Данные фармакокинетики долутегравира у пациентов старше 65 лет ограничены.
Пациенты с почечной недостаточностью
Почечный клиренс неизмененного лекарственного препарата является второстепенным путем выведения долутегравира. Было проведено исследование фармакокинетики долутегравира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Пациентам с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тем не менее, различия в фармакокинетике не ожидаются.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Долутегравир метаболизируется и выводится, главным образом, печенью. В исследовании, в котором сравнивали 8 пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых взрослых добровольцев, воздействие разовой дозы 50 мг долутегравира было одинаковым в двух группах. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется коррекции дозы. Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетику долутегравира не исследовалось.
Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты
Нет доказательств того, что часто встречающиеся полиморфизмы ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, изменяют фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В мета-анализе с использованием фармакогеномных образцов, полученных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, у пациентов с генотипами УДФ-ГТ1А1 (n = 7), у которых отмечался слабый метаболизм долутегравира, клиренс долутегравира был снижен на 32 %, a AUC была на 46 % выше по сравнению с пациентами с генотипами, которые ассоциировались с нормальным метаболизмом через УДФ-ГТ1А1 (n = 41). Полиморфизм изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и NR1I2 не был связан с различиями фармакокинетики долутегравира.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который необходим для цикла репликации ВИЧ. In vitro долутегравир медленно отделяется от активного участка комплекса ДНК-интегразы дикого типа (T1/2 71 час).
Фармакодинамические эффекты
В рандомизированном исследовании с целью определения оптимальной дозы у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые получали монотерапию долутегравиром, отмечалось быстрое и дозозависимое противовирусное действие. Средние снижения РНК ВИЧ-1 на 11 день по сравнению с исходной концентрацией составили 1,5, 2.0 и 2,5 log10 для 2 мг, 10 мг и 50 мг долутегравира при приеме 1 раз в сутки, соответственно. Данный противовирусный ответ поддерживался в течение 3-4 дней с момента приема последней дозы в группе пациентов, принимавших 50 мг долутегравира.
Противовирусная активность в клеточной культуре
В мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), инфицированных штаммом BaL ВИЧ-1 либо штаммом NL432 ВИЧ-1, для долутегравира были получены IC50 (концентрация, ингибирующая репликацию на 50%) 0,51 нМ и 0,53 нМ, соответственно. В клетках МТ-4, инфицированных штаммом IIIВ ВИЧ-1 и инкубированных с долутегравиром в течение 4 или 5 дней, были получены IC50 0,71 и 2,1 нМ. В двух биохимических тестах in vitro по переносу цепей ДНК с использованием очищенной интегразы ВИЧ-1 и предварительно обработанного субстрата ДНК были получены IC50 2,7 нМ и 12,6 нМ.
В анализе чувствительности вирусной интегразы с использованием участка кодирования интегразы из 13 клинически различающихся изолятов субтипа В долутегравир продемонстрировал противовирусную активность, сходную с активностью в отношении лабораторных штаммов, со средней IC50 0,52 нМ. В анализе на МКПК панели, состоящей из 24 клинических изолятов ВИЧ-1 [группа М (субтипы А, В, С, D, Е, F и G) и группа О], а также 3 клинических изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое IC50 составило 0,20 нМ, а значения IC50 варьировались от 0,02 до 2,14 нМ для ВИЧ-1, в то время как для изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое 1С50 составило 0,18 нМ, а значения IC50 варьировались от 0,09 до 0,61 нМ.
Противовирусная активность в сочетании с другими противовирусными препаратами
Ни один из лекарственных препаратов с типичной противовирусной активностью в отношении ВИЧ не проявлял антагонизма к долутегравиру (in vitro оценка проводилась в сочетании со ставудином, абакавиром, эфавирензем, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром, выбранных в шахматном порядке). Кроме того, противовирусные препараты без типичной активности в отношении ВИЧ (рибавирин) не оказывали видимого эффекта на активность долутегравира.
