– Простые, сложные парциальные эпилептические приступы, с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца и старше.
– Генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца и старше.
Всасывание
После приема внутрь в таблетированной форме или в форме суспензии окскарбазепин быстро и практически полностью (>95%) всасывается в желудочно-кишечном тракте и в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита — 10‑моногидроксипроизводного (МГП). После однократного приема препарата Трилептал® натощак в таблетированной форме в дозе 600 мг у здоровых добровольцев мужского пола средняя максимальная концентрация МГП в плазме крови (Cmax) составляет 31,5 мкмоль/л, среднее максимальное время ее достижения (Tmax) — около 5 часов.
После однократного приема препарата Трилептал® натощак в форме суспензии в дозе 600 мг у здоровых добровольцев мужского пола Cmax МГП в плазме крови составляет 24,9 мкмоль/л, Tmax — около 6 часов. Таблетки и суспензия окскарбазепина для приема внутрь биоэквивалентны, поскольку среднее геометрическое отношение Cmax в равновесном состоянии к площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) МГП при применении однократной дозы было в диапазоне от 0,85 до 1,06 (90% доверительный интервал).
Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина.
Распределение
Кажущийся объем распределения МГП составляет 49 литров. Приблизительно 40% МГП связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации окскарбазепина в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином.
Окскарбазепин и МГП проникают через гематоплацентарный барьер. В одном случае были зарегистрированы сходные значения концентрации МГП в плазме крови у новорожденного ребенка и его матери.
В фармакокинетических исследованиях показано, что в плазме крови определяется 2% неизмененного окскарбазепина и 70% МГП; остальная часть приходится на вторичные метаболиты, быстро выводящиеся из плазмы крови. Равновесные концентрации МГП в плазме крови достигаются на 2–3 сутки при приеме препарата Трилептал® 2 раза в сутки.
Метаболизм
Окскарбазепин быстро метаболизируется цитозольными ферментами печени до активного метаболита МГП, который обуславливает фармакологический эффект препарата. МГП подвергается дальнейшей конъюгации с глюкуроновой кислотой. Незначительное количество МГП (около 4% дозы) окисляются с образованием неактивного метаболита (10, 11‑дигидроксипроизводное, ДГП).
В равновесном состоянии фармакокинетические параметры МГП линейны и дозозависимы в диапазоне суточных доз 300–2400 мг.
Выведение
Окскарбазепин выводится из организма в основном в виде метаболитов, преимущественно почками. Более 95% дозы выводится почками в виде метаболитов, менее 1% — в неизмененном виде. Около 4% дозы выводится через кишечник. Приблизительно 80% дозы выводится в виде МГП как в виде глюкуронидов (49%), так и в виде неизмененного МГП (27%); неактивный ДГП составляет около 3%, конъюгаты окскарбазепина — около 13% от дозы.
Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови, кажущийся период полувыведения составляет 1,3–2,3 часа. В отличие от окскарбазепина, кажущийся период полувыведения МГП составляет в среднем 9,3 ± 1,8 часа.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с нарушениями функции печени
Фармакокинетические параметры и метаболизм окскарбазепина и МГП после однократного приема внутрь в дозе 900 мг оценивали у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушениями функции печени. Нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести не влияют на фармакокинетические параметры окскарбазепина и МГП. Фармакокинетика при нарушениях функции печени тяжелой степени не изучена.
Пациенты с нарушениями функции почек
Существует линейная зависимость почечного клиренса МГП от клиренса креатинина. У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) после однократного приема 300 мг окскарбазепина период полувыведения МГП увеличивается на 60–90% (до 16–19 часов), a AUC увеличивается в 2 раза.
Дети
Клиренс МГП, скорректированный по массе тела, снижается у детей с увеличением возраста и массы тела, приближаясь к клиренсу у взрослых. Средний клиренс, скорректированный по массе тела, у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет в среднем на 93% выше, чем у взрослых. Таким образом, предполагается, что AUC МГП у детей этой возрастной группы будет в 2 раза меньше таковой у взрослых при применении одинаковых доз (при коррекции по массе тела). Средний клиренс, скорректированный по массе тела, у детей в возрасте от 4 до 12 лет в среднем на 43% выше, чем у взрослых. Предполагаемая AUC МГП у детей этой возрастной группы составляет 2/3 от таковой у взрослых при применении одинаковых доз (при коррекции по массе тела). Предполагается, что у детей в возрасте от 13 лет и старше за счет увеличения массы тела клиренс МГП, скорректированный по массе тела, соответствует клиренсу МГП у взрослых.
