Цинакальцет ПСК таблетки покрытые пленочной оболочкой банка (баночка) 30 мг 28 шт

Фармакодинамика

Кальцийчувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидных желез, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальциймиметическим действием, непосредственно снижающим концентрацию ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение концентрации ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.

Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета.

После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами.

Вторичный гиперпаратиреоз

Три клинических исследования продолжительностью 6 мес (двойные слепые, плацебо-контролируемые) включали пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на диализе, с неконтролируемой формой вторичного гиперпаратиреоза (1136 пациентов).

Средние начальные показатели концентрации интактного ПТГ (иПТГ) в трех клинических исследованиях составляли 733 и 683 пг/мл (77,8 и 72,4 пмоль/л) в группах цинакальцета и плацебо соответственно, 66% пациентов принимали витамин D перед включением в исследование и более 90% пациентов принимали ЛС, связывающие фосфаты.

У пациентов, получавших цинакальцет, отмечалось значительное снижение концентрации иПТГ, кальция и фосфора в сыворотке, кальций-фосфорного произведения (Са×Р) по сравнению с пациентами в группе плацебо, которые получали стандартную терапию. Снижение концентрации иПТГ и Са×Р поддерживалось на протяжении 12 мес терапии. Цинакальцет снижал концентрацию иПТГ, кальция и фосфора и Са×Р независимо от начальных значений концентрации иПТГ или Са×Р, режима диализа (перитонеальный диализ или гемодиализ), продолжительности диализа и от того, применялся или нет витамин D.

Снижение концентрации ПТГ ассоциировалось с незначимым снижением концентрации маркеров костного метаболизма (специфическая костная ЩФ, N-телопептиды, обновление костной ткани и костный фиброз). При проведении ретроспективного анализа пула данных, собранных по итогам 6- и 12-месячных клинических исследований, с помощью метода Каплана-Мейера показатели костных переломов и паратиреоидэктомий были ниже в группе цинакальцета по сравнению с контрольной группой.

Предварительные исследования у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и вторичным гиперпаратиреозом, не находящихся на диализе, указывают на то, что цинакальцет снижает концентрацию ПТГ аналогичным образом как у пациентов с ТСПН и вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе. Однако для пациентов с почечной недостаточностью в предиализной стадии не были установлены эффективность, безопасность, оптимальные дозы и целевые значения терапии. Данные исследования показали, что у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе и получающих цинакальцет, существует больший риск развития гипокальциемии по сравнению с пациентами, имеющими ТСПН, находящимися на диализе и получающими цинакальцет, что может быть обусловлено более низкой начальной концентрацией кальция и/или остаточной функцией почек.

Первичный гиперпаратиреоз (ГПТ) и карцинома паращитовидных желез

227 пациентов с первичным ГПТ или с карциномой паращитовидных желез участвовали в клиническом исследовании по применению цинакальцета. У пациентов с карциномой паращитовидных желез и с первичным ГПТ средняя концентрация кальция снижалась с 14,1 до 12,4 мг/дл (с 3,5 до 3,1 ммоль/л) и с 12,7 до 10,4 мг/дл (с 3,2 до 2,6 ммоль/л) соответственно. У пациентов с первичным ГПТ, включая пациентов с рецидивирующим первичным ГПТ после паратиреоидэктомии, цинакальцет нормализовал концентрацию кальция в сыворотке крови приблизительно у 80% пациентов и поддерживал данное значение на протяжении 4,5 лет. У значительного числа пациентов с первичным ГПТ, принимавших цинакальцет и соответствующих критериям для проведения паратиреоидэктомии на основании общей концентрации кальция в сыворотке крови >11,3 мг/дл (2,82 ммоль/л) и <12,5 мг/дл (3,12 ммоль/л), но не прошедших паратиреоидэктомию, достигалась общая концентрация кальция в сыворотке крови <10,3 мг/дл (2,57 ммоль/л) и снижение общей концентрации кальция в сыворотке на >1 мг/дл (0,25 ммоль/л) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (75,8% по сравнению с 0%, р <0,001 и 84,8% по сравнению с 5,9%, р <0,001 соответственно).