Влияние на сыворотку крови и белки сыворотки крови человека
Исследования in vitro подтвердили 75-кратное изменение (КИ) 1С50 долутегравира в присутствии 100% сыворотки крови человека (методом экстраполяции), a IC90, скорректированная с учетом связывания белками (PA-IC90), в МКПК составила 64 нг/мл. Устойчивая концентрация долутегравира после применения разовой дозы 50 мг у пациентов, ранее не принимавших ингибиторы интегразы (ИнИ), составила 1,20 мкг/мл и, таким образом, была в 19 раз выше установленной PA-IC90.
Устойчивость in vitro
Изоляты дикого типа ВИЧ-1: в течение 112-дневного пассажа штамма IIIB не выявлялись вирусы с высокой устойчивостью к долутегравиру, максимальное 4,1-кратное изменение наблюдалось у полученных при пассажах групп устойчивых вирусов с заменами S153Y и S153F в консервативных позициях гена интегразы. Пассаж штамма NL-432 дикого типа ВИЧ-1 в присутствии долутегравира приводил к селекции замены E92Q (пересеваемая группа вируса с КИ =3,1) и G193E (пересеваемая группа вируса с КИ = 3,2) на 56 день. Дополнительный пассаж субтипов В, С и A/G дикого типа вируса в присутствии долутегравира приводил к селекции R263K, G118R и S153T.
Противовирусная активность в отношении устойчивых штаммов: штаммы, устойчивые к ингибиторам обратной транскриптазы (ИОТ) и ингибиторам протеазы (ИП): долутегравир продемонстрировал одинаковую активность против 2 ненуклеозидных (НН)-ИОТ-устойчивых, 3 нуклеозидных (Н)-ИОТ-устойчивых и 2 ИП-устойчивых мутантных клонов ВИЧ-1 (1 с тройной и 1 с шестикратной резистентностью) по сравнению с диким штаммом.
Штаммы ВИЧ-1, устойчивые к ингибиторам интегразы: 60 мутантных изолятов ВИЧ-1, устойчивых к ИнИ (28 с одной заменой и 32 с 2 или более заменами), были получены из вируса дикого типа NL432 путем направленного мутагенеза. Долутегравир продемонстрировал противовирусную активность (чувствительность) против ВИЧ с КИ < 5 в отношении 27 из 28 мутантных вирусов, устойчивых к ИнИ с одной заменой, в том числе T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R и N155H, в то время как для ралтегравира и элвитегравира она проявилась в отношении 17/28 и 11/21 тестируемых мутантных вирусов с КИ < 5, соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ингибиторам интегразы с 2 или более заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ < 5 для долутегравира по сравнению с КИ < 5 для 4 из 32 для ралтегравира и КИ < 5 для 2 из 25 тестируемых вирусов для элвитегравира.
Штаммы ВИЧ-2, устойчивые к ИнИ: вирусы были получены путем направленного мутагенеза изолятов ВИЧ-2, выделенных у инфицированных ВИЧ-2 пациентов, которые получали ралтегравир и у которых отмечалась вирусологическая неэффективность лечения. В целом, КИ у ВИЧ-2 были схожи с КИ ВИЧ-1, которые наблюдались при аналогичном наборе мутаций. КИ долутегравира составило < 5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и E92Q/T97A/N155H/S163D); для E92Q/N155H КИ долутегравира составило 8,5, а для G140S/Q148R КИ долутегравира составило 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с направленной мутацией с S163D как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4-20, а диапазоны КИ элвитегравира составили 22-640.
Клинические изоляты у пациентов с вирусологической неэффективностью лечения ралтегравиром: 30 клинических изолятов с генотипической и фенотипической устойчивостью к ралтегравиру (медиана КИ >81) исследовали на чувствительность к долутегравиру (медиана КИ 1,5) путем анализа с помощью Monogram Biosciences PhenoSense. Медиана КИ долутегравира для изолятов с заменами в позициях G140S + Q148H составила 3,75; G140S + Q148R— 13,3; Т97А + Y143R — 1,05 и N155H — 1,37. 705 устойчивых к ралтегравиру изолятов, полученных у пациентов, получавших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру путем анализа с помощью Monogram Biosciences PhenoSense. Долутегравир проявил КИ < 10 в отношении 93,9 % из 705 клинических изолятов.