Беременные пациентки
Во время беременности в организме происходит ряд физиологических изменений, которые могут приводить к постепенному снижению уровня МГП в плазме крови в этот период (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Пожилые пациенты
После приема препарата Трилептал® однократно (в дозе 300 мг) и повторно (в дозе 600 мг/сут) у пожилых добровольцев в возрасте 60–82 лет Cmax и значения AUC для МГП были на 30–60% выше, по сравнению с теми же показателями у молодых добровольцев (18–32 лет), что связано с возрастным уменьшением клиренса креатинина.
Пол
Не отмечено каких-либо различий в фармакокинетических параметрах в зависимости от пола в детском, взрослом или пожилом возрасте.
Ингибирование изоферментов
Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит МГП являются ингибиторами изофермента CYP2C19. Таким образом, одновременное применение окскарбазепина в высоких дозах и препаратов, которые метаболизируются с участием изофермента CYP2C19 (например, фенобарбитал, фенитоин), может привести к их взаимодействию. Для некоторых пациентов может потребоваться снижение дозы препаратов — субстратов изофермента CYP2C19. Было показано, что окскарбазепин и МГП слабо ингибируют или совсем не взаимодействуют со следующими микросомальными изоферментами: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 и CYP4A11.
Индукция ферментов
In vitro и in vivo окскарбазепин и МГП, являясь слабыми индукторами изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, снижают плазменные концентрации препаратов, метаболизирующихся данными ферментами: дигидропиридиновых антагонистов кальция, пероральных контрацептивов и противоэпилептических препаратов (например, карбамазепина). При одновременном применении с препаратом Трилептал® также возможно снижение концентрации в плазме крови и других лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP3A5 (например, препарата группы иммунодепрессантов — циклоспорина).
Поскольку in vitro МГП и окскарбазепин являются слабыми индукторами уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы, маловероятно, что in vivo они способны влиять на метаболизм препаратов, выводящихся в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой (например, вальпроевой кислоты и ламотриджина). Но, принимая во внимание даже слабую индуцирующую способность окскарбазепина и МГП, может потребоваться увеличение доз одновременно применяемых препаратов, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4 или уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазой. В случае отмены препарата Трилептал® может потребоваться снижение дозы этих препаратов.
In vitro исследования подтвердили слабую индуцирующую способность окскарбазепина и МГП в отношении изоферментов подсистемы CYP2B и изофермента CYP3A4. Индуцирующее влияние окскарбазепина и МГП на другие изоферменты системы CYP неизвестно.
Противоэпилептические препараты
При одновременном применении одного или нескольких противоэпилептических препаратов — мощных индукторов цитохрома P450, таких как карбамазепин, фенитоин или фенобарбитал, с окскарбазепином в каждом конкретном случае необходимо осуществлять тщательную коррекцию дозы и/или контроль концентрации препаратов в плазме крови.
Возможные взаимодействия препарата Трилептал® и других противоэпилептических препаратов оценивались в ходе клинических исследований. Данные по влиянию этих взаимодействий на AUC и минимальную концентрацию (Cmin) суммированы в таблице:
Препарат Трилептал® можно применять как в монотерапии, так и в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами. В обоих случаях лечение препаратом Трилептал® начинают с клинически эффективной дозы, кратность приема составляет 2 раза в сутки. Доза может быть увеличена в зависимости от ответа на терапию. В случае замены другого противоэпилептического препарата препаратом Трилептал® в начале замены следует постепенно снижать дозу заменяемого препарата. При применении препарата Трилептал® в составе комбинированной терапии может потребоваться снижение дозы одновременно применяемых противоэпилептических препаратов и/или более медленное повышение дозы препарата Трилептал®.
