Треледжи Эллипта 22 мкг+55 мкг+92 мкг/доза порошок для ингаляций дозированный 30 доз 1 шт

Бронхиальная астма

Поддерживающая терапия бронхиальной астмы.

ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких)

Поддерживающая терапия у взрослых с ХОБЛ средней и тяжелой степени, не отвечающей в достаточной степени на терапию комбинированными ингаляционными глюкокортикостероидами и длительно действующими бета₂‑агонистами или комбинированными длительно действующими бета₂‑агонистами и длительно действующими антагонистами мускариновых рецепторов.

При ингаляционном применении препарата Треледжи Эллипта фармакокинетика каждого компонента у здоровых добровольцев была сопоставима с таковой, наблюдаемой при применении действующих веществ в виде комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом, комбинации вилантерола с умеклидинием или каждого компонента в виде монотерапии.

Популяционный анализ фармакокинетики для препарата Треледжи Эллипта был проведен с использованием комбинированного набора данных по фармакокинетике из трех исследований фазы III с участием 821 пациента с ХОБЛ. Системные концентрации (C_max и AUC в равновесном состоянии) вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата после применения препарата Треледжи Эллипта находились в диапазоне значений, наблюдавшихся после применения вилантерола с флутиказона фуроатом и умеклидинием, вводимых через два ингалятора, в виде двойных комбинаций (вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием) и при применении действующих веществ в отдельных ингаляторах (вилантерол, умеклидиний и флутиказона фуроат).

Всасывание

Вилантерол

У здоровых добровольцев после ингаляции препарата Треледжи Эллипта максимальная концентрация в плазме крови (C_max) вилантерола достигалась через 7 минут. Абсолютная биодоступность вилантерола при ингаляционном введении в среднем составляла 27% с учетом незначительного всасывания вещества из полости рта. После повторных ингаляций комбинации вилантерола и флутиказона фуроата равновесное состояние достигалось в течение 6 дней, при этом отмечалось не более чем 1,5‑кратное накопление.

Умеклидиний

У здоровых добровольцев после ингаляции препарата Треледжи Эллипта C_max умеклидиния достигалась через 5 минут. Абсолютная биодоступность умеклидиния при ингаляционном введении в среднем составляла 13% с учетом незначительного всасывания вещества из полости рта. После повторных ингаляций умеклидиния равновесное состояние достигалось в течение 7–10 дней с 1,5–2‑кратным накоплением.

Флутиказона фуроат

У здоровых добровольцев после ингаляции препарата Треледжи Эллипта C_max флутиказона фуроата достигалась через 15 минут. Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата при ингаляционном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составляла в среднем 15,2%, что обусловлено главным образом всасыванием части дозы, поступившей в легкие, с учетом незначительного всасывания из полости рта. После повторных ингаляций комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом равновесное состояние достигалось в течение 6 дней, при этом отмечалось не более чем 1,6‑кратное накопление.

Распределение

Вилантерол

После внутривенного введения вилантерола здоровым добровольцам средний объем распределения в равновесном состоянии составлял 165 литров. Вилантерол обладает низкой способностью связываться с эритроцитами. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 94%.

Умеклидиний

После внутривенного введения умеклидиния здоровым добровольцам средний объем распределения составлял 86 литров. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило 89%.

Флутиказона фуроат

После внутривенного введения флутиказона фуроата здоровым добровольцам средний объем распределения составлял 661 литр. Флутиказона фуроат обладает низкой способностью связываться с эритроцитами. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro в среднем составило более 99,6%.

Метаболизм

Вилантерол

Исследования in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P₄₅₀ и является субстратом переносчика P‑гликопротеина (P‑gp). Основным путем метаболизма является О‑деалкилирование с образованием ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета₁‑и бета₂‑адреномиметической активностью. Метаболический профиль для плазмы крови, определенный в организме человека в ходе исследования с использованием радиоактивных изотопов после перорального приема вилантерола, согласуется с высоким уровнем пресистемного метаболизма. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Умеклидиний

Исследования in vitro показали, что умеклидиний метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP2D6 системы цитохрома P₄₅₀ и является субстратом переносчика P‑gp. Основным путем метаболизма умеклидиния является окисление (гидроксилирование, О‑деалкилирование) с последующей конъюгацией (глюкуронизация и т. д.), приводящей к образованию ряда метаболитов с более низкой фармакологической активностью либо метаболитов, фармакологическая активность которых не установлена. Системная экспозиция таких метаболитов низкая.

Флутиказона фуроат

Исследования in vitro показали, что флутиказона фуроат метаболизируется главным образом под действием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P₄₅₀ и является субстратом переносчика P‑gp. Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путем гидролиза S‑фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов, характеризующихся значительно более низкой глюкокортикостероидной активностью. Системная экспозиция метаболитов низкая.

Выведение

Вилантерол

После ингаляций вилантерола в течение 10 суток период полувыведения из плазмы крови составил в среднем 11 часов. Плазменный клиренс вилантерола после внутривенного введения составил 108 л/ч. После перорального приема вилантерола, меченного радиоактивным изотопом, 70% радиоактивного вещества выводилось почками и 30% — через кишечник. Выведение вилантерола главным образом происходило метаболическим путем с последующей экскрецией метаболитов почками и через кишечник.

Умеклидиний

После ингаляций умеклидиния в течение 10 суток период полувыведения из плазмы крови составил в среднем 19 часов, при этом в равновесном состоянии от 3 до 4% неизмененного вещества выводилось почками. Плазменный клиренс умеклидиния после внутривенного введения составил 151 л/ч. После внутривенного введения около 58% от введенной дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, выделялось через кишечник и приблизительно 22% — почками. Выделение через кишечник связанных с препаратом соединений после внутривенного введения указывает на их секрецию в желчь. После приема внутрь 92% от принятой дозы вещества, меченного радиоактивным изотопом, выделялось через кишечник. Почками выводилось менее 1% от принятой внутрь дозы (1% от выделенного радиоактивного вещества), что указывает на незначительное всасывание после перорального приема.

Флутиказона фуроат

Кажущийся период полувыведения из плазмы крови для флутиказона фуроата после ингаляционного приема вилантерола и флутиказона фуроата составлял в среднем 24 ч. После внутривенного введения период полувыведения из плазмы крови в среднем составлял 15,1 ч. Плазменный клиренс после внутривенного введения составил 65,4 л/ч. Выделение почками составляло приблизительно 2% от внутривенно введенной дозы. После перорального приема флутиказона фуроат в организме человека метаболизировался, главным образом, с образованием метаболитов, которые преимущественно выводились через кишечник, за исключением дозы радиоактивного вещества <1%, выведенной почками.

Особые группы пациентов

Расовая принадлежность

Не наблюдались клинически значимые различия в системной экспозиции вилантерола, умеклидиния или флутиказона фуроата, требующие коррекции дозы при бронхиальной астме или ХОБЛ в зависимости от расовой принадлежности.

У пациентов из Восточной Азии с бронхиальной астмой (восточноазиатского, японского и юго-восточноазиатского происхождения) (n = 92), для которых были получены популяционные данные по фармакокинетике препарата Треледжи Эллипта (22 мкг + 55 мкг + 92 мкг/доза и 22 мкг + 55 мкг + 184 мкг/доза), расчетная C_max вилантерола в равновесном состоянии была приблизительно в 3 раза выше, чем у пациентов     не восточноазиатского происхождения. Не наблюдалось влияние расовой принадлежности на фармакокинетику умеклидиния или флутиказона фуроата у пациентов с бронхиальной астмой.

У пациентов из Восточной Азии с ХОБЛ (восточноазиатского и японского происхождения) (n = 113), получавших препарат Треледжи Эллипта в дозировке 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг, значения AUC_(ss) флутиказона фуроата были в среднем на 30% выше в сравнении с пациентами европеоидной расы. Тем не менее, в этой популяции не установлены признаки влияния более высокой системной экспозиции на увеличение экскреции кортизола почками за 24‑часовой период. У пациентов с ХОБЛ влияние расовой принадлежности на фармакокинетические параметры умеклидиния или вилантерола не выявлено.

Клинически значимые различия в системной экспозиции вилантерола, умеклидиния или флутиказона фуроата, требующие коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности, не наблюдались.

Пациенты пожилого возраста

Влияние возраста на фармакокинетику вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата оценивалось в популяционном фармакокинетическом анализе. Не выявлено клинически значимое влияние, требующее корректировки дозы для пациентов пожилого возраста с бронхиальной астмой и ХОБЛ.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Треледжи Эллипта у пациентов с нарушением функции печени не оценивали. Однако были проведены исследования с применением комбинаций вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием.

