НПВС
Поскольку торасемид и салицилаты конкурируют за секрецию почечными канальцами, у пациентов, получающих высокие дозы салицилатов, может проявляться салицилатная интоксикация при сочетанном применении с торасемидом.
Сочетанное применение НПВС и торасемида было ассоциировано с развитием острой почечной недостаточности. Диуретический эффект торасемида может быть снижен при применении НПВС.
Частичное ингибирование натрийуретического эффекта торасемида при сочетанном применении с индометацином было продемонстрировано для торасемида в условиях ограниченного потребления натрия с пищей (50 мэкв/сут), эффект не наблюдался при нормальном потреблении натрия (150 мэкв/сут).
Ингибиторы и индукторы изофермента CYP2C9 цитохрома P450
Торасемид является субстратом CYP2C9. Сопутствующее применение ингибиторов CYP2C9 (например, амиодарон, флуконазол, миконазол, оксандролон) может снизить клиренс торасемида и повысить его концентрацию в плазме. Сопутствующее применение индукторов CYP2C9 (например, рифампицин) увеличивает клиренс торасемида и снижает концентрацию торасемида в плазме. Необходим мониторинг диуретического эффекта и АД при приеме торасемида в сочетании с ингибитором или индуктором CYP2C9. При необходимости следует скорректировать дозу торасемида.
В связи с тем, что торасемид метаболизируется CYP2C9, он может влиять на эффективность и безопасность чувствительных субстратов CYP2C9, таких как целекоксиб, или субстратов с узким терапевтическим диапазоном, таких как варфарин или фенитоин. Необходим мониторинг состояния пациентов и при необходимости корректировка дозы.
Колестирамин
Сочетанное применение торасемида и колестирамина у человека не изучали, но в исследовании на животных совместное применение колестирамина уменьшало всасывание торасемида, применяемого перорально.
При необходимости совместного применения торасемида и колестирамина необходимо принимать торасемид по крайней мере за 1 ч до или через 4–6 ч после применения колестирамина.
Органические анионные ЛС
Совместное применение органических анионных ЛС (например, пробенецид), которые подвергаются значительной секреции почечными канальцами, может снизить секрецию торасемида в проксимальные канальцы, что, таким образом, снижает диуретическую активность торасемида. При совместном приеме необходим мониторинг диуретического эффекта и АД.
Литий
Как и другие диуретики, торасемид снижает почечный клиренс лития, вызывая высокий риск интоксикации литием. Рекомендуется периодический мониторинг уровня лития при одновременном применении торасемида.
Ототоксичные ЛС
Петлевые диуретики увеличивают ототоксический эффект других ототоксичных ЛС, включая аминогликозидные антибиотики и этакриновую кислоту. Сообщалось об этом эффекте при одновременном применении торасемида и гентамицина. По возможности следует избегать одновременного применения торасемида и аминогликозидных антибиотиков.
Ингибиторы РААС
Совместное применение торасемида с ингибиторами АПФ или АРА может увеличить риск гипотензии и нарушения функции почек.
Радиоконтрастные средства
Торасемид может увеличивать риск развития почечной токсичности, связанной с введением рентгеноконтрастных средств.
Кортикостероиды и АКТГ
Сочетанное применение с торасемидом может увеличить риск гипокалиемии.
Дигоксин
Сообщалось, что сочетанное применение дигоксина увеличивает AUC торасемида на 50%, но коррекция дозы торасемида не требуется. Торасемид не влияет на фармакокинетику дигоксина.
Спиронолактон
У здоровых добровольцев сочетанное применение торасемида было связано со значительным снижением почечного клиренса спиронолактона с соответствующим увеличением AUC. Однако спиронолактон не изменяет фармакокинетический профиль и диуретическую активность торасемида.
Торасемид не влияет на связывание с белками глибенкламида или варфарина.
Циметидин
Фармакокинетический профиль и диуретическая активность торасемида не изменяются циметидином.
Внутрь, независимо от приема пищи (пища не оказывает влияния на всасываемость препарата Тригрим).
Взрослые
Отеки. 5 мг/сут. При необходимости дозу можно постепенно увеличить до 20 мг/сут. В отдельных случаях рекомендуется до 40 мг/сут препарата Тригрим.