Препарат Трилептал® можно принимать вне зависимости от приема пищи (во время, после еды или в промежутках между приемами пищи).
Таблица пересчета дозы препарата Трилептал® из мг в мл
Имеются единичные сообщения о передозировке препарата. Максимальная доза, описанная в сообщениях, составляла приблизительно 48000 мг.
Симптомы
Нарушения водно-электролитного баланса: гипонатриемия.
Нарушения со стороны органа зрения: диплопия, миоз, нечеткость зрения.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гиперкинезия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные: снижение частоты дыхательных движений, удлинение интервала QTc.
Нарушения со стороны нервной системы: сонливость и сомноленция, головокружение, атаксия, нистагм, тремор, нарушение координации, судороги, головная боль, кома, потеря сознания, дискинезия.
Нарушения психики: агрессия, ажитация, спутанность сознания.
Нарушения со стороны сосудов: артериальная гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка.
Лечение
Специфического антидота не существует. Проводят симптоматическое и поддерживающее лечение. Следует иметь в виду, что для уменьшения абсорбции окскарбазепина может быть проведено промывание желудка и назначен прием активированного угля. Следует проводить контроль жизненно важных функций организма, особое внимание уделяя нарушениям водно-электролитного баланса, сердечной проводимости и нарушениям со стороны дыхательной системы.
– Повышенная чувствительность к окскарбазепину или любым другим компонентам препарата.
– Повышенная чувствительность к эсликарбазепину.
– Детский возраст до 1 месяца.
С осторожностью
Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с известной гиперчувствительностью к карбамазепину, так как у этой группы пациентов приблизительно в 25–30% случаев возможно развитие реакций повышенной чувствительности к окскарбазепину. У пациентов без анамнестических указаний на гиперчувствительность к карбамазепину, также возможно развитие реакций повышенной чувствительности на препарат, включая полиорганные нарушения.
Применение препарата Трилептал® у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени не изучалось, поэтому необходимо применять препарат у этой категории пациентов с осторожностью.
Беременность
Резюме рисков
Дети пациенток с эпилепсией чаще других предрасположены к возникновению нарушений развития, в том числе врожденных пороков.
Опыт применения окскарбазепина при беременности ограничен. Имеющиеся сообщения свидетельствуют о возможной связи приема препарата во время беременности с развитием врожденных дефектов. Наиболее частыми пороками развития у детей, матери которых получали терапию окскарбазепином во время беременности, были: дефект межпредсердной перегородки, дефект предсердно-желудочковой перегородки, расщелина твердого неба и верхней губы, синдром Дауна, дисплазия тазобедренного сустава (как одно-, так и двусторонняя), туберозный склероз и пороки развития уха.
По данным Североамериканского регистра беременных, частота грубых пороков развития, относящихся к структурным аномалиям, требующим хирургической, медикаментозной или косметической коррекции, диагностированных в течение 12 недель после рождения, составляла 2,0% (95% доверительный интервал от 0,6 до 5,1%) среди беременных, принимавших в первом триместре окскарбазепин в монотерапии. По сравнению с беременными, не получавшими терапию какими-либо противоэпилептическими препаратами во время беременности, относительный риск развития пороков развития у детей составил 1,6 с доверительным интервалом 95% от 0,46 до 5,7.
Клинические рекомендации
Если пациентка планирует беременность или беременность диагностирована во время применения препарата, а также при возникновении вопроса о применении препарата Трилептал® в период беременности необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможный риск нарушений развития плода, особенно в I триместре беременности.
При беременности следует применять минимальные эффективные дозы препарата.
По возможности и при достаточной клинической эффективности у пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом препарат Трилептал® следует применять в монотерапии.
Пациентка должна быть предупреждена о возможных нарушениях развития плода и необходимости проведения антенатальной диагностики.
Во время беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование заболевания может оказывать отрицательное влияние на мать и плод.
Контроль и профилактика
Известно, что во время беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Противоэпилептические средства могут усиливать этот дефицит, представляющий одну из возможных причин нарушений развития плода, поэтому рекомендуется дополнительный прием препаратов фолиевой кислоты.
