Валацикловир-АКОС 500 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 40 шт

Взрослые

Герпетическая лихорадка (лечение лабиального герпеса, эффективность валацикловира, прием которого начат после развития клинических признаков герпеса, например, папулы, пузырьки или язвы, не установлена).

Генитальный герпес:

- начальный эпизод у иммунокомпетентных взрослых. Эффективность применения валацикловира, начатого более чем через 72 ч после появления признаков и симптомов, не установлена;

- повторяющиеся эпизоды у иммунокомпетентных взрослых. Эффективность применения валацикловира, начатого более чем через 24 ч после появления признаков и симптомов, не установлена;

- супрессивная терапия. Валацикловир показан для хронической супрессивной терапии повторяющихся эпизодов генитального герпеса у иммунокомпетентных и ВИЧ-инфицированных взрослых. Эффективность и безопасность валацикловира для подавления генитального герпеса более 1 года у иммунокомпетентных пациентов и более 6 мес у ВИЧ-инфицированных пациентов не установлены;

- снижение передачи генитального герпеса у иммунокомпетентных взрослых. Эффективность валацикловира для снижения передачи генитального герпеса после 8 мес в дискордантных парах не установлена. Эффективность валацикловира для снижения передачи генитального герпеса у лиц с несколькими партнерами и негетеросексуальных пар не установлена. Безопасные сексуальные практики следует использовать с супрессивной терапией.

Опоясывающий герпес у иммунокомпетентных взрослых. Эффективность применения валацикловира при назначении более чем через 72 ч после появления сыпи, а также эффективность и безопасность валацикловира для лечения распространенного опоясывающего герпеса не установлены.

Дети

Герпетическая лихорадка у детей ≥12 лет. Эффективность применения валацикловира, начатого после развития клинических признаков герпеса (например, папула, пузырьки или язвы), не установлена.

Ветряная оспа у иммунокомпетентных педиатрических пациентов от 2 до <18 лет. Основываясь на данных об эффективности клинических исследований ацикловира для перорального приема, лечение валацикловиром следует начинать в течение 24 ч после появления сыпи.

Фармакодинамика

Противовирусное ЛС.

Механизм действия. Валацикловир является нуклеозидным аналогом ингибитора ДНК-полимеразы. Быстро превращается в ацикловир, который продемонстрировал противовирусную активность в отношении вируса простого герпеса (ВПГ) типов 1 (ВПГ-1) и 2 (ВПГ-2) и вируса ветряной оспы как в культуре клеток, так и в естественных условиях. Ингибирующая активность ацикловира является высокоселективной благодаря его сродству к ферменту тимидинкиназе (ТК), кодируемому ВПГ и вирусом ветряной оспы. Этот вирусный фермент превращает ацикловир в монофосфат ацикловира, аналог нуклеотида. Монофосфат далее преобразуется в дифосфат клеточной гуанилаткиназой и в трифосфат рядом клеточных ферментов. В биохимических анализах ацикловир трифосфат ингибирует репликацию ДНК вируса герпеса. Это достигается 3 способами: конкурентное ингибирование вирусной ДНК-полимеразы, включение в цепь ДНК и прекращение растущей цепи вирусной ДНК и инактивация вирусной ДНК-полимеразы. Бóльшая противовирусная активность ацикловира в отношении ВПГ по сравнению с вирусом ветряной оспы обусловлена его более эффективным фосфорилированием вирусной ТК.

Противовирусная активность. Количественная взаимосвязь между восприимчивостью культуры клеток герпесвирусов к противовирусным ЛС и клиническим ответом на терапию у людей не установлена и тестирование на чувствительность к вирусам не стандартизировано. Результаты тестирования чувствительности, выраженные в концентрации, необходимой для подавления на 50% роста вируса в культуре клеток (EC₅₀), сильно различаются в зависимости от ряда факторов. Значения EC₅₀ для изолятов вируса простого герпеса варьируют от 0,09 до 60 мкмоль/л (0,02–13,5 мкг/мл) для ВПГ-1 и от 0,04 до 44 мкмоль/л (0,01–9,9 мкг/мл) для ВПГ-2. Значения EC₅₀ для ацикловира по отношению к большинству лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса ветряной оспы варьируют от 0,53 до 48 мкмоль/л (0,12–10,8 мкг/мл). Ацикловир также демонстрирует активность против штамма Ока вируса ветряной оспы со средним значением EC₅₀ 6 мкмоль/л (1,35 мкг/мл).

