Лечение большого депрессивного расстройства у взрослых.
Всасывание и биодоступность
После приема внутрь агомелатин быстро (≥80%) всасывается. Пик концентрации в плазме достигается через 1–2 часа после приема внутрь. Абсолютная биодоступность после приема терапевтической дозы низкая (<5%); межиндивидуальная вариабельность значительная. Биодоступность у женщин выше, чем у мужчин. Биодоступность увеличивается на фоне приема пероральных контрацептивов и снижается на фоне курения.
При назначении терапевтических доз максимальная концентрация препарата увеличивалась пропорционально дозировке. При приеме более высоких доз отмечался более выраженный эффект первого прохождения через печень. Прием пищи (как обычной, так и с высоким содержанием жиров) не влиял ни на биодоступность, ни на степень всасывания. На фоне приема пищи с высоким содержанием жиров межиндивидуальная вариабельность показателей увеличивалась.
Распределение
Объем распределения в равновесной фазе составлял порядка 35 л.
Связывание с белками плазмы — 95% независимо от концентрации препарата, возраста или наличия почечной недостаточности. При печеночной недостаточности отмечалось двукратное увеличение свободной фракции препарата.
Биотрансформация
После приема внутрь агомелатин подвергается быстрому окислению, в основном за счет изоферментов CYP1A2 и CYP2C9. Изофермент CYP2C19 также участвует в метаболизме агомелатина, однако его роль менее значима.
Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина неактивны, быстро связываются и выводятся почками.
Выведение
Выведение происходит быстро. Период полувыведения из плазмы составляет от 1 до 2 часов. Метаболический клиренс составляет около 1100 мл/мин. Выведение происходит в основном почками (80%) в виде метаболитов. Количество неизмененного препарата в моче незначительно. При повторном назначении препарата кинетика не меняется.
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью при однократном приеме агомелатина в дозе 25 мг фармакокинетические параметры значимо не изменялись. Из-за ограниченного клинического опыта следует соблюдать осторожность при назначении агомелатина пациентам с умеренной и выраженной почечной недостаточностью.
Пациенты с печеночной недостаточностью
При назначении агомелатина в дозе 25 мг пациентам со слабо выраженной (класс A по классификации Чайлд-Пью) и умеренной (класс B по классификации Чайлд-Пью) хронической печеночной недостаточностью на фоне цирроза печени было отмечено увеличение его концентрации в плазме в 70 и 140 раз, соответственно, по сравнению с добровольцами, сопоставимыми по полу, возрасту и отношению к курению, но без печеночной недостаточности.
Пациенты пожилого возраста
При назначении агомелатина в дозе 25 мг пациентам пожилого возраста в возрасте от 65 лет и старше было отмечено, что средняя AUC и средняя максимальная концентрация были в 4 раза и в 13 раз, соответственно, выше у пациентов в возрасте 75 лет и старше, по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Общее число пациентов, получавших 50 мг, было слишком низким, чтобы делать какие-либо выводы. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.
Расовая принадлежность
Отсутствуют данные о расовых различиях фармакокинетических параметров.
Потенциальные взаимодействия, влияющие на агомелатин
Агомелатин метаболизируется главным образом с участием цитохрома P450 1A2 (CYP1A2) (90%) и с участием CYP2C9/19 (10%). Лекарственные средства, которые взаимодействуют с этими изоферментами, могут увеличивать или уменьшать биодоступность агомелатина.
Флувоксамин, является сильным ингибитором изофермента CYP1A2 и умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и существенно замедляет метаболизм агомелатина, при этом концентрация агомелатина увеличивается в среднем в 60 (12–412) раз. Поэтому совместное применение лекарственного препарата Вальдоксан® и сильных ингибиторов изофермента CYP1A2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин) противопоказано.
Совместное применение агомелатина и эстрогенов (умеренные ингибиторы изофермента CYP1A2) приводит к увеличению концентрации агомелатина в несколько раз. Хотя комбинированное применение агомелатина и эстрогенов у 800 пациентов не сопровождалось ухудшением профиля безопасности проводимой терапии, следует соблюдать осторожность при назначении агомелатина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как пропранолол, эноксацин) до накопления достаточного клинического опыта (см. раздел «Особые указания»).