Проведена оценка влияния применения комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени (классы А, В и С по шкале Чайлд‑Пью). У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класса А по шкале Чайлд‑Пью) не наблюдалось клинически значимое влияние на средневзвешенный уровень кортизола в сыворотке крови. Было отмечено трехкратное увеличение системной экспозиции флутиказона фуроата у пациентов с нарушением функции печени средней степени (получавших флутиказона фуроат в дозировке 184 мкг), в связи с чем пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени назначалась вдвое меньшая доза флутиказона фуроата (92 мкг), при применении которой не было обнаружено влияние на системную экспозицию флутиказона фуроата. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Треледжи Эллипта пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, однако коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется. Не было обнаружено значительное увеличение системной экспозиции вилантерола.

Не были получены данные, подтверждающие увеличение системной экспозиции умеклидиния или вилантерола (C_max или AUC) у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Влияние применения умеклидиния у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не оценивалось.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение комбинации вилантерола, умеклидиния и флутиказона фуроата у пациентов с нарушением функции почек не оценивали. Однако были проведены исследования с применением комбинаций вилантерола с флутиказона фуроатом и вилантерола с умеклидинием, по результатам которых было продемонстрировано отсутствие признаков увеличения системной экспозиции вилантерола, умеклидиния или флутиказона фуроата.

Проведены in vitro исследования связывания с белками плазмы крови у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и здоровых добровольцев, в которых не выявлено клинически значимое изменение связывания с белками плазмы крови.

Влияние гемодиализа не изучалось.

Другие характеристики пациентов

У пациентов с бронхиальной астмой или ХОБЛ не наблюдались клинически значимые отличия, требующие коррекции дозы в зависимости от пола, массы тела или индекса массы тела пациента.

В исследовании с участием лиц со слабой метаболической активностью изофермента CYP2D6 не были получены данные, указывающие на клинически значимое влияние генетического полиморфизма изофермента CYP2D6 на системную экспозицию умеклидиния.

Механизм действия

Механизмы действия описаны ниже для вилантерола, умеклидиния бромида и флутиказона фуроата по отдельности. Эти вещества являются представителями трех различных классов ЛС (бета-адреномиметик длительного действия, антихолинергическое средство и ГКС), каждый из которых оказывает различное влияние на клинические и физиологические показатели.

Вилантерол

Вилантерол —  бета-адреномиметик длительного действия. Тесты in vitro показали, что функциональная селективность вилантерола аналогична салметеролу. Клиническая значимость этого эффекта in vitro неизвестна. Хотя бета₂-адренорецепторы являются преобладающими адренергическими рецепторами в гладкой мускулатуре бронхов, а бета₁-адренорецепторы являются преобладающими рецепторами в сердце, у человека в сердце также имеются бета₂-адренорецепторы, составляющие от 10 до 50% от общего количества бета-адренергических рецепторов. Точная функция этих рецепторов не установлена, но они повышают вероятность того, что даже высокоселективные бета₂-агонисты могут оказывать действие на сердце. Фармакологические эффекты агонистов бета₂-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере частично объясняются стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в цАМФ. Повышенный уровень цАМФ вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов и ингибирование высвобождения медиаторов немедленной гиперчувствительности из клеток, особенно из тучных.

Флутиказона фуроат

Флутиказона фуроат — синтетический трифторированный ГКС, обладающий противовоспалительной активностью. Было показано, что флутиказона фуроат in vitro проявляет сродство к глюкокортикоидному рецептору человека, которое примерно в 29,9 раза превышает сродство дексаметазона и в 1,7 раза превышает сродство флутиказона пропионата. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Точный механизм, посредством которого флутиказона фуроат влияет на симптомы ХОБЛ и астмы, неизвестен. Воспаление является важным компонентом в патогенезе ХОБЛ и астмы. Было показано, что ГКС оказывают широкий спектр действия на различные типы клеток (например, тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, гистамин, эйкозаноиды, ЛТ, цитокины), участвующие в воспалении. Специфические эффекты флутиказона фуроата, продемонстрированные в моделях in vitro и in vivo, включали активацию элемента глюкокортикоидного ответа, ингибирование провоспалительных факторов транскрипции, таких как NF-kB, и ингибирование эозинофилии в легких у сенсибилизированных крыс. Эти противовоспалительные действия ГКС могут способствовать их эффективности.

Умеклидиния бромид

Умеклидиния бромид является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия, который относится к антихолинергическим средствам. Он обладает сходным сродством к подтипам мускариновых рецепторов от M₁ до M₅. В дыхательных путях он проявляет фармакологические эффекты за счет ингибирования рецептора М₃ в гладкой мускулатуре, что приводит к бронходилатации. Конкурентная и обратимая природа антагонизма была показана в отношении рецепторов человеческого и животного происхождения и изолированных органов. В доклинических исследованиях in vitro, а также in vivo профилактика бронхоконстриктивных эффектов, вызываемых метахолином и ацетилхолином, зависела от дозы и длилась более 24 ч. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Бронходилатация после вдыхания умеклидиния бромида является преимущественно локальноспецифическим эффектом.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Влияние умеклидиния бромида и вилантерола на сердечный ритм у пациентов с диагнозом ХОБЛ оценивали с использованием 24-часового холтеровского мониторирования в 6- и 12-месячных исследованиях. В этих исследованиях 53 пациента получали умеклидиния бромид и вилантерол в дозах 62,5 и 25 мкг, 281 пациент получал умеклидиния бромид и вилантерол в дозах 125 и 25 мкг и 182 пациента получали плацебо. Никаких клинически значимых воздействий на сердечный ритм не наблюдалось. Сердечно-сосудистые эффекты при применении комбинаций флутиказона фуроат + вилантерол и умеклидиния бромид + вилантерол у здоровых добровольцев представлены ниже.

Комбинация флутиказона фуроат + вилантерол

Здоровые добровольцы. Удлинение интервала QTc изучалось в двойном слепом плацебо-контролируемом и с положительным контролем перекрестном исследовании с участием 85 здоровых добровольцев при многократном введении препарата. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в QTcF п со сравнению плацебо составила после коррекции исходного уровня 4,9 (7,5) и 9,6 (12,2) мс и наблюдалась через 30 мин после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 200+25 и 800+100 мкг соответственно. Также наблюдалось дозозависимое увеличение ЧСС. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в ЧСС по сравнению с плацебо составила после коррекции исходного уровня 7,8 (9,4) и 17,1 (18,7) уд./мин и наблюдалась через 10 мин после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 200+25 и 800+100 мкг (в 8 и 4 раза больше рекомендуемой дозы) соответственно.

Комбинация умеклидиния бромид + вилантерол

Здоровые добровольцы. Удлинение интервала QTc изучалось в двойном слепом плацебо-контролируемом и с положительным контролем перекрестном исследовании с участием 86 здоровых добровольцев при многократном введении. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в QTcF по сравнению с плацебо составила после коррекции исходного уровня 4,6 (7,1) и 8,2 (10,7) мс при применении комбинации умеклидиния бромид + вилантерол в дозах 125+25 и 500+100 мкг (в 8 и 4 раза больше рекомендуемой дозы) соответственно. Также наблюдалось дозозависимое увеличение ЧСС. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в ЧСС по сравнению с плацебо составила после коррекции исходного уровня 8,8 (10,5) и 20,5 (22,3) уд./мин и наблюдалась через 10 мин после применения комбинации умеклидиния бромид + вилантерол в дозах 125+25 и 500+100 мкг соответственно.

Влияние на  гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось

Здоровые добровольцы. Вдыхание флутиказона фуроата в повторных дозах до 400 мкг не было связано со статистически значимым снижением уровня кортизола в сыворотке крови или моче у здоровых добровольцев. Снижение уровня кортизола в сыворотке крови и моче наблюдалось при воздействии флутиказона фуроата, в дозах, в несколько раз превышающих терапевтическую.

Пациенты с ХОБЛ. В исследовании с участием пациентов с ХОБЛ применение комбинации флутиказона фуроат (50, 100 или 200 мкг) + вилантерол (25 мкг), вилантерола в дозе 25 мкг или флутиказона фуроата в дозе 100 или 200 мкг в течение 6 мес не влияло на 24-часовую экскрецию кортизола с мочой. Отдельное исследование с участием пациентов с ХОБЛ не продемонстрировало влияния на уровень кортизола в сыворотке крови после 28 дней применения комбинации флутиказона фуроат (50, 100 или 200 мкг) + вилантерол (25 мкг).