При применении препарата во время беременности необходимо учитывать, что физиологические изменения, происходящие в организме в этот период, могут приводить к постепенному снижению уровня 10-моногидроксипроизводного окскарбазепина (МГП) в плазме крови. Для достижения максимального контроля симптомов заболевания у беременных необходимо регулярно оценивать клинический эффект препарата и определять концентрацию МГП в плазме крови.
Определение уровня МГП в плазме крови также рекомендуется проводить в послеродовом периоде, особенно в случае, если во время беременности доза препарата была повышена.
Новорожденные
Имеются сообщения о том, что применение противоэпилептических препаратов во время беременности может приводить к развитию повышенной кровоточивости у новорожденных. В качестве меры предосторожности рекомендуется применение витамина K1 в последние несколько недель беременности, а также у новорожденных, матери которых получали окскарбазепин.
Окскарбазепин и МГП проникают через плацентарный барьер.
Данные доклинических исследований
В стандартных токсикологических исследованиях у грызунов и кроликов при применении в дозах, токсичных для материнского организма, выявлены такие эффекты, как рост эмбриофетальной смертности и/или некоторое отставание анте- и постнатального развития потомства. В одном из восьми исследований эмбриофетальной токсичности отмечено увеличение частоты пороков развития потомства у крыс при применении окскарбазепина или МГП в дозах, токсичных для материнского организма. В целом данные исследований у животных свидетельствуют о малом тератогенном потенциале окскарбазепина при применении в дозах, применяемых у человека. Однако, данных исследований недостаточно для полного исключения тератогенного эффекта.
Грудное вскармливание
Резюме рисков
Окскарбазепин и МГП выделяются с грудным молоком. Отношение концентраций в молоке и плазме крови составляет 0,5 для обоих веществ. Поскольку влияние окскарбазепина и МГП, поступивших с грудным молоком, на новорожденных неизвестно, не следует применять окскарбазепин в период грудного вскармливания.
Применение у детей в возрасте до 1 месяца
Нет данных о безопасности и эффективности применения окскарбазепина у детей в возрасте до 1 месяца.
Влияние на фертильность
Нет данных о влиянии препарата на фертильность у человека. В исследованиях у животных не выявлено воздействия окскарбазепина и МГП на фертильность у особей обоих полов в суточных дозах 150 и 450 мг/кг соответственно. При применении максимальных доз МГП у самок, однако, отмечалось нарушение эстрального цикла, снижение количества лютеиновых тел, снижение количества имплантаций и числа живых эмбрионов.
Контрацепция
Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует применять надежные методы контрацепции во время терапии окскарбазепином (оптимально внутриматочные контрацептивные средства), поскольку при одновременном применении с пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или левоноргестрел, эффективность данных препаратов может снижаться.
Отпускают по рецепту.
Получены сообщения о риске ухудшения течения эпилептических припадков при применении препарата Трилептал®. Повышение риска ухудшения течения приступов наблюдалось, в основном у детей, однако, может возникать и у взрослых. Если на фоне применения препарата Трилептал® отмечается ухудшение течения эпилептических припадков, применение препарата следует прекратить.
Реакции гиперчувствительности
При применении препарата Трилептал® в клинической практике в отдельных случаях (пострегистрационные сообщения) отмечалось развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (I тип), включая сыпь, кожный зуд, крапивницу, ангионевротический отек и анафилактические реакции. Ангионевротический отек и анафилактические реакции с поражением гортани, голосовых складок (область голосовой щели), языка, губ, век развивались как при первом, так и при повторном приеме препарата Трилептал®. В случае развития гиперчувствительности немедленного типа следует немедленно отменить препарат Трилептал® и начать альтернативную терапию.
Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с известной гиперчувствительностью к карбамазепину, так как у этой группы пациентов приблизительно в 25–30% случаев возможно развитие реакций повышенной чувствительности к окскарбазепину. У пациентов без анамнестических указаний на гиперчувствительность к карбамазепину, также возможно развитие реакций повышенной чувствительности на препарат, включая полиорганные нарушения. Такие реакции могут вызывать развитие нарушений со стороны кожных покровов, печени, крови и лимфатической системы, и других органов как в отдельности, так и в рамках системной реакции. При возникновении признаков и симптомов реакций гиперчувствительности, следует немедленно отменить препарат Трилептал®.
