Болезненный мышечный спазм:
- связанный со статическими и функциональными заболеваниями позвоночника (шейный и поясничный синдромы);
- после хирургических вмешательств, например, по поводу грыжи межпозвонкового диска или остеоартроза тазобедренного сустава.
Спастичность скелетных мышц при неврологических заболеваниях, например, при рассеянном склерозе, хронической миелопатии, дегенеративных заболеваниях спинного мозга, последствиях нарушений мозгового кровообращения и детском церебральном параличе (пациенты старше 18 лет).
Всасывание
При приеме внутрь тизанидин всасывается быстро и почти полностью. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается примерно через 1 час после приема препарата. По причине выраженного метаболизма при «первом прохождении» через печень среднее значение биодоступности составляет около 34%.
Cmax тизанидина составляет 12,3 нг/мл и 15,6 нг/мл после однократного и многократного приема тизанидина в дозе 4 мг соответственно.
Распределение
Среднее значение объема распределения в равновесном состоянии при внутривенном введении составляет 2,6 л/кг. Связывание с белками плазмы составляет 30%.
Метаболизм
Тизанидин метаболизируется быстро и в значительной степени в печени (около 95%) с образованием неактивных метаболитов. In vitro было показано, что тизанидин в основном метаболизируется изоферментом CYP1A2 системы цитохрома P450.
Выведение
Среднее значение периода полувыведения тизанидина из системного кровотока (Т1/2) составляет 2–4 ч. Тизанидин выводится преимущественно почками (приблизительно 70% дозы) в виде метаболитов; на долю неизмененного вещества приходится около 4,5%.
Влияние пищи
Прием пищи не влияет на фармакокинетику тизанидина (при применении 4 мг в виде таблеток или 12 мг в виде капсул с модифицированным высвобождением). Несмотря на то, что значение Cmax возрастает на 1/3 при приеме после еды, считается, что это не является клинически значимым. Существенного влияния на всасывание (AUC, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время») не отмечается.
Тизанидин в диапазоне доз от 1 мг до 20 мг обладает линейной фармакокинетикой.
Особенности фармакокинетики тизанидина у отдельных групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <25 мл/мин) средняя максимальная концентрация тизанидина в плазме крови (Cmax) в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а конечный период полувыведения (Т1/2) достигает 14 ч, что приводит к увеличенной (примерно в 6 раз) системной биодоступности тизанидина (измеренной по AUC).
Пациенты с нарушением функции печени
Специфических исследований у данной категории пациентов проведено не было. Так как тизанидин преимущественно метаболизируется в печени изоферментом CYP1A2 системы цитохрома, нарушение функции печени может приводить к увеличению системного воздействия тизанидина.
Пациенты старше 65 лет
Данные по фармакокинетике тизанидина у данной группы пациентов ограничены.
Зависимость от пола и расовой принадлежности
Пол не влияет на фармакокинетические параметры тизанидина.
Влияние этнической и расовой принадлежности на фармакокинетику тизанидина не изучалось.
Возбуждает альфа2-адренергические рецепторы, в основном на уровне спинного мозга; снижает выброс возбуждающих аминокислот из промежуточных нейронов спинного мозга, избирательно подавляет полисинаптические механизмы, отвечающие за мышечный гипертонус. Расслабляет скелетную мускулатуру при хронических спастических состояниях спинального и церебрального происхождения, устраняет острые болезненные мышечные спазмы и клонические судороги. Снижает сопротивление мышц при пассивных движениях, повышает силу произвольных мышечных сокращений.
После приема внутрь быстро и практически полностью абсорбируется. Абсолютная биодоступность — примерно 40%. Cmax достигается через 1–2 ч. Связывание с белками плазмы — около 30%. Биотрансформируется в печени при участии изофермента CYP1A2 до неактивных или малоактивных метаболитов. Выводится на 70% с мочой. Т1/2 — 3–5 ч.
При одновременном применении тизанидина и:
- ингибиторов изофермента CYP1A2 возможно повышение концентрации тизанидина в плазме крови. В свою очередь, повышение концентрации тизанидина в плазме может приводить к симптомам передозировки препаратом, в т.ч. удлинению интервала QTc;
- индукторов изофермента CYP1A2 может приводить к снижению концентрации тизанидина в плазме, что может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата.