Устойчивость. Устойчивость ВПГ и вируса ветряной оспы к ацикловиру может быть результатом качественных и количественных изменений в вирусной ТК и/или ДНК-полимеразе. Клинические изоляты вируса ветряной оспы с пониженной чувствительностью к ацикловиру были получены от пациентов со СПИДом. В этих случаях были обнаружены мутировавшие варианты вируса ветряной оспы с дефицитом TK. Устойчивость ВПГ и вируса ветряной оспы к ацикловиру формируется по одинаковому механизму. В то время как большинство устойчивых к ацикловиру мутантов, выделенных до настоящего времени от пациентов с ослабленным иммунитетом, были признаны мутантами с дефицитом ТК, также были выделены другие мутанты с изменениями в вирусной ТК (частичная ТК и измененная ТК) и ДНК-полимеразе. TK-отрицательные мутанты могут вызывать тяжелые заболевания у пациентов с ослабленным иммунитетом. Возможность вирусной резистентности к валацикловиру (и следовательно к ацикловиру) следует учитывать у пациентов, которые демонстрируют плохой клинический ответ во время терапии.

Фармакокинетика

Фармакокинетика валацикловира и ацикловира после перорального приема изучалась в 14 исследованиях с участием 283 взрослых добровольцев и в 3 исследованиях с участием 112 детей от 1 мес до <12 лет.

Всасывание и биодоступность

После перорального приема валацикловир быстро всасывается из ЖКТ и почти полностью превращается в ацикловир и L-валин в результате метаболизма при первичном прохождении через кишечник и/или печень. Абсолютная биодоступность ацикловира составляет (54,5±9,1)% после перорального применения валацикловира в дозе 1 г и в/в введения ацикловира в дозе 350 мг у 12 здоровых добровольцев. Биодоступность ацикловира не изменяется при приеме валацикловира с пищей (через 30 мин после завтрака с 873 ккал, который включал 51 г жира). Наблюдалось менее чем пропорциональное дозе увеличение C_max ацикловира и AUC после однократного и многократного (4 раза в день) применения валацикловира в дозах от 250 мг до 1 г.

У взрослых с нормальной функцией почек после приема валацикловира в рекомендуемых режимах дозирования ацикловир не накапливается.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры ацикловира в плазме крови после применения валацикловира у здоровых взрослых добровольцев (среднее значение ± стандартное отклонение)

При одновременном применении валацикловира и антацидов, циметидина и/или пробеницида, дигоксина или тиазидных диуретиков у пациентов с нормальной функцией почек эффекты от взаимодействия  не считаются клинически значимыми. Поэтому при одновременном применении валацикловира с этими ЛС у пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не рекомендуется.

Антациды. Фармакокинетика ацикловира после однократной дозы валацикловира (1 г) оставалась неизменной при одновременном применении однократной дозы антацидов (Al³⁺ или Mg²⁺).

Циметидин. C_max и AUC ацикловира после однократной дозы валацикловира (1 г) увеличивались на 8 и 32% соответственно после однократной дозы циметидина (800 мг).

Циметидин + пробенецид. C_max и AUC ацикловира после однократной дозы валацикловира (1 г) увеличивались на 30 и 78% соответственно после совместного применения с комбинацией циметидина и пробенецида, в первую очередь из-за снижения почечного клиренса ацикловира.

Дигоксин. Фармакокинетика дигоксина не зависела от одновременного приема валацикловира по 1 г 3 раза в день, а фармакокинетика ацикловира после однократной дозы валацикловира (1 г) не изменялась при одновременном приеме дигоксина (2 дозы по 0,75 мг).

Пробенецид. C_max и AUC ацикловира после однократной дозы валацикловира (1 г) увеличивались на 22 и 49% соответственно после приема пробенецида (1 г).

Тиазидные диуретики. Фармакокинетика ацикловира после однократной дозы валацикловира (1 г) не изменялась при одновременном применении нескольких доз тиазидных диуретиков.