Устойчивость in vivo: пациенты, не принимавшие ИнИ
Не отмечалось мутаций резистентности к ИнИ или связанной с лечением устойчивости к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) основной терапии у ранее не получавших лечение пациентов, которые принимали 50 мг препарата Тивикай 1 раз в сутки (исследования SPRING-1, SPRPNG-2 и SINGLE). В исследовании SAILING у пациентов, получавших препарат Тивикай и ранее не получавших ИнИ (п = 354 в группе долутегравира), связанная с лечением устойчивость к ИнИ наблюдалась на 48 неделе у 4 из 17 пациентов с вирусологической неэффективностью, получающих долутегравир. У 2 из 4 пациентов наблюдалась уникальная замена R263K в гене интегразы с максимальным КИ 1,93, у 1 пациента наблюдалась полиморфная замена V151V/I интегразы с максимальной FC 0,92, и у 1 пациента были уже изначально мутации интегразы и, как предполагается, он ранее получал ИнИ или был инфицирован устойчивым к ИнИ вирусом.
Устойчивость invivo: пациенты с устойчивостью к ИнИ
В исследовании VIKING-3 изучали препарат Тивикай (плюс оптимизированная базовая терапия) у пациентов с имеющейся устойчивостью к ИнИ. До 24 недели у 36 из 183 пациентов отмечалась установленная протоколом вирусологическая неэффективность (PDVF). Из них, у 31 пациента для анализа имелись парные данные по исходной и PDVF-устойчивости, и у 16/31 (52%) отмечались мутации, связанные с лечением. Наблюдались следующие связанные с лечением мутации или сочетания мутаций: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), Т97А (п = 8), Е138К/А (n = 7), G140S (п = 2), Y143H (n=l), S147G (n=l), Q148H/K/R (n = 4), N155H (п = 1) и E157E/Q (п=1). У 14 из 16 пациентов с мутациями вируса, связанными с лечением, исходно или в анамнезе имелась мутация Q148.
Влияние на показатели ЭКГ
В рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом клиническом исследовании 42 здоровых добровольца получили разовую дозу плацебо, суспензии долутегравира 250 мг (воздействие приблизительно в 3 раза превышает воздействие дозы 50 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии) и моксифлоксацина (400 мг, активный контроль) в случайном порядке. Долутегравир не вызывал удлинения интервала QT в течение 24 часов после приема препарата. После коррекции по исходным показателям ЭКГ и приему плацебо максимальное среднее изменение QT, основанное на коррекции по формуле Fridericia (QTcF), составило 1,99 мс (верхняя граница 1 -стороннего 95 % доверительного интервала — 4,53 мс).
Влияние на функцию почек
Влияние препарата Тивикай на клиренс креатинина сыворотки крови (КК), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в пробе с йогексолом и эффективный почечный плазмоток (ЭПП) в пробе с пара-аминогиппуратом оценивались в открытом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в 3 группах с участием 37 здоровых добровольцев, которые принимали 50 мг препарата Тивикай 1 раз в сутки (п= 12), 50 мг — 2 раза в сутки (п = 13) или плацебо 1 раз в сутки (п = 12) в течение 14 дней. Отмечалось умеренное снижение КК при применении долутегравира в течение первой недели лечения, соответствующее снижению, которое наблюдалось в клинических исследованиях. При приеме в обеих дозах долутегравир не оказал значительного влияния на СКФ либо ЭПП. Эти данные подтверждают исследования in vitro, которые позволяют предположить, что небольшие повышения креатинина, наблюдаемые в клинических исследованиях, вызваны непатологическим ингибированием переносчика органических катионов 2 (ОСТ2) в проксимальных почечных канальцах, что обуславливает канальцевую секрецию креатинина.
