– Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
– Артериальная гипертензия (в составе комбинированной терапии).
После приема внутрь в терапевтических дозах доксазозин хорошо всасывается; концентрация его в крови достигает максимума примерно через 2 ч.
Доксазозин связывается с белками плазмы крови примерно на 98%.
Первичными путями метаболизма доксазозина являются O-деметилирование и гидроксилирование.
Выведение из плазмы крови является двухфазным с конечным периодом полувыведения 22 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Доксазозин подвергается активной биотрансформации в печени.
Исследования in vitro показали, что основной путь элиминации доксазозина идет посредством изофермента CYP3A4; тем не менее, пути элиминации посредством изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 также участвуют в процессе, однако в меньшей степени. Лишь менее 5% дозы выводится в неизмененном виде.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
По данным фармакокинетических исследований у пациентов пожилого возраста фармакокинетика доксазозина существенно не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста.
Пациенты с нарушением функции почек
По данным фармакокинетических исследований у пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетика доксазозина существенно не отличается от таковой у пациентов с нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функции печени
Имеются лишь ограниченные данные по фармакокинетике, полученные у пациентов с нарушенной функцией печени, и о влиянии препаратов, способных изменять печеночный метаболизм (например, циметидин). В клиническом исследовании у 12 пациентов с умеренным нарушением функции печени однократное применение доксазозина сопровождалось увеличением AUC (площадь под кривой «концентрация-время») на 43% и снижением истинного перорального клиренса на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при назначении доксазозина, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушениями функции печени (см. раздел «Особые указания»).
Селективно блокирует постсинаптические альфа1-адренорецепторы (соотношение сродства к альфа1 /альфа2 менее 600). Снижает ОПСС. Антигипертензивный эффект частично обусловлен экранированием альфа1-адренорецепторов в ЦНС. Адренолитическое действие в наибольшей степени проявляется в сосудах почек, кожи, в меньшей — в чревных, церебральных и легочных сосудах. Во время физической активности вазодилатирующий эффект сильно выражен в почках и коже и меньше — в мышцах. Снижает пред- и постнагрузку, уменьшает потребность миокарда в кислороде. Системное АД снижается умеренно без возникновения рефлекторной тахикардии. Редуцирует уровень общего холестерина, атерогенных фракций липопротеидов и повышает содержание ЛПВП. Подавляет синтез коллагена в сосудистой стенке. Ингибирует агрегацию тромбоцитов, увеличивает концентрацию тканевого активатора плазминогена. Уменьшает тонус гладкомышечных клеток стромы и капсулы предстательной железы, а также шейки мочевого пузыря.
При приеме внутрь всасывается быстро и достаточно полно, одновременный прием пищи замедляет всасывание на 1 ч. Биодоступность составляет 62–69%, что отражает эффект «первого прохождения» через печень. Cmax достигается через 2–3 ч. При вечернем приеме время достижения Cmax удлиняется до 5 ч. В плазме 98–99% препарата связано с белками. Интенсивно биотрансформируется в печени, в основном путем деметилирования или гидроксилирования. Выявляется несколько активных метаболитов. Конечный T1/2 — 19–22 ч. Включается в энтерогепатическую циркуляцию, и поэтому большая часть (63%) экскретируется через кишечник с фекалиями, в т.ч. 5–19% в неизмененном виде; через почки выделяется лишь 9%.
Действие начинает проявляться через 1–2 ч после приема внутрь и достигает максимума через 5–6 ч. Антигипертензивный эффект развивается постепенно и продолжается до 24 ч, сохраняясь при перемене положения тела. Нарушение функции печени удлиняет действие. При длительном применении АД снижается в среднем на 22/15 мм рт. ст. Уменьшает степень гипертрофии левого желудочка. Эффект первой дозы в виде постуральной гипотонии выражен незначительно. Ортостатическая гипотензия может развиваться только при длительном приеме высоких доз. Эффективен при изолированной систолической гипертензии и ее сочетании с метаболическими нарушениями (ожирение, гиперлипидемия, снижение толерантности к глюкозе). При сердечной недостаточности снижает уровень высвобождения предсердного натрийуретического пептида. Часто используется для лечения пожилых пациентов с аденомой предстательной железы. Высоко действенен при ее консервативной терапии: эффект оценивают от 9 до 18 баллов IPSS (Международная система суммарной оценки симптомов). Отчетливое уменьшение выраженности обструктивных и воспалительных симптомов, связанных с гиперплазией предстательной железы (неполное опорожнение мочевого пузыря, никтурия, учащение мочеиспускания, жжение) и улучшение показателей уродинамики отмечается у 66–71% пациентов. Улучшение обычно наступает в течение 1–2 нед лечения, достигает максимума на 14 нед и сохраняется в течение длительного времени. Прием препарата у нормотоников не сопровождается снижением АД.