Противопоказанные комбинации с тизанидином
Одновременное применение тизанидина с флувоксамином или ципрофлоксацином, которые являются ингибиторами изофермента CYP1A2, противопоказано.
При применении тизанидина с флувоксамином или ципрофлоксацином отмечается 33‑кратное и 10‑кратное увеличению AUC тизанидина соответственно. Результатом сочетанного применения может оказаться клинически значимое и продолжительное снижение артериального давления, сопровождающееся сонливостью, головокружением, снижением скорости психомоторных реакций (в отдельных случаях вплоть до циркуляторного коллапса и потери сознания).
Не рекомендуемые комбинации с тизанидином
Не рекомендуется назначать тизанидин совместно с другими ингибиторами изофермента CYP1A2 — антиаритмическими препаратами (амиодарон, мексилетин, пропафенон), циметидином, некоторыми фторхинолонами (эноксацин, пефлоксацин, норфлоксацин), рофекоксибом, пероральными контрацептивами, тиклопидином.
Комбинации препарата тизанидин, требующие соблюдения осторожности
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении тизанидина с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, цизаприд, амитриптилин, азитромицин).
Гипотензивные препараты
Одновременное применение тизанидина с гипотензивными препаратами, включая диуретики, иногда может вызывать выраженное снижение артериального давления (в отдельных случаях вплоть до циркуляторного коллапса и потери сознания) и брадикардию. При резкой отмене тизанидина после одновременного применения с гипотензивными препаратами отмечалось развитие тахикардии и повышение артериального давления, в отдельных случаях способное привести к острому нарушению мозгового кровообращения.
Рифампицин
Одновременный прием тизанидина и рифампицина приводит к 50% снижению концентрации тизанидина в плазме крови. Вследствие этого терапевтическое действие тизанидина может снижаться, что может иметь клиническую значимость для некоторых пациентов. Следует избегать длительного одновременного применения рифампицина и тизанидина, при невозможности рекомендуется тщательный подбор дозы тизанидина (увеличение).
Курение
Системная биодоступность тизанидина у курящих пациентов (более 10 сигарет в день) снижена примерно на 30%. Длительная терапия тизанидином у курящих пациентов может потребовать более высоких доз тизанидина, чем средние терапевтические.
Этанол
Во время терапии тизанидином следует избегать приема алкоголя, т.к. он может повысить вероятность развития нежелательных явлений (например, снижения артериального давления и заторможенности). Тизанидин может усиливать подавляющее действие этанола на центральную нервную систему.
Другие лекарственные средства
Седативные, снотворные препараты (бензодиазепин, баклофен) и другие препараты, такие как антигистаминные препараты, могут также усиливать седативный эффект тизанидина. Следует избегать приема тизанидина с другими альфа2‑адреномиметиками (например, клонидином) вследствие потенциального усиления гипотензивного эффекта.
Тизанидин обладает узким терапевтическим индексом и высокой вариабельностью концентрации в плазме крови пациентов, поэтому необходим тщательный подбор дозы. Применение препарата в начальной дозе 2 мг 3 раза в сутки снижает риск развития побочных эффектов.
Препарат принимают внутрь.
При болезненном мышечном спазме
Применяют в дозе 2 мг или 4 мг 3 раза в сутки. В тяжелых случаях возможно дополнительное применение 2 мг или 4 мг (предпочтительно перед сном из-за возможного усиления сонливости).
При спастичности скелетных мышц, обусловленной неврологическими заболеваниями
Начальная суточная доза не должна превышать 6 мг, разделенных на 3 приема. Дозу можно повышать постепенно, на 2–4 мг, с интервалами от 3–4 до 7 дней. Обычно оптимальный терапевтический эффект достигается при суточной дозе от 12 до 24 мг, разделенной на 3 или 4 приема через равные промежутки времени. Не следует превышать дозу 36 мг в сутки.