Гипонатриемия
У 2,7% пациентов, получающих препарат Трилептал®, наблюдалась гипонатриемия (содержание натрия в сыворотке менее 125 ммоль/л), которая обычно не сопровождалась клиническими проявлениями и не требовала коррекции терапии. Содержание натрия нормализуется при отмене (уменьшении дозы) препарата Трилептал® или консервативном лечении (ограничении приема жидкости). У пациентов с нарушением функции почек в анамнезе, ассоциирующимся с и низким содержанием натрия в сыворотке крови (например, у пациентов с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона), или у пациентов, получающих одновременное лечение препаратами, способствующими выведению натрия из организма, (диуретики, препараты, влияющие на секрецию антидиуретического гормона), до начала терапии препаратом Трилептал® следует определять содержание натрия в сыворотке крови. В дальнейшем следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови через 2 недели после начала терапии и далее ежемесячно на протяжении 3 месяцев или по мере необходимости. С особым вниманием к данным факторам риска следует относиться у пожилых пациентов. При необходимости применения диуретиков и других препаратов, снижающих содержание натрия в сыворотке крови, у пациентов, получающих терапию препаратом Трилептал®, следует придерживаться тех же рекомендаций. При появлении клинических симптомов гипонатриемии, следует определить содержание натрия в сыворотке крови. Для остальных пациентов определение содержание натрия в сыворотке крови может осуществляться во время проведения рутинных анализов крови.
Необходимо контролировать массу тела у всех пациентов с сердечной недостаточностью для своевременного диагностирования задержки жидкости. При задержке жидкости или при прогрессировании симптомов сердечной недостаточности следует определить содержание натрия в сыворотке крови. В случае возникновения гипонатриемии важно ограничить количество потребляемой жидкости. Так как при применении окскарбазепина в очень редких случаях возможно нарушение сердечной проводимости, необходимо тщательное наблюдение пациентов с предшествующими нарушениями сердечной проводимости (атриовентрикулярная блокада, аритмия), получающих препарат Трилептал®.
Гематологические изменения
По данным сообщений в пострегистрационном периоде на фоне терапии препаратом в очень редких случаях отмечалось развитие агранулоцитоза, апластической анемии и панцитопении. Учитывая незначительную частоту встречаемости данных явлений, а также наличие сопутствующих факторов (например, одновременный прием других лекарственных средств, наличие сопутствующих заболеваний), причинно-следственную связь между развитием данных нежелательных явлений и применением препарата установить невозможно. При развитии симптомов выраженного угнетения костномозгового кроветворения необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата.
Суицидальные мысли и поведение
У пациентов, получавших противосудорожные препараты, отмечены эпизоды суицидального поведения и суицидальных мыслей. Результаты метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показали небольшое увеличение риска развития суицидального поведения у пациентов, получавших противосудорожные препараты. Механизм увеличения риска суицида у данной категории пациентов не установлен. На всех стадиях лечения необходимо тщательное наблюдение пациентов, получающих лечение препаратом. Пациенты и медицинский персонал должны быть предупреждены о риске возникновения суицидальных мыслей и эпизодов у пациентов на фоне терапии препаратом Трилептал®.
Дерматологические реакции
При применении препарата Трилептал® очень редко сообщалось о развитии серьезных дерматологических реакций, таких как: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), экссудативная мультиформная эритема. Пациентам с вышеуказанными дерматологическими реакциями может потребоваться госпитализация в связи с развитием угрожающих жизни состояний; очень редко возможны летальные исходы. При применении препарата Трилептал® дерматологические реакции наблюдались как у детей, так и у взрослых, и развивались в среднем через 19 дней после начала приема препарата. Имеются отдельные сообщения о случаях рецидива серьезных кожных реакций при возобновлении приема препарата. При развитии кожных реакций на фоне применения препарата Трилептал® следует рассмотреть вопрос об отмене препарата и применении другого противоэпилептического средства.