Показана эффективность при лечении хронической сердечной недостаточности и феохромоцитоме.
Совместное применение доксазозина с ингибиторами ФДЭ‑5 у некоторых пациентов может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел «Особые указания»).
В исследованиях in vitro было показано, что доксазозин является субстратом изофермента CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении доксазозина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин или вориконазол (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Большая часть (98%) доксазозина в плазме крови связана с белками.
Результаты исследования плазмы крови человека in vitro свидетельствуют о том, что доксазозин не влияет на связывание с белками дигоксина, варфарина, фенитоина или индометацина.
В клинической практике доксазозин применялся без каких-либо признаков взаимодействия с тиазидными диуретиками, фуросемидом, бета-адреноблокаторами, антибиотиками, гипогликемическими средствами для приема внутрь, урикозурическими средствами и антикоагулянтами.
Нестероидные противовоспалительные препараты (особенно индометацин), эстрогены и симпатомиметические средства могут снижать антигипертензивное действие доксазозина.
Доксазозин, устраняя альфа-адреностимулирующие эффекты эпинефрина, может приводить к развитию тахикардии и артериальной гипотензии.
При одновременном приеме с силденафилом для лечения легочной гипертензии повышается риск ортостатической гипотензии.
При однократном применении доксазозина по 1 мг в сутки в течение 4‑х дней с одновременным приемом 400 мг циметидина 2 раза в сутки, наблюдалось 10% повышение средних значений AUC и статистически незначимое увеличение среднего уровня Cmax (максимальной концентрации в плазме крови) и среднего периода полувыведения доксазозина. Подобное 10% повышение средних значений AUC доксазозина на фоне приема циметидина находится в рамках колебаний вариабельности (27%) средних значений AUC для доксазозина в сравнении с плацебо.
При одновременном применении с другими гипотензивными средствами усиливает выраженность их действия (необходима коррекция дозы). Не рекомендуется принимать одновременно с другими блокаторами альфа-адренорецепторов.
При одновременном применении с индукторами микросомального окисления в печени возможно повышение эффективности доксазозина, а с ингибиторами — снижение.
Препарат Урокард® может назначаться как утром, так и вечером, и предназначен для приема внутрь.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
Рекомендуемая начальная доза препарата Урокард® составляет 1 мг (1/2 таблетки по 2 мг) 1 раз в сутки для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок). В зависимости от индивидуальных показателей уродинамики и наличия симптомов ДГПЖ дозу можно увеличить до 2 мг, затем до 4 мг и до максимальной рекомендуемой дозы 8 мг. Рекомендуемый интервал для повышения дозы составляет 1–2 недели. Обычно рекомендуемая поддерживающая доза равна 2–4 мг 1 раз в сутки.
Артериальная гипертензия
Дозировка варьирует от 1 до 16 мг в сутки. Лечение рекомендуется начинать с начальной дозы препарата Урокард® 1 мг (1/2 таблетки по 2 мг) 1 раз в сутки в течение 1 или 2 недель для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок) (феномен «первой дозы»). После приема первой дозы пациенту необходимо мониторирование АД в течение 6–8 часов. Это требуется в связи с возможностью развития феномена «первой дозы», особенно выраженной на фоне предшествующего приема диуретиков.
В течение последующих 1–2 недель суточную дозу можно увеличить до 2 мг 1 раз в сутки. Для достижения желаемого снижения АД, если необходимо, суточную дозу следует увеличивать постепенно, соблюдая равномерные интервалы до 4 мг, 8 мг и до максимальной — 16 мг в зависимости от выраженности реакции пациента на прием препарата. Обычно доза составляет 2–4 мг 1 раз в сутки.
Если к терапии добавляется диуретик или другое гипотензивное средство необходимо корректировать дозу доксазозина в зависимости от состояния пациента с дальнейшим ее титрованием под контролем врача.
В случае если терапия доксазозином была прервана на несколько дней, возобновлять применение препарата следует с начальной дозы.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика доксазозина у пациентов с почечной недостаточностью не меняется, а сам препарат не ухудшает имеющуюся почечную дисфункцию, поэтому у таких пациентов его применяют в обычных дозах.