Применение у пациентов старше 65 лет
Опыт применения препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничен. Рекомендуется начинать терапию с минимальной дозы с постепенным повышением до достижения оптимального соотношения переносимости и эффективности терапии.
Применение у пациентов с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек (при клиренсе креатинина менее 25 мл/мин) рекомендуемая начальная доза — 2 мг 1 раз в сутки. Повышение дозы проводят постепенно, медленно, с учетом переносимости и эффективности. Если необходимо получить более выраженный эффект, рекомендуется сначала увеличить дозу, назначаемую 1 раз в сутки, затем увеличивают кратность применения.
Применение у пациентов с нарушениями функции печени
Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени противопоказано.
У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести препарат следует применять с осторожностью. Рекомендуется начинать терапию с минимальной дозы, с постепенным повышением до достижения оптимального соотношения переносимости и эффективности терапии. Рекомендации по контролю показателей функции печени указаны в разделе «Особые указания».
Прерывание лечения
При прекращении терапии препаратом, с целью уменьшения риска развития рикошетного повышения артериального давления и тахикардии, следует медленно снижать дозу до полной отмены препарата, в особенности у пациентов, получающих высокие дозы препарата в течение длительного времени.
К настоящему времени известны случаи о передозировке тизанидином, включая случай, когда принятая доза составила 400 мг. Во всех случаях восстановление проходило без особенностей.
Симптомы
Тошнота, рвота, снижение артериального давления, удлинение интервала QTc, головокружение, сонливость, миоз, тревожность, нарушение дыхания, кома.
Лечение
Для выведения тизанидина из организма рекомендуется многократное применение активированного угля. Проведение форсированного диуреза, возможно, также ускорит выведение тизанидина. В дальнейшем проводят симптоматическое лечение.
- Гиперчувствительность к тизанидину или к любому другому компоненту препарата;
- нарушение функции печени тяжелой степени;
- одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP1A2 (флувоксамин и ципрофлоксацин);
- опыт применения препарата у пациентов младше 18 лет ограничен. Применение тизанидина у пациентов данной популяции не рекомендовано;
- поскольку в состав препарата входит лактоза, не рекомендуется применять препарат у пациентов с редкой наследственной непереносимостью лактозы, при дефиците лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.
С осторожностью
Рекомендуется соблюдать осторожность при применении тизанидина у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести, с нарушением функции почек, в возрасте старше 65 лет, с синдромом врожденного удлинения интервала QT и при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, цизаприд, амитриптилин, азитромицин).
Беременность
Поскольку контролируемые исследования применения тизанидина у беременных женщин не проводились, его не следует применять в период беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает возможный риск.
В исследованиях у животных не выявлено явлений тератогенности. При применении в дозах 10 и 30 мг/кг в сутки у животных отмечено увеличение срока гестации, зарегистрированы случаи пренатальной и постнатальной потери плода, а также задержка развития плода. При применении вышеуказанных доз у самок отмечались выраженные признаки миорелаксации и седации. Исходя из площади поверхности тела, указанные дозы превышали максимальную рекомендуемую дозу для человека (0,72 мг/кг в сутки) в 2,2 и 6,7 раз.
Грудное вскармливание
В исследованиях на животных тизанидин выделялся в небольших количествах с молоком лактирующих самок. На время лечения тизанидином следует прекратить грудное вскармливание, так как нет данных о проникновении препарата в грудное молоко у человека.
Тест на беременность
Перед началом применения препарата Тизанидин у пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендовано получить результат теста на беременность.
Влияние на фертильность
В исследованиях у животных не отмечалось неблагоприятного влияния на фертильность особей мужского и женского пола при применении тизанидина в дозе 10 мг/кг в сутки и 3 мг/кг в сутки соответственно. Отмечалось уменьшение фертильности у особей мужского пола, получавших тизанидин в дозе, превышающей 30 мг/кг в сутки, и у особей женского пола в дозе, превышающей 10 мг/кг в сутки. Исходя из площади поверхности тела, указанные дозы превышали максимальную рекомендуемую дозу для человека (0,72 мг/кг в сутки) в 2,2 и 6,7 раз. При применении указанных доз со стороны матери отмечались поведенческие эффекты и клинические признаки, включающие выраженную седацию, уменьшение массы тела и атаксию.