Корреляция с HLA-B*1502
Имеется значительное количество данных, подтверждающих роль аллелей человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) в развитии серьезных кожных реакций у пациентов с предрасположенностью к таким состояниям. У пациентов китайской и тайской национальности прослеживалась четкая связь между развитием синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла при применении карбамазепина и наличием в их геноме аллеля человеческого лейкоцитарного антигена HLA‑B*1502. Из-за схожести в химической структуре окскарбазепина и карбамазепина существует вероятность развития синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла у пациентов с наличием в геноме аллеля HLA‑В*1502, принимающих окскарбазепин.
Частота встречаемости данного аллеля у пациентов китайской национальности составляет 2–12%, у тайской — около 8%, среди некоторых групп населения Филиппин и Малайзии — более 15%. Распространенность аллеля HLA‑B*1502 в Корее и Индии составляет 2% и 6%, соответственно. Распространенность данного аллеля у лиц европеоидной, негроидной рас, у латиноамериканцев, индейцев и японцев незначительна (<1%).
Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, которые несут аллель. Это означает, что процент пациентов, несущих копию аллели, по крайней мере в одной из их двух хромосом почти в два раза выше частоты встречаемости аллеля. Таким образом, процент пациентов, которые могут оказаться под угрозой, почти в 2 раза выше частоты аллелей.
При применении препарата Трилептал® у возможных носителей аллеля HLA‑B*1502 рекомендуется проводить генотипирование по данному аллелю. Применять препарат у носителей данного аллеля следует только в том случае, если ожидаемая польза от терапии превышает возможный риск. Наличие данного аллеля у лиц китайской национальности, принимающих другие противоэпилептические препараты, прием которых также ассоциируется с развитием тяжелых дерматологических реакций, повышает риск развития тяжелых дерматологических реакций. У пациентов с аллелем HLA‑B*1502 необходимо избегать применения препаратов, приводящих к развитию синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла, при возможной замене на альтернативные препараты. Проведение генотипирования по аллелю HLA‑B*1502 перед применением препарата Трилептал® необязательно у пациентов, принадлежащих к популяциям с низкой частотой встречаемости данного аллеля, а также у пациентов, уже получающих терапию данным препаратом, поскольку тяжелые кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы лечения (вне зависимости от наличия HLA‑B*1502).
Корреляция с HLA-A*3101
Наличие аллеля HLA‑A*3101 может быть фактором риска развития тяжелых поражений кожи (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, острый генерализованный экзантематозный пустулез и пятнисто-узелковая сыпь) при применении карбамазепина.
Частота встречаемости аллеля HLA‑A*3101 может отличаться у различных этнических групп: около 2–5% у населения Европы, около 10% — у японцев в зависимости от географического региона. Частота аллеля составляет менее 5% у населения Австралии, Азии, Африки и Северной Америки, исключения составляют от 5% до 12%. Частота более 15% установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бразилия), коренных жителей Северной Америки (племена Навахо и Сиу, в Мексике — Сонора Сери), Южной Индии (Тамил Наду), и 10–15% среди других коренных жителей данных регионов. Частоты данных аллелей представляют процент хромосом в определенных популяциях населения, которые несут аллель. Это означает, что процент пациентов, несущих копию аллели, по крайней мере в одной из их двух хромосом почти в 2 раза выше частоты встречаемости аллеля. Таким образом, процент пациентов, которые могут оказаться под угрозой, почти в 2 раза выше частоты аллелей.
Нет достаточных оснований для рекомендации проведения генотипирования по данному аллелю у пациентов перед началом терапии окскарбазепином. Пациентам, уже получающим терапию препаратом Трилептал®, не рекомендуется проведение генотипирования по данному аллелю, поскольку кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы применения препарата (вне зависимости от наличия HLA‑А*3101).
Однако результаты генотипирования не должны влиять на степень контроля состояния пациента и настороженность врача в отношении тяжелых кожных реакций. У многих пациентов азиатского происхождения с положительным результатом генотипирования по аллелю HLA‑B*1502 развития тяжелых дерматологических состояний может не произойти, в то время как реакции будут зарегистрированы у пациентов любой этнической принадлежности с отрицательным результатом генотипирования по данному аллелю. Схожим образом, развитие тяжелой дерматологической патологии может произойти у пациентов любой этнической принадлежности на фоне терапии препаратом, тогда как у многих пациентов с положительным результатом генотипирования по аллелю HLA‑A*3101 на фоне приема препарата таких реакций не будет отмечено.