Перорально, независимо от приема пищи, при первых признаках и симптомах герпеса, режим дозирования зависит от заболевания.

Симптомы: следует соблюдать осторожность, чтобы предотвратить непреднамеренную передозировку. Осаждение ацикловира в почечных канальцах может происходить, если его уровень во внутриканальцевой жидкости превышает значение растворимости (2,5 мг/мл).

Лечение: в случае острой почечной недостаточности и анурии пациенту может быть полезен гемодиализ до восстановления функции почек.

Гиперчувствительность (например, анафилаксия) к валацикловиру, ацикловиру.

С осторожностью (эффективность и безопасность применения валацикловира не установлены): пациенты с ослабленным иммунитетом, за исключением случаев подавления генитального герпеса у ВИЧ-инфицированных пациентов с количеством CD4+ клеток ≥100 клеток/мм³; пациенты до 12 лет с лабиальным герпесом; пациенты <2 лет или ≥18 лет с ветряной оспой; пациенты <18 лет с генитальным герпесом; пациенты <18 лет с опоясывающим герпесом; новорожденные и младенцы (в качестве подавляющей терапии после инфицирования ВПГ новорожденных).

Категория действия на плод по FDA — B.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения валацикловира или ацикловира у беременных женщин не проводилось. Основываясь на данных регистра предполагаемой беременности о 749 беременностях, общий показатель врожденных дефектов у младенцев, подвергшихся воздействию ацикловира внутриутробно, по-видимому, аналогичен показателю для младенцев в общей популяции.

Валацикловир следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода. Перспективный эпидемиологический реестр использования ацикловира во время беременности был создан в 1984 году и завершен в апреле 1999 года. У женщин, получавших ацикловир системно в течение I триместра беременности, наблюдалось 749 беременностей, что привело к 756 рождениям ребенка. Частота встречаемости врожденных дефектов приближается к таковой в общей популяции. Однако небольшой размер реестра недостаточен для оценки риска менее распространенных дефектов или для того, чтобы сделать надежные или окончательные выводы относительно безопасности применения ацикловира у беременных женщин и для их развивающихся плодов. Исследования репродукции животных, проведенные в пероральных дозах, которые обеспечивали уровни в 10 и 7 раз выше, чем в плазме крови человека, в период основного органогенеза у крыс и кроликов соответственно, не выявили признаков тератогенности.

После перорального приема валацикловира в дозе 500 мг у 5 кормящих матерей C_max в грудном молоке варьировала от 0,5 до 2,3 раза (медиана 1,4) по сравнению с соответствующей концентрацией ацикловира в сыворотке крови матери. AUC ацикловира в грудном молоке варьировала от 1,4 до 2,6 раза (медиана 2,2) от AUC материнской сыворотки. Материнская доза валацикловира 500 мг 2 раза в день  примерно соответствует пероральной дозе ацикловира 0,6 мг/кг/сут у грудного ребенка. Неизмененный валацикловир не был обнаружен в сыворотке крови матери, грудном молоке или моче младенца. Следует соблюдать осторожность при назначении валацикловира кормящей женщине.

Наиболее распространенными побочными реакциями, о которых сообщалось по крайней  мере 1 раз у >10% взрослых пациентов, получавших валацикловир, и которые чаще наблюдались при применении валацикловира по сравнению с плацебо, являются головная боль, тошнота и боль в животе. Единственной побочной реакцией, о которой сообщалось более чем у 10% педиатрических пациентов в возрасте <18 лет, была головная боль.

Опыт клинических исследований у взрослых

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в одном исследовании, не может быть напрямую сопоставлена с данными другого клинического исследования и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Герпес (Herpes Labialis)

В клинических исследованиях при лечении герпеса побочные реакции, о которых сообщали пациенты, получавшие валацикловир по 2 г 2 раза в день (n=609) или плацебо (n=609) в течение 1 дня соответственно, включали головную боль (14 и 10%) и головокружение (2 и 1%). Частота аномального уровня АЛТ (>2 нормальных значений) составила 1,8% у пациентов, получавших валацикловир, по сравнению с 0,8% для плацебо. Другие лабораторные отклонения (уровень Hb, лейкоцитов, ЩФ, креатинин сыворотки) встречались с аналогичной частотой в обеих группах.