Пациенты с нарушением функции печени
Необходимо соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).
Клинических данных о применении доксазозина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени недостаточно (см. раздел «Противопоказания»).
Симптомы
Выраженное снижение АД, головная боль, головокружение, потеря сознания, одышка, ощущение сердцебиения, тахикардия, нарушение ритма сердца, тошнота, рвота, возможны гипогликемия и гипокалиемия.
Лечение
Промывание желудка, прием активированного угля. Мониторирование АД. При выраженном снижении АД пациента необходимо перевести в положение «лежа» на спине и приподнять ноги, провести мероприятия по восполнению объема циркулирующей крови, при необходимости принять вазопрессоры.
Гемодиализ неэффективен, т. к. доксазозин практически полностью связывается с белками плазмы крови.
– Повышенная чувствительность к хиназолинам, доксазозину или к любому из вспомогательных компонентов препарата.
– Тяжелая печеночная недостаточность (при отсутствии опыта применения у данной категории пациентов).
– Инфекционные заболевания мочевыводящих путей.
– Анурия.
– Прогрессирующая почечная недостаточность.
– Гипотензия и склонность к ортостатическим нарушениям (в т. ч. в анамнезе).
– Сопутствующая обструкция верхних мочевыводящих путей.
– Недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря.
– Период грудного вскармливания (при лечении артериальной гипертензии).
– Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
– Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
С осторожностью
– Митральный и аортальный стеноз.
– Сердечная недостаточность с повышенным сердечным выбросом.
– Правожелудочковая недостаточность, обусловленная эмболией легочной артерии или экссудативным перикардитом.
– Левожелудочковая недостаточность с низким давлением наполнения.
– Нарушения мозгового кровообращения.
– У пациентов пожилого возраста из‑за опасности развития ортостатических симптомов (обморок, головокружение).
– Одновременное применение с ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ‑5) (возможно возникновение симптоматической артериальной гипотензии).
– Беременность (при лечении артериальной гипертензии).
– Почечная недостаточность легкой и средней тяжести.
– Нарушения функции печени.
– При проведении операции по поводу удаления катаракты.
Хотя в экспериментах на животных доксазозин не оказывал тератогенного действия, но при применении его в исключительно высоких дозах наблюдалось снижение выживаемости плода. Указанные дозы примерно в 300 раз превосходили максимальные рекомендуемые дозы для человека.
Зафиксирован случай проникновения доксазозина в женское грудное молоко. Исследования на лабораторных животных показали, что доксазозин накапливается в молоке.
Из-за отсутствия адекватных хорошо контролируемых исследований у беременных или у кормящих женщин, безопасность применения доксазозина во время беременности или в период грудного вскармливания еще не установлена. В связи с этим во время беременности или в период грудного вскармливания доксазозин может быть использован только в том случае, если, по мнению врача, потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода или новорожденного (см. разделы «Противопоказания», «С осторожностью»).
Отпускают по рецепту.
Постуральная гипотензия/ обморок
Как и при лечении любыми альфа-адреноблокаторами, в особенности в начале терапии, при лечении препаратом Урокард® у незначительного числа пациентов может наблюдаться ортостатическая гипотензия, проявляющаяся головокружением и слабостью или же потерей сознания (обмороком) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед назначением любого альфа-адреноблокатора, пациента необходимо предупредить, каким образом следует избегать симптомов развития постуральной гипотензии, в частности, необходимо воздерживаться от быстрых перемен положения тела. В начале лечения доксазозином пациенту следует дать рекомендации о необходимости соблюдать осторожность в случае появления слабости или головокружения.
Доксазозин следует применять с осторожностью у пожилых пациентов в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии. С возрастом увеличивается риск возникновения головокружения, нарушения зрения и обморока.
Пациента необходимо проинформировать об увеличении риска развития ортостатической гипотензии при употреблении алкоголя, длительном стоянии или выполнении физических упражнений, а также при жаркой погоде.
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
У пациентов с ДГПЖ доксазозин можно назначать как при наличии артериальной гипертензии, так и при нормальном АД. При применении у пациентов с ДГПЖ с нормальным АД изменение последнего несущественно. При этом у пациентов с сочетанием артериальной гипертензии и ДГПЖ возможно применение в монотерапии.