Пациенты с астмой. Рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами с участием 185 пациентов с астмой не показало различий между ежедневным применением комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 100+25 или 200+25 мкг по сравнению с плацебо по средневзвешенному значению уровня кортизола в сыворотке крови (0–24 ч), AUC кортизола в сыворотке крови (0–24) и 24-часовым уровнем кортизола в моче после 6 нед лечения, в то время как применение преднизолона, назначаемого в дозе 10 мг 1 раз в день в течение 7 дней, приводило к значительному снижению уровня  кортизола.

Фармакокинетика

Линейная фармакокинетика наблюдалась для флутиказона фуроата (в диапазоне доз 200–800 мкг), умеклидиния бромида (в диапазоне доз 62,5–500 мкг) и вилантерола (в диапазоне доз 25–100 мкг). Фармакокинетика комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат сопоставима с фармакокинетикой флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола при применении в виде комбинаций флутиказона фуроат + вилантерол или умеклидиния бромид + вилантерол. Системный уровень (C_max и AUC_0–24) флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола после применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) по данным, полученным в трех исследованиях с участием пациентов с ХОБЛ (n=821), находилcя в пределах значений, наблюдаемых после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в сочетании с умеклидиния бромидом, вводимых через 2 ингалятора, двойной комбинации флутиказона фуроат + вилантерол и умеклидиния бромид + вилантерол и флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола в качестве монотерапии.

Системный уровень (C_max и AUC_0–24) флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола после применения в виде комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 или 25+62,5+200 мкг), определенный при  популяционном фармакокинетическом исследовании  у пациентов с астмой (1265 пациентов в группе получавших флутиказона фуроат, 634 — умеклидиния бромида и 1263 — вилантерол), находился в пределах, которые наблюдались после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол по  сравнению с применением флутиказона фуроата в дозе 100 и 200 мкг; системная экспозиция умеклидиния бромида (62,5 мкг) после применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 или 25+62,5+200 мкг) находилась в пределах, которые наблюдались после его применения в той же дозе в качестве монотерапии.

Фармакокинетика отдельных компонентов комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат представлена ниже. Уровни флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола в плазме крови не являются предикторами терапевтического эффекта.

Абсорбция

Вилантерол. После ингаляционного введения здоровым добровольцам C_max вилантерола достигалась через 5–15 мин. Вилантерол после ингаляции в основном всасывался из легких при незначительной пероральной абсорбции. После повторных доз вилантерола равновесное состояние достигалось в течение 14 дней с кумуляцией до 1,7 раза.

Умеклидиния бромид. После ингаляционного введения умеклидиния бромида здоровым добровольцам C_max достигалась через 5–15 мин. Умеклидиния бромид после ингаляции в основном всасывался из легких при минимальном вкладе пероральной абсорбции. После повторных доз умеклидиния бромид равновесное состояние достигалось в течение 14 дней с кумуляцией до 1,8 раза.

Флутиказона фуроат. После ингаляционного введения C_max флутиказона фуроата достигалась в течение 0,5–1 ч. Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата при ингаляционном введении составляла 15,2%, главным образом за счет абсорбции вдыхаемой части дозы, доставленной в легкие. Пероральная биодоступность проглоченной части дозы низкая (примерно 1,3%) из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении. После повторных доз равновесное состояние достигалось в течение 6 дней с кумуляцией до 2,6 раза.

Распределение

Вилантерол. После в/в введения здоровым добровольцам средний V_ss составлял 165 л. Связывание с белками плазмы крови invitro составляло в среднем 94%.

Умеклидиния бромид. После в/в введения здоровым добровольцам средний V_d составил 86 л. Связывание с белками плазмы крови in vitro составляло в среднем 89%.

Флутиказона фуроат. После в/в введения здоровым добровольцам средний V_ss составлял 661 л. Связывание флутиказона фуроата с белками плазмы крови человека было высоким (>99%).

Метаболизм

Вилантерол. Данные in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом с участием CYP3A4 и является субстратом для транспортера P-gp. Вилантерол метаболизируется до ряда метаболитов со значительно сниженной бета₁- и бета₂-агонистической активностью.

Умеклидиния бромид. Данные in vitro показали, что умеклидиния бромид в основном метаболизируется с участием CYP2D6 и является субстратом для P-gp. Основными путями метаболизма умеклидиния бромида являются окислительные процессы (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (например, с глюкуроновой кислотой), в результате чего образуется ряд метаболитов либо со сниженной, либо с неустановленной фармакологической активностью. Системное воздействие метаболитов незначительно.

Флутиказона фуроат. Флутиказона фуроат выводится из системного кровотока главным образом путем метаболизма в печени с участием  CYP3A4 до метаболитов со значительно сниженной кортикостероидной активностью. Invivo не выявлено доказательств отщепления фуроатной части, приводящего к образованию флутиказона.

Выведение

Вилантерол. Эффективный T_1/2 вилантерола, определенный при ингаляционном введении нескольких доз, составляет 11 ч. После перорального приема меченного радиоактивным изотопом вилантерола определение массового баланса показало, что 70% радиоактивной метки присутствует в моче и 30% — в кале.

Умеклидиния бромид. Эффективный T_1/2 после приема внутрь 1 раз в день составляет 11 ч. После в/в введения меченного радиоактивным изотопом умеклидиния бромида определение баланса массы показало, что 58% радиоактивной метки содержится в кале и 22% — в моче. После перорального введения здоровым добровольцам мужского пола радиоактивная метка, обнаруженная в кале, составила 92% от общей дозы, а в моче — <1% от общей дозы, что свидетельствует о незначительной абсорбции при приеме внутрь.

Флутиказона фуроат. T_1/2 из плазмы крови после ингаляционного введения повторных доз составлял в среднем 24 ч. После в/в введения меченного радиоактивным изотопом флутиказона фуроата определение массового баланса показало, что 90% радиоактивной метки содержится в кале и 2% — в моче. После перорального приема радиоактивная метка, обнаруженная в кале, составила почти 100% от общей дозы, а в моче — примерно 1% от общей дозы.

Особые группы пациентов

На основе популяционных фармакокинетических анализов, при ХОБЛ и астме ни одна из оцененных ковариат (возраст, раса, пол) не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику флутиказона фуроата, умеклидиния бромида или вилантерола при применении в виде комбинации.

Раса или этническая принадлежность. AUC_0–24 вдыхаемого флутиказона фуроата было примерно на 30% выше у пациентов с ХОБЛ восточноазиатского происхождения (n=113) по сравнению с представителями европеоидной расы. Однако ожидается, что такое более высокое воздействие не окажет клинически значимого влияния на уровень кортизола в сыворотке крови или моче или эффективность применения флутиказона фуроата в этих группах. У пациентов из Восточной Азии с астмой (японцы, выходцы из Восточной и Юго-Восточной Азии) (n=92) раса не влияла на фармакокинетику флутиказона фуроата.

Раса не влияла на фармакокинетику умеклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ или астмой.

Не выявлено влияния расы на фармакокинетику вилантерола у пациентов с ХОБЛ. У пациентов монголоидной расы с астмой (японцы, выходцы из Восточной и Юго-Восточной Азии) (n=92) значения C_ss вилантерола были примерно в 3 раза выше. Однако предполагается, что более высокое системное воздействие не окажет клинически значимого влияния на ЧСС.

Печеночная недостаточность. После повторных доз комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (200+25, 100+12,5 мкг в группе с тяжелыми нарушениями) в течение 7 дней наблюдалось увеличение AUC на 34, 83 и 75% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, получавших комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 200+25 мкг, средний уровень кортизола в сыворотке крови (0–24) был снижен на 34% (90% ДИ: 11; 51%) по сравнению со здоровыми субъектами. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, получавших эту комбинацию в дозе 100+12,5 мкг, средний уровень кортизола в сыворотке крови (0–24) был повышен на 14% (90% ДИ: −16; 55%) по сравнению со здоровыми субъектами. Пациенты с заболеваниями печени средней и тяжелой степени должны находиться под пристальным наблюдением.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику умеклидиния бромида оценивали у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Не выявлено доказательств увеличения системного воздействия умеклидиния бромида (C_max и AUC) и признаков изменения степени его связывания с белками у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Нарушение функции печени не оказывало влияния на системную экспозицию вилантерола (C_max и AUC_ss на 7-й день) после введения повторных доз комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 200+25 мкг (100+12,5 мкг в группе с тяжелыми нарушениями) в течение 7 дней. Не выявлено дополнительных клинически значимых эффектов применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол на ЧСС или содержание калия в сыворотке крови у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (содержание вилантерола 25 мкг) или с тяжелой печеночной недостаточностью (содержание вилантерола 12,5 мкг) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нарушение функции почек. Системное воздействие флутиказона фуроата не увеличивалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми. Не выявлено доказательств более выраженных системных эффектов, связанных с  ГКС (оцениваемых по уровню кортизола в сыворотке крови), у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами.