Застойная сердечная недостаточность. 5–20 мг/сут. При необходимости суточную дозу можно постепенно увеличивать (удваивая ее), максимум до 200 мг.
ХПН. Начальная доза составляет 20 мг/сут. При необходимости эту дозу можно постепенно увеличивать (удваивая ее) до достижения соответствующего диуретического действия. Максимальная суточная доза — 200 мг.
Цирроз печени. 5–10 мг/сут. При необходимости эту дозу можно постепенно увеличивать (удваивая ее) до достижения соответствующего диуретического действия.
Не проводилось соответствующим образом контролируемых исследований у пациентов с заболеваниями печени с применением доз более 40 мг/сут.
Первичная артериальная гипертензия. 2,5 мг/сут. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до 5 мг/сут. По данным исследований, доза свыше 5 мг/сут не ведет к дальнейшему снижению АД. Максимальный эффект достигается примерно после 12 нед непрерывного лечения.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст. Пациенты пожилого возраста не требуют особой адаптации дозы.
Дети. Нет данных относительно применения препарата Тригрим у детей.
Симптомы: можно ожидать, что признаки и симптомы передозировки будут включать соответствующие чрезмерному фармакологическому эффекту, а именно следующие: дегидратация, гиповолемия, гипотензия, гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремический алкалоз и гемоконцентрация.
Лечение: должно состоять из восполнения объема жидкости и электролитов.
Лабораторные определения уровней торасемида и его метаболитов в сыворотке не являются широко доступными.
Нет данных, позволяющих предположить физиологические механизмы (например, изменение pH мочи), которые могли бы ускорить выведение торасемида и его метаболитов. Торасемид не поддается диализу, поэтому гемодиализ не ускорит его выведение.
Известная гиперчувствительность к торасемиду, анурия, печеночная кома.
Беременность
Резюме рисков
Нет доступных данных об использовании торасемида у беременных женщин и риске серьезных врожденных дефектов или выкидыша. У беременных крыс и крольчих при дозах, в 2,4 и 1,6 раза соответственно превышающих начальную дозу 20 мг/сут для человека из расчета в мг/м2, не было обнаружено фетотоксичности или тератогенности. Однако у беременных крыс и крольчих при дозах, в 50 и 6,8 раза соответственно превышающих дозу для человека, наблюдалось снижение массы тела, повышение резорбции плода и задержка оссификации у плода.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. При любой беременности существует фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов. Для населения США в целом оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет 2–4 и 15–20% соответственно.
Данные у животных. Не было выявлено фетотоксичности или тератогенности у крыс при дозах торасемида до 5 мг/кг/сут (на основе мг/м2, доза для животных в 2,4 раза превышала начальную дозу для человека 20 мг/сут) или крольчих при дозах 1,6 мг/кг/сут (на основе мг/м2, доза для животных в 1,6 раза превышала начальную дозу для человека, 20 мг/сут). Токсичность для плода и самки (снижение в среднем массы тела, повышение частоты резорбции плодов и задержка оссификации плода) наблюдалась у крольчих и крыс, получавших дозы в 4 (кролики) и 5 (крысы) раз больше.
Грудное вскармливание
Резюме рисков
Нет данных относительно присутствия торасемида в грудном молоке или воздействия торасемида на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Диуретики могут подавлять лактацию.
По рецепту.
В другом разделе более подробно рассматриваются следующие риски:
- гипотензия и ухудшение функции почек (см. «Меры предосторожности»);
- электролитные и метаболические нарушения (см. «Меры предосторожности»);
- ототоксичность (см. «Меры предосторожности»).
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.
В предварительных исследованиях безопасность торасемида была оценена у 65 пациентов. Терапия была прекращена в связи с развитием побочных реакций у 4 из 65 пациентов (6%), получавших торасемид.
Постмаркетинговый опыт
Следующие побочные реакции были выявлены во время применения торасемидда в постмаркетинговый период. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.
Со стороны ЖКТ: панкреатит, боль в животе.
Со стороны нервной системы: парестезия, спутанность сознания, нарушение зрения, потеря аппетита.
Со стороны крови: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня печеночных трансаминаз, ГГТ.
Нарушение метаболизма: дефицит тиамина (витамин B1).
Со стороны кожи/гиперчувствительность: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакция светочувствительности, кожный зуд.
Со стороны мочеполовой системы: острая задержка мочи.