Лекарственное взаимодействие
Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов
In vitro долутегравир демонстрирует отсутствие прямого ингибирования либо слабое ингибирование (IC50 > 50 цМ) изоферментов системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, УДФ-ГТ1А1 или УДФ-ГТ2В7, либо переносчиков Pgp, BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ1 или MRP2. In vitro долутегравир не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. In vivo долутегравир не оказывает влияния на мидазолам, показатель активности CYP3A4. На основании этих данных не ожидается, что препарат Тивикай может повлиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами данных ферментов или переносчиков (например, ингибиторы обратной транскриптазы или протеазы. абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, статины, азольные фунгициды, ингибиторы протонной помпы, препараты для лечения эректильной дисфункции, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир). В исследованиях взаимодействия с лекарственными препаратами долутегравир не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: тенофовир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин. фосампренавир, рилпивирин, телапревир и пероральных контрацептивов, содержащих норгестимат и этинилэстрадиол.
In vitro долутегравир ингибировал почечный ОСТ2. На основании этих наблюдений сделано заключение, что долутегравир может повышать концентрации лекарственных средств в плазме крови, выведение которых зависит от ОСТ2 (дофетилид, метформин) (см. таблицу 1).
Влияние других средств на фармакокинетику долутегравира
Долутегравир выводится, главным образом, путем метаболизма УДФ-ГТ1А1. Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1АЗ, УДФ-ГТ1А9. CYP3A4, Pgp и BCRP; поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют данные ферменты, теоретически могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать терапевтический эффект препарата Тивикай.
Одновременное применение препарата Тивикай и других лекарственных препаратов, которые ингибируют УДФ-ГТ1А1. УДФ-ГТ1 A3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4 и/или Pgp, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови (см. таблицу 1). Эфавиренз, невирапин, рифампицин и типранавир в сочетании с ритонавиром значительно снижали концентрации долутегравира в плазме крови и. поэтому необходима коррекция дозы препарата Тивикай до 50 мг 2 раза в сутки. Этравирин также снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но эффект этравирина ослаблялся одновременным применением ингибиторов CYP3A4 лопинавира / ритонавира, дарунавира / ритонавира, и ожидается, что он ослабляется атазанавиром / ритонавиром. Таким образом, при одновременном применении долутегравира с этравирином и лопинавиром / ритонавиром, дарунавиром / ритонавиром, либо атазанавиром / ритонавиром коррекции дозы долутегравира не требуется. Другой индуктор, фосампренавир, в сочетании с ритонавиром, снижал концентрации долутегравира в плазме крови, но коррекции дозы препарата Тивикай не требуется. Необходимо соблюдать осторожность и осуществлять клиническое наблюдение при назначении данных комбинаций пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы (см. таблицу 1). Исследование взаимодействия с ингибитором УДФ-ГТ1А1, атазанавиром, не показало клинически значимого повышения концентраций долутегравира в плазме крови. Тенофовир, ритонавир, лопинавир / ритонавир, дарунавир / ритонавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, преднизон, рифабутин и омепразол не оказали никакого эффекта либо оказали минимальный эффект на фармакокинетику долутегравира, поэтому при одновременном применении с данными лекарственными препаратами коррекции дозы препарата Тивикай не требуется.
Ряд взаимодействий с другими лекарственными препаратами представлен в таблице 1. Рекомендации основаны либо на исследованиях взаимодействия с другими лекарственными препаратами, либо на прогнозируемых взаимодействиях ввиду ожидаемой амплитуды взаимодействий и вероятности развития серьезных нежелательных явлений либо утраты эффективности.