Перед началом терапии гиперплазии предстательной железы необходимо исключить ее раковое перерождение. Доксазозин не влияет на концентрацию простатспецифического антигена (ПСА) в плазме крови.
Интраоперационный синдром атоничной радужки
Интраоперационный синдром атоничной радужки (вариант синдрома «узкого зрачка») наблюдался у некоторых пациентов при проведении операции по поводу катаракты, которые получают или получали лечение альфа1-адреноблокаторами. Так как интраоперационный синдром атоничной радужки может привести к учащению осложнений во время хирургических вмешательств, необходимо предупредить хирурга о том, что альфа1-адреноблокаторы принимаются на данный момент или принимались ранее до операции.
Совместное применение с ингибиторами ФДЭ‑5
Следует соблюдать осторожность при совместном применении доксазозина с ингибиторами ФДЭ‑5, поскольку у некоторых пациентов это может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел «С осторожностью»).
Нарушение функции печени
Необходимо соблюдать осторожность при назначении доксазозина, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушением функции печени, избегая назначения максимальных доз (см. раздел «Фармакокинетика»).
Приапизм
Во время пострегистрационных исследований сообщалось о случаях развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии альфа1-адреноблокаторами, в том числе доксазозином. В случае сохранения эрекции в течение более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена немедленно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
В период лечения препаратом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития головокружения, слабости).
Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения как: очень часто (≥10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи; частота неизвестна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).
Доброкачественная гиперплазия предстательной железы
По данным контролируемых клинических исследований, у пациентов с ДГПЖ встречались те же нежелательные реакции, что и у пациентов с артериальной гипертензией.
При постмаркетинговом применении препарата сообщалось о следующих нежелательных реакциях:
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы
Очень редко: анафилактические реакции.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Нечасто: анорексия.
Редко: подагра, повышенный аппетит.
Нарушения психики
Часто: возбуждение, беспокойство, бессонница.
Нечасто: депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головокружение, головная боль.
Часто: парестезия.
Нечасто: гипестезия, обморок, тремор.
Нарушения со стороны органа зрения
Часто: нарушение цветового восприятия.
Нечасто: синдром атоничной радужки.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто: шум в ушах.
Нарушения со стороны сердца
Часто: тахикардия.
Редко: стенокардия, инфаркт миокарда, нарушение сердечного ритма.
Очень редко: брадикардия.
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: «приливы» крови к коже лица, выраженное снижение АД, постуральная гипотензия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: одышка, ринит.
Нечасто: кашель, носовое кровотечение.
Очень редко: обострение имеющегося бронхоспазма.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: боль в животе, диарея, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта.
Нечасто: метеоризм, запор, гастроэнтерит, рвота.
Частота неизвестна: нарушение вкуса.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень редко: холестаз, гепатит, желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: алопеция, кожный зуд, кожная сыпь, пурпура.
Очень редко: крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Нечасто: артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, мышечная слабость, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: цистит, недержание мочи.
Нечасто: учащение мочеиспускания, полиурия.
Очень редко: дизурия, гематурия, никтурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез
Нечасто: импотенция.
Очень редко: гинекомастия, приапизм, ретроградная эякуляция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Нечасто: боли различной локализации.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Нечасто: увеличение массы тела.
Очень редко: повышение активности трансаминаз печени.
Артериальная гипертензия
В контролируемых клинических исследованиях доксазозина наиболее часто встречались нежелательные реакции, которые можно отнести к типу постуральных (изредка связанные с обмороком) или неспецифических, которые включали:
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто: головокружение, головная боль.
Часто: постурально головокружение (после приема, первой дозы может развиться выраженное снижение АД, которое может привести к ортостатическому головокружению, а в тяжелых случаях, особенно при быстром переходе из положения «лежа» в положение «стоя» или в положение «сидя» — к обмороку), сонливость.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: инфекции дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Часто: вертиго.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: ринит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: тошнота.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: астения, отеки нижних конечностей, утомляемость, слабость.
Следующие побочные реакции отмечались в процессе маркетингового применения доксазозина у пациентов с артериальной гипертензией, хотя в целом такие симптомы могли наблюдаться и при отсутствии лечения этим препаратом:
Часто: тахикардия, ощущение сердцебиения, боль в грудной клетке.
Нечасто: стенокардия, инфаркт миокарда и аритмии.
Очень редко: брадикардия, нарушения мозгового кровообращения.
Таблетки1 таб.
доксазозин 4 мг
15 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.