Отпускают по рецепту.
Гипотензия может возникать на фоне применения тизанидина, а также как результат лекарственного взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP1A2 и/или антигипертензивными препаратами. Выраженное снижение артериального давления может приводить к потере сознания и циркуляторному коллапсу.
Сообщалось о случаях нарушений функции печени, связанных с тизанидином, однако при применении суточной дозы до 12 мг эти случаи отмечались редко. В связи с этим, рекомендуется контролировать функциональные «печеночные пробы» 1 раз в месяц в первые 4 месяца лечения у тех пациентов, которым назначается тизанидин в суточной дозе 12 мг и выше, а также в тех случаях, когда наблюдаются клинические признаки, позволяющие предположить нарушение функции печени, такие как необъяснимая тошнота, анорексия, чувство усталости. В случае, когда уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке устойчиво превышают верхнюю границу нормы в 3 раза и более, применение препарата следует прекратить.
Контрацепция
Следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о неблагоприятном влиянии препарата на развивающийся плод, выявленном в исследованиях у животных. Во время применения препарата, а также в течение 1 суток после прекращения приема препарата пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные способы контрацепции (при правильном и длительном использовании которых частота наступления беременности составляет <1%).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Пациентам, у которых на фоне применения препарата отмечается сонливость, головокружение или какие-либо признаки артериальной гипотензии следует рекомендовать воздержаться от видов деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстрой реакции, например, управления транспортными средствами и механизмами.
При приеме малых доз, рекомендуемых для купирования болезненного мышечного спазма, отмечались сонливость, повышенная утомляемость, головокружение, сухость во рту, снижение АД, тошнота, желудочно‑кишечные расстройства, повышение активности печеночных трансаминаз. Обычно вышеописанные побочные реакции умеренно выражены и преходящи.
При приеме более высоких доз, рекомендованных для лечения спастичности, вышеперечисленные побочные реакции возникают чаще и более выражены, однако они редко требуют отмены препарата в связи с тяжестью побочных реакций. Кроме того, могут возникать следующие явления: брадикардия, мышечная слабость, бессонница, нарушения сна, галлюцинации, гепатит.
Частота побочных эффектов, приведенных ниже, определялась соответственно следующему (классификация Всемирной организации здравоохранения): очень часто (более 10%), часто (более 1% и менее 10%), нечасто (более 0,1% и менее 1%), редко (более 0,01% и менее 0,1%), очень редко (менее 0,01%), включая отдельные сообщения, частота неизвестна (не может быть оценена при помощи доступных данных).
Нарушения психики
Часто — бессонница, нарушения сна.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто — сонливость, головокружение.
Нарушения со стороны сердца
Нечасто — брадикардия.
Нарушения со стороны сосудов
Часто — снижение артериального давления (в отдельных случаях выраженное, вплоть до циркуляторного коллапса и потери сознания).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто — сухость во рту, желудочно-кишечные расстройства;
Часто — тошнота.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто — мышечная слабость.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто — повышенная утомляемость.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Часто — повышение активности печеночных трансаминаз.
При резкой отмене тизанидина после продолжительного лечения и/или приема высоких доз препарата (а также после одновременного применения вместе с гипотензивными препаратами) отмечалось развитие тахикардии и повышение артериального давления, способное в отдельных случаях привести к острому нарушению мозгового кровообращения, поэтому дозу препарата следует снижать постепенно до полной отмены препарата.
Отдельные сообщения о нежелательных явлениях по данным применения в клинической практике
На фоне терапии тизанидином в клинической практике отмечались следующие нежелательные явления без указаний на причинно‑следственную связь с применением препарата (частота неизвестна).
Нарушения со стороны иммунной системы
Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек и крапивницу.
Нарушения психики
Галлюцинации, спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы
Вертиго.
Нарушения со стороны органа зрения
Затуманивание зрения.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Гепатит, печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Кожная сыпь, эритема, кожный зуд, дерматит.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Астения, синдром отмены.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.