Фармакокинетика

Всасывание. После перорального приема С_max цинакальцета в плазме крови достигается примерно через 2–6 ч. Абсолютная биодоступность цинакальцета при приеме натощак, установленная на основании сравнения результатов различных исследований, составляет примерно 20–25%. При приеме цинакальцета вместе с пищей его биодоступность увеличивается примерно на 50–80%. Подобное повышение концентрации цинакальцета в плазме крови наблюдается независимо от содержания жира в пище. При дозах свыше 200 мг наблюдается насыщение абсорбции, вероятно, вследствие плохой растворимости.

Распределение. Отмечается высокий V_d (приблизительно 1000 л), что указывает на обширное распределение. Цинакальцет примерно на 97% связывается с белками плазмы и распределяется в минимальном количестве в эритроцитах. После всасывания снижение концентрации цинакальцета происходит в 2 этапа с первоначальным T_1/2 примерно 6 ч и окончательным — от 30 до 40 ч. C_ss цинакальцета достигается в течение 7 дней с минимальной кумуляцией. Фармакокинетические параметры цинакальцета не изменяются со временем.

Метаболизм. Цинакальцет метаболизируется микросомальными ферментами печени, преимущественно CYP3A4 и CYP1A2 (роль CYP1A2 не была подтверждена клиническими методами). Основные циркулирующие метаболиты неактивны. Согласно данным исследований in vitro, цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6, однако при концентрациях, достигающихся в клинических условиях, цинакальцет не подавляет активность других ферментов CYP, в т.ч. CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 и также не является индуктором CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение. После введения здоровым добровольцам меченого радиоизотопным методом цинакальцета в дозе 75 мг он подвергается быстрому и значительному окислительному метаболизму с последующей конъюгацией. Выведение радиоактивности происходит в основном в результате выведения метаболитов почками — примерно 80% вводимой дозы выводится почками и 15% — через кишечник.

Линейность. Увеличение AUC и С_mах цинакальцета происходит практически линейно в диапазоне доз от 30 до 180 мг 1 раз в сутки.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия. Вскоре после приема цинакальцета концентрация ПТГ начинает снижаться, при этом максимальное снижение происходит примерно через 2–6 ч после приема, что соответствует С_mах цинакальцета. После этого концентрация цинакальцета начинает снижаться, а концентрация ПТГ увеличивается в течение 12 ч после приема, затем супрессия ПТГ остается примерно на одном и том же уровне до конца суточного интервала при режиме дозирования 1 раз в сутки. Концентрация ПТГ в клинических исследованиях цинакальцета измерялась в конце интервала дозирования.

Особые группы пациентов

Пожилые люди. В фармакокинетике цинакальцета не отмечены клинически значимые различия, связанные с возрастом пациентов.

Почечная недостаточность. Фармакокинетический профиль цинакальцета при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени и при гемодиализе или перитонеальном диализе сопоставим с фармакокинетическим профилем цинакальцета у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность. Печеночная недостаточность легкой степени не оказывает заметное влияние на фармакокинетику цинакальцета. По сравнению с группой с нормальной функцией печени, средние показатели AUC цинакальцета были примерно в 2 раза выше в группе с нарушением функции печени средней степени и примерно в 4 раза выше при печеночной недостаточности тяжелой степени. Средний T_1/2 цинакальцета у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени пролонгируется соответственно на 33 и 70%. Печеночная недостаточность не влияет на степень связывания цинакальцета с белками. Поскольку подбор доз проводится на основании параметров эффективности и безопасности, у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется проведение дополнительной коррекции дозы (см. «Меры предосторожности»).

Пол. У женщин клиренс цинакальцета может быть ниже, чем у мужчин. Поскольку подбор доз проводится индивидуально, не требуется дополнительная коррекция дозы в зависимости от пола пациента.