Фармакокинетика умеклидиния бромида была оценена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин). Не выявлено доказательств увеличения системного воздействия умеклидиния бромида (C_max и AUC) и признаков изменения степени его связывания с белками у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми.

AUC_ss вилантерола была на 56% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми. Не выявлено доказательств более выраженных системных эффектов, связанных с его применением (оценка по ЧСС и содержанию калия в сыворотке крови), у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами.

Исследования лекарственного взаимодействия

Исследования лекарственного взаимодействия комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат и других ЛС не проводилось. Приведенная ниже информация получена из исследований, проведенных с применением умеклидиния бромида, комбинации флутиказона фуроат + вилантерол или умеклидиния бромид + вилантерол. Способность флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола ингибировать или индуцировать метаболические ферменты и транспортные системы незначительна при низких дозах ингаляции.

Ингибиторы CYP3А4

Экспозиция (AUC) флутиказона фуроата и вилантерола была на 36 и 65% выше при одновременном применении с кетоконазолом в дозе 400 мг по сравнению с плацебо. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата было связано со снижением средневзвешенного уровня кортизола в сыворотке крови на 27% (0–24). Увеличение экспозиции вилантерола не было связано с увеличением системных эффектов, ассоциированных с бета-агонистами, в отношении  ЧСС или содержание калия в крови.

CYP2D6

Метаболизм умеклидиния бромида in vitro опосредуется главным образом CYP2D6. Однако не наблюдалось клинически значимой разницы в системном воздействии умеклидиния бромида (500 мкг, доза в 8 раз превышающая терапевтическую) после повторной ежедневной ингаляционной дозы для нормальных (сверхбыстрых, интенсивных и промежуточных метаболизаторов) и субъектов с низким уровнем метаболизма CYP2D6.

Ингибиторы P-gp

Флутиказона фуроат, умеклидиния бромид и вилантерол являются субстратами P-gp. Одновременное применение повторных доз (240 мг 1 раз в день) верапамила (умеренный ингибитор CYP3A4 и ингибитор P-gp) не влияло на C_max или AUC вилантерола у здоровых добровольцев. Исследования лекарственного взаимодействия специфического ингибитора P-gp и флутиказона фуроата не проводились. Влияние верапамила (умеренный ингибитор P-gp, 240 мг 1 раз в день) на фармакокинетику умеклидиния бромида в равновесном состоянии оценивали у здоровых людей. Не наблюдалось влияния на C_max умеклидиния бромида, однако отмечалось увеличение AUC примерно в 1,4 раза.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на репродуктивную функцию

Комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат

Исследования канцерогенности, мутагенности или влияния на фертильность с применением комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не проводились, однако доступны результаты исследований для отдельных компонентов этой комбинации, которые приведены ниже.

Вилантерол

В 2-летнем исследовании канцерогенности на мышах вилантерол вызывал статистически значимое увеличение количества тубулостромальных аденом яичников у самок при ингаляционной дозе 29500 мкг/кг/день (примерно в 9920 раз больше МРДЧ для взрослых на основе AUC). Не наблюдалось увеличения количества опухолей при ингаляционной дозе 615 мкг/кг/сут (примерно в 370 раз больше МРДЧ для взрослых на основе AUC).

В 2-летнем исследовании канцерогенности на крысах вилантерол вызывал статистически значимое увеличение количества мезовариальных лейомиом у самок и сокращение латентности опухолей гипофиза при ингаляционных дозах, превышающих или равных 84,4 мкг/кг/день (примерно в 25 раз выше МРДЧ для взрослых на основе AUC). Не наблюдалось развития опухолей при ингаляционной дозе 10,5 мкг/кг/сут (приблизительно равной МРДЧ для взрослых на основе AUC). Эти результаты исследования возникновения опухолей у грызунов аналогичны тем, о которых сообщалось ранее для других агонистов бета-адренорецепторов. Значение этих результатов при применении у человекома неизвестно.

Вилантерол показал отрицательный результат в следующих анализах генотоксичности: тест Эймса in vitro, микроядерный тест в клетках костного мозга крысы in vivo, анализ внепланового синтеза ДНК крысы in vivo и анализ клеток эмбрионов сирийского хомяка in vitro. Вилантерол дал неоднозначный результат в анализе лимфомы мыши in vitro.

У самцов и самок крыс не наблюдалось признаков нарушения фертильности при вдыхании вилантерола в дозах до 31500 и 37100 мкг/кг/сут соответственно (обе дозы примерно в 4090 раз превышают МРДЧ на основе AUC).

Умеклидиния бромид

Умеклидиния бромид не вызывал связанного с применением ЛС  увеличения частоты возникновения опухолей в 2-летних исследованиях ингаляции у крыс и мышей при ингаляционных дозах до 137 и 295/200 мкг/кг/сут (самцы/самки) соответственно (примерно в 17 и 20/20 раз соответственно превышают МРДЧ для взрослых на основе AUC).

Умеклидиния бромид дал отрицательный результат в следующих анализах генотоксичности: анализ Эймса in vitro, анализ лимфомы мыши in vitro и анализ микроядер в клетках  костного мозга крысы in vivo.

У самцов и самок крыс не наблюдалось признаков нарушения фертильности при п/к введении доз до 180 мкг/кг/сут и при ингаляционных дозах до 294 мкг/кг/сут соответственно (примерно в 60 и 40 раз соответственно превышают МРДЧ для взрослых на основе AUC).

Флутиказона фуроат

Флутиказона фуроат не вызывал связанного с применением ЛС увеличения частоты возникновения опухолей в 2-летних исследованиях ингаляции у крыс и мышей при дозах до 9 и 19 мкг/кг/сут соответственно (примерно 0,5 МРДЧ в 200 мкг для взрослых в расчете на площадь поверхности тела).

Флутиказона фуроат не индуцировал генных мутаций у бактерий или хромосомные повреждения в тесте на мутацию клеток млекопитающих в клетках лимфомы мыши L5178Y in vitro. Также не было обнаружено доказательств генотоксичности в микроядерном тесте in vivo у крыс.

У самцов и самок крыс не наблюдалось признаков нарушения фертильности при вдыхании флутиказона фуроата в дозах до 29 и 91 мкг/кг/сут соответственно (примерно в 3 и 8 раз соответственно выше МРДЧ в 200 мкг для взрослых на основе AUC).

Клинические исследования

ХОБЛ

Клиническая эффективность комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат была оценена в 3 клинических исследованиях с участием пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и/или эмфизему: исследование 1 (NCT#01957163), исследование 2 (NCT#02119286) и исследование 3 (NCT#02164513).

Исследования 1 и 2 были многоцентровыми рандомизированными двойными слепыми 12-недельными с параллельными группами. В этих исследованиях в общей сложности 412 пациентов получали одновременно умеклидиния бромид в дозе 62,5 мкг и комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 100+25 мкг или комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид +флутиказона фуроат.

Сравнительные данные in vitro (доставка ЛС и аэродинамическое распределение частиц по размерам) подтверждают правомерность исследования по совместному применению умеклидиния бромида в дозе 62,5 мкг и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 100+25 мкг. Эти данные продемонстрировали отсутствие фармацевтического взаимодействия и показали, что каждый компонент комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат доставлялся сопоставимым образом независимо от того, вводился ли он через один ингалятор или из отдельных ингаляторов.

Демографические данные популяции в исследованиях 1 и 2 были следующими: средний возраст 64 года, 92% были представителями европеоидной расы, 66% мужчины и средний стаж курения 48 лет, при этом 50% были идентифицированы как курильщики в настоящем. При скрининге средний прогнозируемый процент ОФВ₁ после бронходилатации составлял 46% (диапазон от 14 до 76%), среднее соотношение ОФВ₁/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) после бронходилатации — 0,48 (диапазон от 0,21 до 0,70), а средняя доля обратимости обструкции — 13% (диапазон от −24 до 86%).