Таблица 1. Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Класс сопутствующего лекарственного препарата: наименование лекарственного препаратаВлияние на концентрацию долутегравира либо сопутствующего лекарственного препаратаКомментарииПротивовирусные препараты для лечения ВИЧ-1Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы:
этравиринДолутегравир ↓
AUC ↓ 71 %
Cmax ↓ 52 %
Сt ↓ 88 %
этравирин ↔Этравирин снижал концентрацию долутегравира в плазме крови, что может привести к утрате вирусологического ответа и возможной устойчивости перед долутегравиру. Не следует принимать препарат Тивикай с этравирином без одновременного применения дарунавира / ритонавира или лопинавира / ритонавира.Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы:
эфавирензДолутегравир ↓
AUC ↓ 57 %
Cmax ↓ 39 %
Сt ↓ 75 %
эфавиренз ↔Эфавиренз снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с эфавирензом рекомендуемая доза препарата Тивикай составляет 50 мг 2 раза в сутки. При возможности пациентам с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные комбинации, не включающие эфавиренз.Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы: невирапинДолутегравир ↓Одновременное применение с невирапином не изучалось, но может привести к снижению концентрации долутегравира в плазме крови из-за индукции фермента. Влияние невирапина на экспозицию долутегравира, вероятно, такое же либо меньше влияния эфавиренза. При одновременном применении с невирапином рекомендуемая доза препарата Тивикай составляет 50 мг 2 раза в сутки. По мере возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие невирапин, пациентам с устойчивостью к ИнИ.РилпивиринДолутегравир ↔
AUC ↑ 12%
C max ↑ 13%
Сt ↑ 22 %
рилпивирин ↔Не требуется коррекции дозы.Ингибитор протеазы: атазанавирДолутегравир ↑
AUC ↑ 91 %
Cmax ↑ 49 %
Ст ↑ 180 %
атазанавир ↔Атазанавир повышал концентрацию долутегравира в плазме крови. Не требуется коррекции дозы.Ингибитор протеазы: атазанавир / ритонавирДолутегравир ↑
AUC ↑ 62 %
Cmax ↑ 33 %
Ct ↑ 121 %
атазанавир ↔
ритонавир ↔Атазанавир / ритонавир повышал концентрацию долутегравира в плазме крови. Не требуется коррекции дозы.Ингибитор протеазы: типранавир / ритонавирДолутегравир ↓
AUC ↓ 59 %
Cmax ↓ 47 %
Сt ↓ 76 %
типранавир ↔
ритонавир ↔Типранавир / ритонавир снижает концентрации долутегравира. При одновременном применении с типранавиром / ритонавиром рекомендуемая доза препарата Тивикай составляет 50 мг 2 раза в сутки. При возможности пациентам с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные комбинации, не включающие типранавир / ритонавир.Ингибитор протеазы: фосампренавир/ ритонавирДолутегравир ↓
AUC ↓ 35 %
Cmax ↓ 24 %
Ct ↓ 49 % фосампренавир ↔ ритонавир ↔Фосампренавир / ритонавир снижает концентрации долутегравира, но, исходя из ограниченных данных, не приводил к снижению эффективности долутегравира в исследованиях фазы 3. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов, ранее не получавших ИнИ. По мере возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие фосампренавир / ритонавир, пациентам с устойчивостью к ИнИ.Ингибитор протеазы: нелфинавирДолутегравир ↔Данное взаимодействие не исследовалось. Несмотря на то, что он является ингибитором CYP3A4, исходя из данных, полученных для других ингибиторов, повышение не ожидается. Не требуется коррекции дозы.Ингибитор протеазы: лопинавир/ ритонавирДолутегравир ↔
AUC ↔
Cmax ↔
лопинавир ↔
ритонавир ↔Лопинавир / ритонавир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.Ингибитор протеазы: дарунавир / ритонавирДолутегравир ↓
AUC ↓ 32 %
Сmax ↓ 11 %
Сt ↓38 %Дарунавир / ритонавир не изменял
концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.Нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы: тенофовирДолутегравир ↔Тенофовир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.Ингибитор протеазы: лопинавир / ритонавир + этравиринДолутегравир ↔
AUC ↑ 10%
Cmax ↑ 7 %
Сt ↑ 28 %
лопинавир ↔
ритонавир ↔Лопинавир / ритонавир и этравирин не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.Ингибитор протеазы: дарунавир / ритонавир + этравиринДолутегравир ↓
AUC ↓25 %