Дети. Фармакокинетика цинакальцета была изучена у 12 детей (6–17 лет) с ХБП, находящихся на диализе, после однократного перорального приема 15 мг. Средние значения AUC и С_mах составили 23,5 (диапазон от 7,22 до 77,2) нг·ч/мл и 7,26 (диапазон от 1,80 до 17,4) нг/мл соответственно и находились в пределах приблизительно 30% средних значений AUC и С_mах, наблюдавшихся в одном исследовании у здоровых взрослых после однократного перорального приема в дозе 30 мг — 33,6 (диапазон от 4,75 до 66,9) нг·ч/мл и 5,42 (диапазон от 1,41 до 12,7) нг/мл соответственно. Ввиду ограниченных данных у детей, не исключается потенциально более выраженная экспозиция определенной дозы цинакальцета у детей младшего возраста, с меньшей массой тела по сравнению с детьми старшего возраста. Фармакокинетика повторных доз у детей не изучалась.

Курение. Клиренс цинакальцета выше у курильщиков, чем у некурящих. По всей видимости, это обусловлено индукцией метаболизма, проходящего при участии CYP1A2. Если пациент прекращает или начинает курить во время терапии, концентрация цинакальцета в плазме может измениться и потребоваться коррекция дозы.

Доклинические исследования безопасности. В ходе доклинических исследований не был выявлен ни генотоксический, ни канцерогенный потенциал цинакальцета. Безопасный диапазон, по данным токсикологических исследований, является достаточно узким, поскольку в исследованиях на животных ограничивающим дозу фактором была гипокальциемия. Развитие катаракты и помутнение хрусталика наблюдались при проведении токсикологических и канцерогенных исследований на грызунах с многократным введением доз. Однако такие явления не наблюдались в исследованиях на собаках или обезьянах или в ходе клинических исследований, где проводился мониторинг в отношении образования катаракты. Известно, что у грызунов катаракта может возникать как следствие гипокальциемии.

Влияние сочетанного применения других ЛС на фармакокинетику цинакальцета

Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки (сильный ингибитор CYP3A4) приводил к повышению концентрации цинакальцета примерно в 2 раза. При необходимости одновременного приема сильных ингибиторов (например кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индукторов (например рифампицин) CYP3A4, может потребоваться коррекция дозы цинакальцета (см. «Меры предосторожности»).

Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro, указывают на то, что цинакальцет частично метаболизируется ферментом CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Было отмечено, что клиренс цинакальцета у курильщиков на 36–38% выше, чем у некурящих. Влияние ингибиторов CYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин) на плазменные концентрации цинакальцета не изучалось. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии цинакальцетом пациент начинает или прекращает курение, или начинает или прекращает одновременный прием сильных ингибиторов CYP1A2.

Кальция карбонат. Одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.

Севеламер. Одновременное применение севеламера (2400 мг 3 раза в сутки) не оказывало влияние на фармакокинетику цинакальцета.

Пантопразол. Одновременное применение пантопразола (80 мг 1 раз в сутки) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.

Влияние цинакальцета на фармакокинетику других ЛС

ЛС, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6. Цинакальцет является сильным ингибитором CYP2D6. Сочетанное применение цинакальцета и ЛС с узким терапевтическим диапазоном и/или вариабельной фармакокинетикой, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6 (например флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин) может потребовать адекватной коррекции дозы этих ЛС (см. «Меры предосторожности»).

Дезипрамин. Одновременный прием цинакальцета в дозе 90 мг 1 раз в сутки с дезипрамином в дозе 50 мг, преимущественно метаболизирующимся CYP2D6, значительно повышал уровень экспозиции дезипрамина (в 3,6 раза) (90%ДИ 3,0; 4,4) у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.

Варфарин. Многократный пероральный прием цинакальцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись ПВ и активность фактора VII).

Отсутствие влияния цинакальцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приема указывает на то, что цинакальцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 у человека.

Мидазолам. Одновременное применение цинакальцета (90 мг) и пероральное применение мидазолама (2 мг), субстрата CYP3A4 и CYP3A5, не влияет на фармакокинетику мидазолама. Эти данные указывают на то, что цинакальцет не влияет на фармакокинетику ЛС, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, таких как некоторые иммунодепрессанты, включая циклоспорин и такролимус.

Внутрь, во время еды или вскоре после приема пищи.

Дозы, титрованные до 300 мг (1 раз в сутки), безопасны для пациентов, находящихся на диализе.