Исследование 3 представляло собой рандомизированное многоцентровое двойное слепое 52-недельное исследование с параллельными группами, в котором сравнивали клиническую эффективность комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) и комбинаций с фиксированными дозами флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) и умеклидиния бромид + вилантерол (62,5+25 мкг). В общей сложности 10355 пациентов с ХОБЛ, имевшие одно или более умеренное или тяжелое обострение в анамнезе за предыдущие 12 мес, были рандомизированы (2:2:1) на получение комбинаций вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, флутиказона фуроат + вилантерол или умеклидиния бромид + вилантерола 1 раз в день.

Демографические данные популяции в исследовании 3 по всем видам лечения были следующими: средний возраст 65 лет, 77% были представителями европеоидной расы, 66% мужчины и средний стаж курения 46,6 года, при этом 35% были идентифицированы как курильщики в настоящем. На момент начала исследования наиболее распространенными ЛС для лечения ХОБЛ были ингаляционный ГКС + антихолинергическое средство + бета-адреномиметик длительного действия (34%), ингаляционный ГКС + бета-адреномиметик длительного действия (26%), антихолинергическое средство + бета-адреномиметик длительного действия (8%) и антихолинергические средства (7%); средний прогнозируемый процент ОФВ₁ после бронходилатации составлял 46% (стандартное отклонение 15%), среднее соотношение ОФВ₁/ФЖЕЛ после бронходилатации — 0,47 (стандартное отклонение 0,12), а средняя доля обратимости обструкции — 10% (диапазон от −59 до 125%).

Функция легких

В исследованиях 1 и 2 первичной конечной точкой было изменение по сравнению с исходным уровнем минимального (до применения препарата) ОФВ₁ на 85-й день (определяется как среднее значение ОФВ₁, полученное через 23 и 24 ч после предыдущей дозы на 84-й день). В обоих исследованиях совместное применение умеклидиния бромид и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол продемонстрировало статистически значимое увеличение по сравнению с применением плацебо и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол, аналогичные результаты были продемонстрированы для вторичной конечной точки средневзвешенного ОФВ₁ (0–6 ч введения препарата) на 84-й день (таблица 1).

Таблица 1

Изменение  геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов, по сравнению с исходным уровнем минимального ОФВ₁ и средневзвешенного значение ОФВ₁ (0-6 ч) на 12-й нед (дни 84/85)

При назначении препарата в терапевтических дозах клинически значимые лекарственные взаимодействия вилантерола, умеклидиния или флутиказона фуроата считаются маловероятными вследствие низких концентраций данных веществ в плазме крови при ингаляционном введении.

Взаимодействие с бета‑адреноблокаторами

Бета‑адреноблокаторы могут ослаблять или препятствовать действию агонистов бета₂‑адренорецепторов, таких как вилантерол. При необходимости применения бета‑адреноблокаторов следует рассмотреть возможность применения кардиоселективных бета‑адреноблокаторов; однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении как неселективных, так и селективных бета‑адреноблокаторов.

Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4

Вилантерол и флутиказона фуроат — компоненты препарата Треледжи Эллипта — подвергаются быстрому первичному метаболизму в печени с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P₄₅₀.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир, препараты, содержащие кобицистат), поскольку возможно повышение системного воздействия вилантерола и флутиказона фуроата, что в свою очередь может привести к повышению риска развития нежелательных реакций. Следует избегать одновременного применения препаратов, за исключением случаев, когда польза превышает повышенный риск развития системных нежелательных реакций на глюкокортикостероид; в такой ситуации следует проводить мониторинг состояния пациентов в отношении системных нежелательных реакций на глюкокортикостероид. Проведено клиническое исследование с участием здоровых добровольцев по изучению многократного применения комбинации вилантерола и флутиказона фуроата (22 мкг + 184 мкг/доза) и кетоконазола (400 мг) — сильного ингибитора изофермента CYP3A4 и ингибитора P‑gp. Одновременное применение препаратов привело к увеличению средних значений площади под фармакокинетической кривой (AUC_(0–24)) и Cmax флутиказона фуроата на 36% и 33% соответственно. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата сопровождалось снижением на 27% средней концентрации сывороточного кортизола, измеренной за период 0–24 часа. Одновременное применение комбинации вилантерола с флутиказона фуроатом и кетоконазола привело к повышению средних значений AUC_(0–t) и C_max вилантерола на 65% и 22% соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению характерных для бета₂‑агонистов системных эффектов, таких как влияние на частоту сердечных сокращений или концентрацию калия в плазме крови.

Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP2D6 / полиморфизм CYP2D6

Умеклидиний является субстратом изофермента 2D6 цитохрома P₄₅₀ (CYP2D6). Фармакокинетику умеклидиния в равновесном состоянии оценивали у здоровых добровольцев с недостаточностью CYP2D6 (лица с замедленным метаболизмом). При применении умеклидиния в дозе, превышающей терапевтическую в 8 раз, не наблюдалось влияния на его AUC или C_max. При применении умеклидиния в дозе, превышающей терапевтическую в 16 раз, наблюдалось приблизительно 1,3‑кратное повышение AUC умеклидиния без влияния на его C_max. На основании величины этих изменений не ожидается клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном применении препарата Треледжи Эллипта с ингибиторами изофермента CYP2D6 или при его применении для лечения пациентов с генетически обусловленным дефицитом активности изофермента CYP2D6 (лица с замедленным метаболизмом).

Взаимодействие с ингибиторами P‑гликопротеина

Вилантерол, умеклидиний и флутиказона фуроат являются субстратами переносчика P‑gp. Влияние умеренного ингибитора P‑gp верапамила (240 мг один раз в сутки) на фармакокинетику вилантерола и умеклидиния в равновесном состоянии оценивали у здоровых добровольцев. Не наблюдали влияния верапамила на C_max вилантерола или умеклидиния. Было отмечено увеличение AUC умеклидиния примерно в 1,4 раза при отсутствии влияния на AUC вилантерола. На основании величины этих изменений не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия при одновременном применении препарата Треледжи Эллипта и ингибиторов P‑gp. Клинико-фармакологических исследований с применением специфического ингибитора P‑gp и флутиказона фуроата не проводили.

Другие антимускариновые препараты длительного действия и агонисты бета₂‑адренорецепторов длительного действия

Одновременное применение препарата Треледжи Эллипта и других антимускариновых препаратов длительного действия или агонистов бета₂‑адренорецепторов длительного действия не изучалось и не рекомендуется, поскольку может усилить нежелательные реакции.

Гипокалиемия

Одновременная гипокалиемическая терапия производными метилксантина, стероидами или диуретиками, не входящими в группу калийсберегающих, может усиливать возможное гипокалиемическое действие агонистов бета₂‑адренорецепторов, поэтому одновременную терапию вышеперечисленными лекарственными препаратами у пациентов с гипокалиемией следует проводить с осторожностью.

Взаимодействие с ингибиторами МАО и трициклическими антидепрессантами

Вилантерол, как и другие агонисты бета₂‑адренорецепторов, следует назначать с особой осторожностью пациентам, получающим лечение ингибиторами МАО, трициклическими антидепрессантами или другими препаратами с известным влиянием на увеличение интервала QTc или в течение 2 недель после прекращения применения данных препаратов, в связи с тем, что влияние агонистов адренорецепторов на сердечно-сосудистую систему может усиливаться перечисленными группами препаратов. Лекарственные препараты с известным влиянием на увеличение интервала QTc характеризуются повышенным риском возникновения желудочковой аритмии при их применении.

Взаимодействие с диуретиками, не относящимися к калийсберегающим

Изменения параметров электрокардиограммы и/или гипокалиемия, которые могут возникнуть в результате приема диуретиков, не относящихся к калийсберегающим (таких как петлевые или тиазидные диуретики), могут резко усугубляться под действием бета‑агонистов, особенно при превышении их рекомендованной дозы. Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов неизвестно, рекомендуется с осторожностью назначать бета‑агонисты одновременно с диуретиками, не относящимися к калийсберегающим.

Препарат Треледжи Эллипта предназначен только для ингаляционного применения.

Препарат Треледжи Эллипта следует применять один раз в сутки, в одно и то же время, утром или вечером.

После ингаляции пациенту следует прополоскать рот водой, не проглатывая ее.

Бронхиальная астма

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости регулярного применения препарата Треледжи Эллипта даже в случае бессимптомного течения заболевания.