Генитальный герпес

Начальный эпизод. В клиническом исследовании при лечении начальных эпизодов генитального герпеса побочные реакции, о которых сообщили ≥5 % пациентов, получавших валацикловир по 1 г 2 раза в день в течение 10 дней (n=318) или пероральный ацикловир по 200 мг 5 раз в день в течение 10 дней (n=318) соответственно, включали головную боль (13 и 10%) и тошноту (6 и 6%).

Повторяющиеся эпизоды. В 3 клинических исследованиях при лечении эпизодов рецидивирующего генитального герпеса побочные реакции, о которых сообщили ≥5% пациентов, получавших валацикловир по 500 мг 2 раза в день в течение 3 дней (n=402), валацикловир по 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней (n=1136) или плацебо (n=259) соответственно, включали головную боль (16, 11 и 14%) и тошноту (5, 4 и 5%).

Супрессивная терапия. В клиническом исследовании по подавлению рецидивирующих инфекций генитального герпеса у иммунокомпетентных взрослых побочные реакции, о которых сообщали пациенты, получавшие валацикловир в дозе 1 г 1 раз в день (n=269), валацикловир в дозе 500 мг 1 раз в день (n=266) или плацебо (n=134) соответственно, включали головную боль (35, 38 и 34%), тошноту (11, 11 и 8%), боль в животе (11, 9 и 6%), дисменорею (8, 5 и 4%), депрессию (7, 5 и 5%), артралгию (6, 5 и 4%), рвоту (3, 3 и 2%) и головокружение (4, 2 и 1%). При подавлении рецидивирующего генитального герпеса у ВИЧ-инфицированных пациентов часто сообщалось о таких побочных реакциях на валацикловир (500 мг 2 раза в день, n=194, медиана дней на терапии 172) и плацебо (n=99, медиана дней на терапии 59) соответственно, как головная боль (13 и 8%), усталость (8 и 5%) и сыпь (8 и 1%). Изменения лабораторных показателей после рандомизации, которые чаще наблюдались  у пациентов, получавших валацикловир, по сравнению с плацебо, включали повышение уровня ЩФ (4 и 2%), АЛТ (14 и 10%), АСТ (16 и 11%), снижение количества нейтрофилов (18 и 10%) и тромбоцитов (3 и 0%) соответственно.

Снижение передачи генитального герпеса. В клиническом исследовании по снижению передачи генитального герпеса побочные реакции, о которых сообщали пациенты, получавшие валацикловир по 500 мг 1 раз в день (n=743) или плацебо 1 раз в день (n=741) соответственно, включали головную боль (29 и 26%), назофарингит (16 и 15%) и инфекцию верхних дыхательных путей (9 и 10%).

Опоясывающий герпес

В 2 клинических исследованиях по лечению опоясывающего герпеса побочные реакции, о которых сообщали пациенты, получавшие валацикловир по 1 г 3 раза в день в течение 7–14 дней (n=967) или плацебо (n=195) соответственно, включали тошноту (15 и 8%), головную боль (14 и 12%), рвоту (6 и 3%), головокружение (3 и 2%) и боль в животе (3 и 2%).

Таблица 6

Частота (%) отклонений лабораторных показателей при опоясывающем герпесе и генитальном герпесе в исследуемых популяциях

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые, на поперечном разрезе внутренний слой белого или почти белого цвета.

1 таб.
валацикловира гидрохлорид 556.2 мг
 что соответствует содержанию валацикловира 500 мг

Вспомогательные вещества: кальция стеарат - 7.2 мг, повидон К90 (коллидон 90F, пласдон K90) - 10 мг, кросповидон (коллидон CL, коллидон CL-M) - 28.8 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 3.6 мг, тальк - 10.35 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 103.85 мг.

Состав пленочной оболочки: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) - 15 мг, макрогол-4000 (полиэтиленоксид 4000, полиэтиленгликоль 4000) - 4.5 мг, титана диоксид (титана двуокись) - 2.5 мг.

7 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
14 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
7 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
10 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
20 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
30 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
42 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
50 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.
60 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.