Симптомы: передозировка цинакальцета может привести к гипокальциемии. В случае передозировки следует мониторировать концентрацию кальция для своевременного выявления гипокальциемии у пациента.

Лечение: следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку степень связывания цинакальцета с белками плазмы крови высокая, цинакальцет не выводится при гемодиализе, т.е. гемодиализ при передозировке неэффективен.

Повышенная чувствительность; грудное вскармливание; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

Категория действия на плод по FDA — C.

Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. Как показали доклинические исследования на кроликах, цинакальцет проникает через ГПБ. В экспериментах на животных не было выявлено прямое отрицательное воздействие на течение беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксическое, ни тератогенное действие в ходе исследований на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при применении токсических доз у беременных самок. При беременности цинакальцет следует применять только в тех случаях, когда предполагаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

До настоящего времени не изучена возможность проникновения цинакальцета в грудное молоко у человека. Цинакальцет проникает в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентрации в молоке и концентрации в плазме крови. После тщательной оценки соотношения риск/польза следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или приема цинакальцета.

Согласно имеющимся данным, у пациентов, получавших цинакальцет в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях, наиболее распространенными нежелательными реакциями были тошнота и рвота. У большинства пациентов тошнота и рвота были легкой или средней степени тяжести и носили преходящий характер. Причинами отмены терапии вследствие нежелательных реакций были главным образом тошнота и рвота.

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые по результатам анализа причинно-следственной связи на основе убедительных доказательств были расценены как по меньшей мере связанные с терапией цинакальцетом в плацебо-контролируемых и несравнительных клинических исследованиях, с использованием следующей градации частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна.

Со стороны иммунной системы: часто¹ — реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия, снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: часто — судороги², головокружение, парестезии, головная боль.

Со стороны сердца: частота неизвестна — ухудшение течения сердечной недостаточности², удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии².

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — инфекция верхних дыхательных путей, одышка, кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота; часто — диспепсия, диарея, боль в животе, боль в эпигастральной области, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, мышечный спазм, боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — гипокальциемия², гипокалиемия, снижение концентрации тестостерона².

¹См. «Меры предосторожности».

²См. «Описание отдельных нежелательных реакций».

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции гиперчувствительности. При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены реакции гиперчувствительности, включающие ангионевротический отек и крапивницу. Частота развития отдельных реакций, включая ангионевротический отек и крапивницу, не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Артериальная гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности. У пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших цинакальцет в ходе постмаркетинговых наблюдений по безопасности, регистрировались отдельные идиосинкразические случаи артериальной гипотензии и/или ухудшение течения сердечной недостаточности; частота развития данных случаев не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии. При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены случаи удлинения интервала QT и желудочковых аритмий, возникшие вследствие гипокальциемии, однако частота развития данных нарушений не может быть оценена на основании имеющихся данных (см. «Меры предосторожности»).

Дети. Цинакальцет противопоказан к применению у детей. Эффективность и безопасность цинакальцета у детей не изучены. В клиническом исследовании у детей был зарегистрирован случай смерти у пациента с тяжелой гипокальциемией (см. «Меры предосторожности»).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-зеленого до зеленого цвета, круглые, двояковыпуклые; ядро белого или почти белого цвета.

1 таб.
цинакальцета гидрохлорид 33.064 мг,
 что соответствует содержанию цинакальцета 30 мг

Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный - 12.02 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 101 - 121.5 мг, кросповидон - 7.94 мг, повидон К30 - 3.68 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.9 мг, магния стеарат - 0.9 мг.

Пленочная оболочка таблетки 1 Новомикс GEN II-45006 - 7.2 мг, в т.ч.: гипромеллоза - 4.2 мг, лактозы моногидрат - 1 мг, триацетин - 0.5 мг, титана диоксид - 1 мг, краситель железа оксид желтый - 0.334 мг, краситель FD&C синий №1 лак - 0.166 мг.
Пленочная оболочка таблетки 2 Новомикс 100031 TR - 2.8 мг, в т.ч.: гипромеллоза - 2.52 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) - 0.28 мг.

14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
14 шт. - банки - пачки картонные.
28 шт. - банки - пачки картонные.
84 шт. - банки - пачки картонные.