При возникновении симптомов заболевания в период между приемами препарата в качестве неотложной терапии следует применять ингаляционные формы бета₂‑агонистов короткого действия.

Взрослые

Рекомендуемая доза — одна ингаляция препарата Треледжи Эллипта один раз в сутки.

Доза препарата Треледжи Эллипта 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг назначается пациентам, которым требуются низкие или средние дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, применяемых в комбинации с длительно действующими антагонистами мускариновых рецепторов и бета₂‑агонистами длительного действия.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения препарата Треледжи Эллипта у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

ХОБЛ

Взрослые

Рекомендуемая и максимальная доза — одна ингаляция препарата Треледжи Эллипта один раз в сутки.

Дети и подростки

Данный препарат не применяется для лечения пациентов младше 18 лет, принимая во внимание показание к применению (ХОБЛ).

Бронхиальная астма и ХОБЛ

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени, у которых может существовать повышенный риск развития системных нежелательных реакций, связанных с применением глюкокортикостероидов. У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени максимальная доза составляет 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг.

Инструкция по применению ингалятора

Рекомендации по применению

Пошаговые инструкции по использованию ингалятора, представленные ниже, могут быть использованы для 30‑дозового (30 дней терапии) или 14‑дозового (14 дней терапии) ингалятора Эллипта.

При первом использовании ингалятора Эллипта нет необходимости в проверке правильности его работы или специальной подготовке ингалятора к эксплуатации. Просто последовательно соблюдайте рекомендации по применению, указанные ниже.

В пачке картонной ингалятора Эллипта содержатся:

Ингалятор упакован в контейнер. Не открывайте контейнер до тех пор, пока не будете готовы осуществить ингаляцию лекарственного препарата. Когда Вы будете готовы использовать ингалятор, снимите крышку с контейнера. Контейнер содержит пакетик с осушителем для снижения влажности. Не вскрывайте данный пакетик, он не предназначен для еды или ингаляций, его следует выбросить.

Когда Вы достаете ингалятор из контейнера, его крышка находится в закрытом положении. Не открывайте ее до тех пор, пока Вы не будете готовы осуществить ингаляцию лекарственного препарата. В специально отведенном поле «Использовать до» на этикетке ингалятора напишите дату, которая будет соответствовать дате вскрытия плюс 6 недель. Не следует использовать ингалятор после этой даты.

Ниже приведены пошаговые инструкции по использованию ингалятора Эллипта.

I.        Прочитайте следующую информацию перед использованием

При открывании и закрывании крышки ингалятора Эллипта без приема лекарственного препарата происходит потеря одной дозы. Эта доза остается закрытой внутри ингалятора, но она будет недоступна для приема. Невозможно случайно получить большую дозу или двойную дозу за одну ингаляцию.

В случае ингалятора на 14 доз половина счетчика доз также будет выделена красным цветом, когда останется менее 10 доз, и после использования последней дозы половина счетчика доз будет выделена красным цветом, и на счетчике будет отражаться число 0. При открывании крышки после этого счетчик доз станет полностью красного цвета.

II.     Подготовка дозы

Не открывайте крышку, пока Вы не будете готовы к приему препарата.

Не встряхивайте ингалятор.

1.      Опустите крышку вниз до щелчка.

2.      Доза препарата готова к ингаляции, и в подтверждение этого счетчик доз уменьшает число доз на единицу.

3.      Если счетчик доз не уменьшил число доз после того, как Вы услышали щелчок, то ингалятор не готов к подаче дозы лекарственного препарата. Если Вы считаете, что ингалятор неисправен, Вам следует обратиться по телефону или адресу, указанному в подразделе «Организация, принимающая претензии по качеству лекарственного препарата и сообщения о нежелательных реакциях».

4.      Никогда не встряхивайте ингалятор.

III.   Ингаляция лекарственного препарата

1.      Удерживая ингалятор на некотором расстоянии ото рта, сделайте выдох максимальной глубины. Не выдыхайте в ингалятор.

2.      Поместите мундштук между губами и плотно обхватите его губами. Не закрывайте пальцами вентиляционное отверстие.

3.      Сделайте один долгий, равномерный, глубокий вдох через рот. Задержите дыхание насколько возможно (по крайней мере на 3–4 секунды).

4.      Уберите ингалятор ото рта.

5.      Медленно и спокойно выдохните.

Даже при правильном использовании ингалятора Вы можете не почувствовать вкус или не ощутить поступление лекарственного препарата.

Если Вы хотите протереть мундштук, сделайте это до закрывания крышки, используя сухую салфетку.

IV.   Закрывание ингалятора и полоскание ротовой полости

1.      Поднимите крышку до упора, добившись полного закрывания мундштука.

2.      После ингаляции следует прополоскать рот водой, не проглатывая ее. Это снизит вероятность развития таких побочных явлений, как воспаление в полости рта или горле.

При хранении в холодильнике ингалятор следует выдержать при комнатной температуре не менее одного часа перед использованием.

При проведении клинических исследований не выявлены данные о передозировке препаратом Треледжи Эллипта.

Симптомы и признаки

Передозировка препаратом Треледжи Эллипта может вызывать развитие признаков, симптомов или нежелательных эффектов, обусловленных фармакологическим действием отдельных компонентов препарата (например, синдром Кушинга, кушингоидные черты, подавление функции надпочечников, уменьшение минеральной плотности костной ткани, сухость во рту, нарушения зрительной аккомодации, тахикардия, аритмии, тремор, головная боль, ощущение сердцебиения, тошнота, гипергликемия и гипокалиемия).

Лечение

Специфическое лечение передозировки препаратом Треледжи Эллипта отсутствует. В случае передозировки, при необходимости, следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим наблюдением.

Возможность применения кардиоселективных бета‑адреноблокаторов следует рассматривать только в случае выраженных эффектов передозировки вилантерола, которые имеют клиническое значение и не отвечают на меры поддерживающей терапии. Кардиоселективные бета‑адреноблокаторы следует с осторожностью назначать пациентам с эпизодами бронхоспазма в анамнезе.

Дальнейшее ведение пациента должно осуществляться в соответствии с клиническими показаниями.

Препарат Треледжи Эллипта противопоказан:

-        в качестве основного средства терапии при обострении бронхиальной астмы, приступе бронхоспазма, астматическом статусе, обострении ХОБЛ в случае необходимости применения интенсивных мер терапии;

-        пациентам, имеющим в анамнезе тяжелые аллергические реакции на белок молока;

-        пациентам, имеющим в анамнезе повышенную чувствительность к вилантеролу, умеклидинию, флутиказона фуроату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;

-        детям до 18 лет.

С осторожностью

После применения симпатомиметиков или антагонистов мускариновых рецепторов, в том числе вилантерола или умеклидиния, со стороны сердечно-сосудистой системы могут наблюдаться такие нежелательные реакции, как аритмия (например, фибрилляция предсердий и тахикардия). В связи с этим, пациентам с тяжелыми формами сердечно-сосудистых заболеваний препарат Треледжи Эллипта следует назначать с осторожностью. Учитывая антимускариновую активность данного препарата, его следует с осторожностью назначать пациентам с закрытоугольной глаукомой или задержкой мочи.

Препарат Треледжи Эллипта следует назначать с осторожностью пациентам с судорожным синдромом или тиреотоксикозом и пациентам с нетипичной реакцией на агонисты бета₂‑адренорецепторов.

Как и другие лекарственные препараты, в состав которых входят глюкокортикостероиды, препарат Треледжи Эллипта следует с осторожностью назначать пациентам с туберкулезом легких, а также пациентам с хроническими или нелечеными инфекциями.

Препарат Треледжи Эллипта следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени.

Препарат Треледжи Эллипта следует назначать с осторожностью при применении ингибиторов моноаминооксидазы (МАО) и трициклических антидепрессантов, включая период 14 дней после их отмены, при одновременном применении ингаляционных бета₂‑адреномиметиков длительного действия, при долгосрочной терапии системными глюкокортикостероидами. Также следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам при следующих состояниях: чувствительность к симпатомиметическим аминам, ишемическая болезнь сердца, гипокалиемия, гипергликемия, сахарный диабет, кетоацидоз, тиреотоксикоз, судорожные расстройства, иммунодефицитные состояния, остеопороз, катаракта, гиперплазия предстательной железы, обструкция шейки мочевого пузыря, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции.