Сmax ↓ 12%
Сt ↓ 36 %
дарунавир ↔
ритонавир ↔Дарунавир / ритонавир и этравирин не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы.ТелапревирДолутегравир ↑
AUC ↑ 25 %
Cmax ↑ 19%
Сt ↑ 37 %
Телапревир ↔ (исторический контроль) (ингибирование фермента CYP3A)Не требуется коррекции дозы.БоцепревирДолутегравир ↔
AUC ↑ 7 %
Cmax ↑ 5 %
Сt ↑ 8 %Не требуется коррекции дозы.Другие средстваДофетилидДофетилид ↑Одновременное применение с долутегравиром может повысить концентрацию дофетилида в плазме крови путем ингибирования переносчика ОСТ2; одновременное применение не исследовалось. Одновременное применение долутегравира и дофетилида противопоказано из-за возможной опасной для жизни токсичности, вызываемой высокой концентрацией дофетилида.Окскарбазепин
Фенитоин
Фенобарбитал
Карбамазепин
Препараты зверобоя продырявленногоДолутегравир ↓Одновременное применение с данными индукторами метаболизма не изучалось, но может снизить концентрацию долутегравира в плазме крови. Следует избегать одновременного применения с препаратом Тивикай.Азоловые противогрибковые препараты
Кетоконазол
Флуконазол
Итраконазол
Позаконазол
ВориконазолДолутегравир ↔ (Не изучено)Не требуется коррекции дозы. На основании данных, полученных при применении других ингибиторов CYP3A4, выраженное повышение концентрации не ожидается.Антациды, содержащие поливалентные катионы
(например, Mg, AI)Долутегравир ↓
AUC ↓ 74 %
Cmax ↓ 72 %
С24 ↓ 74 %Одновременное применение антацидов, содержащих поливалентные катионы, может снизить концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуется применять препарат Тивикай за 2 часа до или через 6 часов после применения антацидных препаратов, содержащих поливалентные катионы.Препараты кальцияДолутегравир ↓
AUC ↓ 39 %
Сmax ↓ 37 %
С24 ↓ 39 %Долутегравир рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема препаратов, содержащих кальций. При приеме с пищей, долутегравир можно принимать одновременно с препаратами кальция.Препараты железаДолутегравир ↓
AUC ↓ 54 %
Сmax ↓ 57 %
С24 ↓ 56 %Долутегравир рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема препаратов, содержащих железо. При приеме с пищей, долутегравир можно принимать одновременно с препаратами железа.Поливитаминный препаратДолутегравир ↓
AUC ↓ 33 %
Cmax ↓ 35 %
С24 ↓ 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)Долутегравир рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приема поливитаминных препаратов.Кортикостероиды ПреднизонДолутегравир ↔
AUC ↑ 11 %
Сmax ↑ 6 %
Сt ↑ 17%Не требуется коррекции дозы.МетформинМетформин ↑Одновременное применение препарата Тивикай может повысить концентрации метформина в плазме крови путем ингибирования переносчика ОСТ2; одновременное применение не исследовалось. Рекомендуется проводить тщательный контроль в начале и в конце одновременного применения.РифампицинДолутегравир ↓
AUC ↓ 54 %
Сmax ↓ 43 %
Сt ↓ 72 %Рифампицин снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с рифампицином рекомендуемая доза препарата Тивикай составляет 50 мг 2 раза в сутки. По мере возможности пациентам с устойчивостью к ИнИ следует применять альтернативные рифампицину препараты.РифабутинДолутегравир ↔
AUC ↓5 %
Cmax 16%
Сt ↓ 30 % (индукция ферментов УДФ-ГТ1А1 и CYP3A)Не требуется коррекции дозы.Пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол и норгестромин)Эффект долутегравира: этинилэстрадиол ↔
AUC ↑ 3 %
Cmax ↓ 1 %
Сt ↑ 2 %
Эффект долутегравира: норгестромин ↔
AUC ↓ 2 %
Cmax ↓ 11 %
Сt ↓ 7 %Долутегравир не изменяет концентрации этинилэстрадиола и норгестромина в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы пероральных контрацептивов при одновременном применении с препаратом Тивикай.МетадонЭффект долутегравира: Метадон ↔
AUC ↓ 2 %
Сmax ↔ 0 %
Сt ↓ 1 %Долутегравир не изменяет концентрации метадона в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекции дозы метадона при одновременном применении с препаратом Тивикай.
Сокращения: ↑ — повышение; ↓ — снижение; ↔ — отсутствие значительных изменений; Cmax — наблюдаемый максимум концентрации, Сt — концентрация в конце интервала между приемами лекарственного препарата.