Не изучена роль иных возможных факторов в развитии и распространенности указанных дерматологических осложнений, таких как доза противоэпилептического препарата, степень приверженности к лечению, одновременно применяемые лекарственные препараты, сопутствующая патология, степень дерматологического контроля. При проведении генотипирования по аллелю HLA‑B*1502 следует отдавать предпочтение методике с высокой разрешающей способностью. Тест считается положительным, если обнаружен хотя бы один из аллелей, отрицательным, если не обнаружено ни одного аллеля. Тех же рекомендаций следует придерживаться при проведении генотипирования по аллелю HLA‑A*3101.
Нарушение функции печени
Имеются сообщения об очень редких случаях развития гепатита, которые в большинстве случаев благополучно разрешились. При подозрении на гепатит необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата.
Гипотиреоз
Гипотиреоз является крайне редким нежелательным явлением при применении окскарбазепина. Учитывая влияние гормонов щитовидной железы на развитие детей, у данной категории пациентов, особенно в возрасте до двух лет, рекомендовано определять концентрацию гормонов щитовидной железы до начала терапии препаратом, а также контролировать этот показатель во время применения препарата Трилептал®.
Одновременный прием пероральных контрацептивов
Пациентку с сохраненным репродуктивным потенциалом следует предупредить о возможном снижении эффективности пероральных контрацептивов. Данной категории пациенток, получающих препарат Трилептал®, рекомендуется дополнительное применение негормональных методов контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Синдром отмены
Как и при применении других противоэпилептических препаратов, следует избегать резкого прекращения терапии препаратом Трилептал® из-за риска увеличения частоты судорожных припадков.
Лица, принимающие алкоголь на фоне терапии препаратом Трилептал®, должны быть предупреждены о возможном усилении седативного эффекта.
Препарат Трилептал® в форме суспензии для приема внутрь содержит этанол в количестве менее 100 мг на дозу. Суспензия также содержит парабены, которые могут вызвать аллергические реакции (возможно отсроченные).
В состав суспензии для приема внутрь входит сорбитол, поэтому препарат Трилептал® в форме суспензии не следует применять у пациентов с наследственным нарушением толерантности к фруктозе.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
В связи с возможностью развития на фоне применения препарата Трилептал® таких НР как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, нечеткость зрения, нарушения зрения, гипонатриемия и угнетение сознания, особенно в начале лечения или во время подбора дозы, пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с механизмами в период применения препарата.
При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных реакциях (НР): сонливость, головная боль, головокружение, диплопия, тошнота, рвота, повышенная утомляемость (более чем у 10% пациентов).
В клинических исследованиях было показано, что НР обычно слабо или умеренно выражены, носят транзиторный характер и наблюдаются в основном в начале терапии.
Приведенные ниже данные суммируют информацию о НР, зарегистрированных в ходе клинических исследований, а также данные по профилю безопасности препарата, полученные в ходе его применения в клинической практике. НР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, при этом перечислены в порядке уменьшения их значимости.
Критерии оценки частоты возникновения НР: «очень часто» — ≥1/10, «часто» — ≥1/100– <1/10, «нечасто» — ≥1/1000– <1/100, «редко» — ≥1/10000– <1/1000, «очень редко» — <1/10000 (включая отдельные сообщения).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Нечасто — лейкопения; очень редко — подавление костномозгового кроветворения, апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, нейтропения.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Очень редко — анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности (в том числе реакции полиорганной гиперчувствительности), которые характеризуются такими симптомами как сыпь и повышение температуры тела. Возможны также нарушения со стороны крови и лимфатической системы (эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печени (гепатит, изменение показателей функции печени), мышц и суставов (миалгия, припухлость в области суставов, артралгия), нервной системы (печеночная энцефалопатия), почек (почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, протеинурия), легких (отек легких, бронхоспазм, бронхиальная астма, интерстициальная болезнь легких, одышка), ангионевротический отек.