Беременность

Данные по применению препарата Треледжи Эллипта у беременных женщин ограничены. В доклинических исследованиях выявлена репродуктивная токсичность при экспозициях, которые не являются клинически значимыми.

Применение препарата Треледжи Эллипта у беременных женщин допустимо только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяются ли вилантерол, умеклидиний, флутиказона фуроат или их метаболиты с грудным молоком у человека. Однако другие глюкокортикостероиды, антагонисты мускариновых рецепторов и бета₂‑агонисты обнаруживаются в грудном молоке у человека. Риск для новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не может быть исключен.

Необходимо принять решение либо об отмене препарата Треледжи Эллипта, либо о прекращении грудного вскармливания, принимая во внимание соотношение пользы терапии для матери и грудного вскармливания для ребенка.

Фертильность

Данные по влиянию препарата Треледжи Эллипта на фертильность человека отсутствуют. В доклинических исследованиях воздействие на фертильность самцов или самок не обнаружено.

Отпускают по рецепту.

Препарат не предназначен для применения в остром периоде

Треледжи Эллипта не следует применять для лечения острых симптомов бронхиальной астмы или обострения ХОБЛ, для которых требуется бронходилататор короткого действия.

Обострение заболевания

Увеличение частоты применения бронходилататоров короткого действия с целью купирования симптомов свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием. В этом случае пациенту требуется консультация врача для повторной оценки состояния пациента и режима терапии ХОБЛ.

Пациентам не следует прекращать лечение препаратом Треледжи Эллипта при бронхиальной астме или ХОБЛ без рекомендаций и наблюдения врача, так как прекращение лечения может привести к возобновлению симптомов. При лечении препаратом Треледжи Эллипта возможно возникновение нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой, и обострений. Пациентам следует продолжать лечение, но обратиться к врачу, если симптомы бронхиальной астмы остаются неконтролируемыми или ухудшаются после начала лечения препаратом Треледжи Эллипта.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и при других видах ингаляционной терапии, применение препарата может вызывать парадоксальный бронхоспазм, сопровождающийся быстрым нарастанием свистящих хрипов и появлением одышки, который может представлять угрозу для жизни. Лечение препаратом Треледжи Эллипта следует немедленно прекратить, пациент должен быть осмотрен врачом и, при необходимости, должна быть назначена альтернативная терапия.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, применяющим препарат Треледжи Эллипта, необходим контроль в отношении развития системных нежелательных реакций, связанных с применением глюкокортикостероидов.

Системные эффекты глюкокортикостероидов

При применении ингаляционных глюкокортикостероидов (особенно при длительном приеме в высоких дозах) могут развиваться системные побочные реакции. Такие реакции развиваются значительно реже, чем при пероральном приеме глюкокортикостероидов. К проявлениям возможного неблагоприятного системного воздействия относятся: подавление функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение минеральной плотности костей, нарушение зрения.

Местные эффекты ингаляционных глюкокортикостероидов и подавление иммунного ответа

При применении ингаляционных глюкокортикостероидов возможно развитие кандидоза слизистой рта и глотки, потенциальное ухудшение течения инфекций, в том числе туберкулеза, паразитарных инфекций, простого герпеса, ветряной оспы и кори.

Нарушение зрения

При системном и местном применении глюкокортикостероидов может отмечаться нарушение зрения. При наличии у пациента таких симптомов, как нечеткость зрения или другие нарушения зрения, следует рассмотреть возможность направления пациента на консультацию к офтальмологу для оценки возможных причин нарушения зрения, которые могут включать катаракту, глаукому или редкие заболевания (например, центральная серозная хориоретинопатия [ЦСХР]). Данные заболевания были отмечены у пациентов после системного и местного применения глюкокортикостероидов.

Антимускариновая активность

Препарат Треледжи Эллипта следует с осторожностью применять у пациентов, страдающих задержкой мочи или закрытоугольной глаукомой. Пациенты должны быть проинформированы о субъективных и объективных симптомах острой закрытоугольной глаукомы и необходимости прекратить применение препарата Треледжи Эллипта и немедленно обратиться к лечащему врачу при появлении любых из этих симптомов.

Пневмония у пациентов с ХОБЛ

У пациентов с ХОБЛ, применяющих ингаляционные глюкокортикостероиды, было отмечено повышение частоты развития пневмонии, в том числе пневмонии, требующей госпитализации. Существуют некоторые доказательства повышенного риска развития пневмонии при увеличении дозы стероидов, однако он не был продемонстрирован убедительно во всех исследованиях.

Не существует убедительных клинических доказательств внутриклассовых различий по величине риска развития пневмонии между различными ингаляционными глюкокортикостероидными препаратами.

В некоторых случаях при применении ингаляционных препаратов, содержащих глюкокортикостероид флутиказона фуроат, включая препарат Треледжи Эллипта, отмечались случаи пневмонии с летальным исходом. Врачам следует учитывать возможность развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические признаки этого инфекционного заболевания совпадают с симптомами обострения ХОБЛ. К факторам риска развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, применяющих ингаляционные препараты, содержащие глюкокортикостероид, относятся курение, пожилой возраст, пневмония в анамнезе, низкий индекс массы тела и тяжелая степень течения ХОБЛ. При назначении терапии препаратом Треледжи Эллипта следует учитывать эти факторы, и в случае возникновения пневмонии лечение должно быть пересмотрено.

Гипокалиемия

Агонисты бета₂‑адренорецепторов могут вызывать значимую гипокалиемию у некоторых пациентов, которая может приводить к нежелательным эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы. Уменьшение сывороточной концентрации калия обычно является транзиторным и не требует заместительной терапии.

В клинических исследованиях с применением препарата Треледжи Эллипта в рекомендуемой терапевтической дозе не были отмечены клинически значимые эффекты гипокалиемии. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Треледжи Эллипта с другими лекарственными препаратами, которые также потенциально могут вызывать развитие гипокалиемии.

Гипергликемия

Агонисты бета₂‑адренорецепторов могут вызывать транзиторную гипергликемию у некоторых пациентов. В клинических исследованиях с применением препарата Треледжи Эллипта в рекомендуемой терапевтической дозе не было отмечено клинически значимое влияние на концентрацию глюкозы в плазме крови. Имеются сообщения о повышении концентрации глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом, получавших лечение препаратом Треледжи Эллипта, что следует учитывать при назначении препарата пациентам с сахарным диабетом в анамнезе. После начала терапии препаратом Треледжи Эллипта у пациентов с сахарным диабетом следует более тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.

Вспомогательные вещества

Препарат Треледжи Эллипта содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями в виде непереносимости галактозы, общей лактазной недостаточности или мальабсорбции глюкозы и галактозы не следует применять данный лекарственный препарат.

Одновременное применение с другими агонистами бета₂‑адренорецепторов длительного действия

Препарат Треледжи Эллипта не следует применять совместно с другими лекарственными препаратами, содержащими агонисты бета₂‑адренорецепторов длительного действия (например, салметерол, формотерол, арформотерол, индакатерол), поскольку это может привести к передозировке.

Перевод пациентов с терапии системными глюкокортикостероидами

Особое внимание необходимо уделять пациентам, которые были переведены с терапии системными глюкокортикостероидами на ингаляционные глюкокортикостероиды, поскольку для пациентов с бронхиальной астмой во время и после перевода с системных глюкокортикостероидов на ингаляционные глюкокортикостероиды, обладающие меньшим системным действием, описаны случаи смерти по причине развития надпочечниковой недостаточности. После отмены системных глюкокортикостероидов требуется несколько месяцев для восстановления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС).

Пациенты, ранее получавшие лечение преднизолоном (или его эквивалентом) в дозе 20 мг или более, могут быть наиболее восприимчивыми, особенно в момент полной отмены системных глюкокортикостероидов. В течение этого периода подавления ГГНС у пациентов могут наблюдаться признаки и симптомы надпочечниковой недостаточности при получении травмы, при хирургическом вмешательстве, инфекции (особенно при гастроэнтерите) или других состояниях, связанных с тяжелой потерей электролитов. Хотя препарат Треледжи Эллипта способен контролировать симптомы ХОБЛ во время этих эпизодов, в рекомендуемых дозах препарат обеспечивает уровень системных глюкокортикоидов ниже нормальных физиологических значений и НЕ обеспечивает минералокортикоидную активность, необходимую для купирования неотложных состояний.

Пациентам, которым требуются глюкокортикостероиды для приема внутрь, следует постепенно медленно снижать дозу системных глюкокортикостероидов после перехода на препарат Треледжи Эллипта. Во время терапии препаратом Треледжи Эллипта уменьшение дозы преднизолона может быть достигнуто путем снижения суточной дозы преднизолона на 2,5 мг еженедельно. Во время отмены глюкокортикостероидов для приема внутрь следует тщательно контролировать функцию легких (ОФВ₁), применение бета-агонистов и симптомы ХОБЛ. Кроме того, следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет выявления признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности, таких как утомляемость, вялость, слабость, тошнота и рвота, а также артериальная гипотензия.

При переводе пациентов с терапии системными глюкокортикостероидами на ингаляционные глюкокортикостероиды могут проявляться аллергические заболевания, ранее имевшие скрытое течение вследствие терапии системными глюкокортикостероидами (например, ринит, конъюнктивит, экзема, артрит, эозинофильные заболевания).

Во время отмены глюкокортикостероидов для приема внутрь у некоторых пациентов могут проявляться симптомы отмены системных глюкокортикостероидов (например, суставная и/или мышечная боль, утомляемость, депрессия), несмотря на сохранение или даже улучшение дыхательной функции.

Сопутствующие заболевания

При применении ингаляционных глюкокортикостероидов, в том числе препарата Треледжи Эллипта, необходимо соблюдать осторожность у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, гипокалиемией, судорожными расстройствами, тиреотоксикозом, гипергликемией, сахарным диабетом, кетоацидозом, иммунодефицитными состояниями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Треледжи Эллипта не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Данные, полученные в клинических исследованиях

Краткий обзор профиля безопасности

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями при применении препарата Треледжи Эллипта были назофарингит (7%), головная боль (5%) и инфекция верхних дыхательных путей (2%).

Резюме по нежелательным реакциям

Данные одного клинического исследования при применении по показанию бронхиальная астма фазы III и трех клинических исследований при применении по показанию ХОБЛ фазы III были использованы для определения частоты встречаемости нежелательных реакций, связанных с применением препарата Треледжи Эллипта. В программе клинических исследований при применении по показанию бронхиальная астма развитие нежелательных реакций изучалось в общей сложности у 1623 взрослых пациентов. В программе клинических исследований по показанию ХОБЛ в комплексную оценку нежелательных реакций было включено 5589 взрослых пациентов.

Если частота развития нежелательной реакции отличалась между исследованиями и популяциями, для таких реакций в таблице ниже указана наиболее высокая частота.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекции и инвазии

Очень часто: назофарингит.

Часто: пневмония*, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, фарингит, ринит, синусит, грипп, кандидоз полости рта и горла, инфекция мочевыводящих путей, вирусная инфекция дыхательных путей.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: дисгевзия.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: наджелудочковая тахиаритмия, тахикардия, фибрилляция предсердий.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель, боль в ротоглотке, дисфония.

Желудочно-кишечные нарушения

Часто: запор.

Нечасто: сухость слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Часто: артралгия, боль в спине.

Нечасто: переломы.

*См. далее «Описание отдельных нежелательных реакций».

Данные, полученные при пострегистрационном применении

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, крапивницу и сыпь.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: нечеткость зрения, глаукома, боль в глазах.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: задержка мочи, дизурия.

Описание отдельных нежелательных реакций

Пневмония у пациентов с ХОБЛ

Из 1810 пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ (средний ОФВ] при скрининге после применения бронходилататора составил 45% от должного значения, стандартное отклонение (СО) 13%), из которых у 65% пациентов отмечалось среднее/тяжелое обострение ХОБЛ в течение года, предшествовавшего включению в исследование (исследование СТТ116853), частота случаев пневмонии была выше у пациентов, применявших препарат Треледжи Эллипта (20 пациентов, 2%), чем у пациентов, применявших комбинацию будесонида с формотеролом (7 пациентов, <1%). Пневмония, потребовавшая госпитализации, развилась у 1% пациентов, применявших препарат Треледжи Эллипта, и у менее 1% пациентов, применявших комбинацию будесонида с формотеролом, в течение периода до 24 недель. Один случай пневмонии с летальным исходом зарегистрирован у пациента, применявшего препарат Треледжи Эллипта. В подгруппе из 430 пациентов, получавших терапию в течение периода до 52 недель, частота случаев пневмонии, зарегистрированная в группах, получавших препарат Треледжи Эллипта и комбинацию будесонида с формотеролом, была одинаковой и составляла 2%. В 52‑недельном исследовании с участием в общей сложности 10355 пациентов с ХОБЛ с 1 или более обострениями средней или тяжелой степени в анамнезе в течение последних 12 месяцев (средний ОФВ₁ при скрининге после применения бронходилататора составлял 46% от должного значения, СО 15%) (исследование СТТ116855) частота встречаемости пневмонии составляла 8% при применении препарата Треледжи Эллипта (n = 4151), 7% при применении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата (n = 4134) и 5% при применении комбинации вилантерола и умеклидиния (n = 2070). Случаи пневмонии со смертельным исходом были зарегистрированы у 12 из 4151 пациентов (3,5 на 1000 пациенто-лет), применявших препарат Треледжи Эллипта, у 5 из 4134 пациентов (1,7 на 1000 пациенто-лет), применявших комбинацию вилантерола и флутиказона фуроата, и у 5 из 2070 пациентов (2,9 на 1000 пациенто-лет), принимавших комбинацию вилантерола и умеклидиния бромида. Частота случаев пневмонии при применении препарата Треледжи Эллипта сопоставима с частотой, наблюдавшейся при применении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата в дозировке 22 мкг + 92 мкг в клинических исследованиях по показанию ХОБЛ.

Пневмония у пациентов с бронхиальной астмой

У пациентов с бронхиальной астмой (исследование 205715, CAPTAIN), получавших терапию на протяжении периода до 52 недель, частота развития пневмонии составила 1% (5 из 406 пациентов) в группе пациентов, получавших препарат Треледжи Эллипта в дозировке 22 мкг + 55 мкг + 92 мкг, и <1% (4 из 408 пациентов) в группе пациентов, получавших препарат Треледжи Эллипта в дозировке 22 мкг + 55 мкг + 184 мкг.

Частота развития пневмонии составила 2% в группах пациентов, получавших комбинацию вилантерола и флутиказона фуроата в дозировке 22 мкг + 92 мкг (7 из 407 пациентов) и комбинацию вилантерола и флутиказона фуроата в дозировке 22 мкг + 184 мкг (7 из 406 пациентов). Частота развития случаев пневмонии, потребовавших госпитализации, была сходной в группах пациентов, получавших препарат Треледжи Эллипта и комбинацию вилантерола и флутиказона фуроата (<1% во всех группах). Случаи пневмонии со смертельным исходом не выявлены.

• J45 - Астма

Порошок для ингаляций дозированный белого цвета.

Стрип с вилантеролом и умеклидиния бромидом*1 доза
вилантерола трифенатат микронизированный (в пересчете на вилантерол)** 40 мкг (25 мг),
 что соответствует доставляемой дозе вилантерола 22 мкг
умеклидиния бромид микронизированный (в пересчете на умеклидиний)** 74.2 мкг (62.5 мкг),
 что соответствует доставляемой дозе умеклидиния 55 мкг

Вспомогательные вещества: магния стеарат - 75 мкг, лактозы моногидрат - до 12.5 мг.

Порошок для ингаляций дозированный белого цвета.

Стрип с флутиказона фуроатом*1 доза
флутиказона фуроат микронизированный** 100 мкг,
 что соответствует доставляемой дозе флутиказона фуроата 92 мкг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - до 12.5 мг.

14 доз - ингаляторы пластиковые (1) с двумя стрипами (каждый по 14 ячеек), с крышкой мундштука и счетчиком доз - контейнеры многослойные из фольги (1) с отрывной крышкой и пакетиком осушителя - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
30 доз - ингаляторы пластиковые (1) с двумя стрипами (каждый по 30 ячеек), с крышкой мундштука и счетчиком доз - контейнеры многослойные из фольги (1) с отрывной крышкой и пакетиком осушителя - пачки картонные с контролем первого вскрытия.

* Для компенсации потерь во время наполнения ячеек смесь флутиказона фуроата и вспомогательных веществ может закладываться в готовый препарат с избытком до 8%, смесь вилантерола, умеклидиния и вспомогательных веществ – с избытком до 8%.
** Указано номинальное количество действующего вещества, доставляемое количество вилантерола составляет 22 мкг, умеклидиния – 55 мкг, флутиказона фуроата – 92 мкг, что соответствует указанной дозировке.