Нарушения со стороны эндокринной системы:
Часто — увеличение массы тела; очень редко — гипотиреоз.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Часто — гипонатриемия (чаще отмечается у пациентов возрасте ≥65 лет); очень редко — клинически значимая гипонатриемия (содержание натрия <125 ммоль/л), возникающая, как правило, в течение первых 3 месяцев терапии препаратом, хотя у некоторых пациентов — более чем через 1 год после начала лечения (сопровождающаяся развитием таких проявлений и симптомов как судороги, энцефалопатия, угнетение сознания, спутанность сознания); нарушения зрения (нечеткость зрения), гипотиреоз, рвота, тошнота, дефицит фолиевой кислоты.
Нарушения психики:
Часто — ажитация (нервозность), эмоциональная лабильность, спутанность сознания, депрессия, апатия.
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто — сонливость (22,5%), головная боль (14,6%), головокружение (22,6%); часто — атаксия, тремор, нистагм, нарушение внимания, амнезия.
Нарушения со стороны органа зрения:
Очень часто — диплопия (13,9%); часто — нарушения зрения, затуманивание зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
Часто — вертиго.
Нарушения со стороны сердца:
Очень редко — атриовентрикулярная блокада, аритмия.
Нарушения со стороны сосудов:
Очень редко — артериальная гипертензия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто — рвота (11,1%), тошнота (14,1%); часто — диарея, боль в области живота, запор; очень редко — панкреатит и/или повышение активности липазы и/или амилазы.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Очень редко — гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто — кожная сыпь, алопеция, акне; нечасто — крапивница; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отек, мультиформная эритема, системная красная волчанка.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Очень часто — повышенная утомляемость (12%); часто — астения.
Лабораторные и инструментальные данные:
Нечасто — повышение активности «печеночных» ферментов, щелочной фосфатазы в крови; очень редко — повышение активности амилазы, липазы.
В клинических исследованиях, проведенных у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет, наиболее часто наблюдалась сонливость (у 11% пациентов). С частотой >1%– <10% (часто) отмечались атаксия, раздражительность, рвота, летаргия, повышенная утомляемость, нистагм, тремор, снижение аппетита, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.
НР, выявленные в пострегистрационном периоде на основании отдельных сообщений и случаев, описанных в литературе
Поскольку информация о данных НР получена методом спонтанных сообщений и точное число пациентов, принимавших препарат, не определено, оценить частоту возникновения данных реакций не представляется возможным, в связи с чем для них указано «частота неизвестна».
НР классифицированы по системам органов, в пределах каждой системы органов расположены в порядке уменьшения степени тяжести.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Были сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, получающих длительное лечение препаратом Трилептал®. Механизм влияния окскарбазепина на метаболизм костной ткани не выяснен.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, проявляющийся летаргией, тошнотой, головокружением, снижением осмоляльности сыворотки крови, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и другими симптомами со стороны нервной системы.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
Падение.
Нарушения со стороны нервной системы
Нарушения речи (в том числе дизартрия), особенно в период повышения дозы.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметит любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Суспензия для приема внутрь от почти белого до слабо-коричневого или слабо-красного цвета, с фруктовым запахом.
1 мл
окскарбазепин 60 мг
Вспомогательные вещества: пропилпарагидроксибензоат - 0.3 мг, натрия сахаринат - 0.5 мг, сорбиновая кислота - 0.5 мг, макрогола 400 стеарат - 1 мг, метилпарагидроксибензоат - 1.2 мг, аскорбиновая кислота - 10 мг, целлюлоза диспергируемая (целлюлоза микрокристаллическая и кармеллоза натрия) - 15 мг, аромат желтый сливово-лимонный 39K020 (представляет собой раствор, содержащий 36% этанола и 16% пропиленгликоля) - 2.5 мг, пропиленгликоль дистиллированный - 25 мг, сорбитол 70% жидкий - 250 мг, вода очищенная - 717 мг.
100 мл - флаконы темного стекла (1) в комплекте с адаптером и шприцем дозировочным (на 1 мл или 10 мл) - пачки картонные.
250 мл - флаконы темного стекла (1) в комплекте с адаптером и шприцем дозировочным (на 1 мл или 10 мл) - пачки картонные.