Рифампицин, как индуктор всех трех изоферментов, участвующих в метаболизме агомелатина, может уменьшать биодоступность агомелатина.
Показано, что курение, индуцируя изофермент CYP1A2, понижает биодоступность агомелатина, особенно у пациентов, злоупотребляющих курением (≥15 сигарет/день) (см. раздел «Фармакокинетика»).
Потенциально возможное влияние агомелатина на другие лекарственные средства
In vivo агомелатин не индуцирует изоферменты цитохрома P450. Агомелатин не ингибирует ни изофермент CYP1A2 in vivo, ни другие изоферменты цитохрома P450in vitro. Поэтому агомелатин не влияет на концентрацию лекарственных средств, метаболизм которых связан с этими изоферментами.
Другие лекарственные средства
В фазе I клинических исследований в целевой популяции не было выявлено фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия агомелатина с лекарственными препаратами, которые могут быть назначены одновременно с Вальдоксаном®: бензодиазепины, препараты лития, пароксетин, флуконазол и теофиллин.
Алкоголь
Не рекомендуется применение агомелатина совместно с алкоголем.
Электросудорожная терапия (ЭСТ)
Отсутствуют данные о применении агомелатина одновременно с ЭСТ. В исследованиях на животных агомелатин не показал возникновение судорог. Поэтому нежелательные последствия ЭСТ, выполненной на фоне приема агомелатина, представляются маловероятными.
Внутрь. Таблетки препарата Вальдоксан® можно принимать независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая.
При пропуске приема очередной дозы препарата, во время следующего приема Вальдоксан® принимается в обычной дозе (не следует принимать пропущенную дозу).
Для улучшения контроля пациентом приема препарата, на блистере, содержащем таблетки, отпечатан календарь.
Рекомендуемая суточная доза — 25 мг (1 таблетка) однократно перед сном. При отсутствии клинической динамики после двухнедельного лечения доза может быть увеличена до 50 мг (2 таблетки по 25 мг) однократно перед сном.
Решение об увеличении дозы должно быть принято с учетом возрастающего риска повышения уровня трансаминаз. Любое повышение дозы до 50 мг должно быть сделано на основании оценки пользы и риска для конкретного пациента и при строгом контроле печеночных проб.
Перед началом терапии функциональные печеночные пробы должны быть проведены у всех пациентов. Терапия не может быть начата у пациентов с уровнем трансаминаз более чем в 3 раза превышающим верхнюю границу нормы (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). На протяжении лечения функция печени должна контролироваться периодически, приблизительно через 3 недели, приблизительно через 6 недель (окончание купирующего периода терапии), приблизительно через 12 недель и 24 недели (окончание поддерживающего периода терапии) после начала терапии, и в дальнейшем в соответствии с клинической ситуацией (см. раздел «Особые указания»). Если активность трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, прием препарата следует прекратить (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).
При увеличении дозы следует контролировать функцию печени с той же частотой, что и в начале применения препарата.
Продолжительность лечения
Лекарственная терапия депрессии должна проводиться, по крайней мере, в течение 6 месяцев до полного исчезновения симптомов депрессии.
Переход с терапии СИОЗС/СИОЗСН на терапию агомелатином
Возможен синдром отмены после прекращения приема СИОЗС/СИОЗСН.
Для снижения риска возникновения синдрома отмены после прекращения лечения ранее назначенными СИОЗС/СИОЗСН, необходимо следовать указаниям инструкции по медицинскому применению данных препаратов.
Прием агомелатина может быть начат с 1-го дня постепенного снижения дозы антидепрессантов СИОЗС/СИОЗСН (см. раздел «Фармакодинамика»).
Прекращение лечения
В случае прекращения лечения нет необходимости в постепенном снижении дозы.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Эффективность и безопасность агомелатина (в дозе 25–50 мг в сутки) подтверждена у пациентов с депрессией пожилого возраста моложе 75 лет. У пациентов в возрасте 75 лет и старше нет подтвержденных данных о наличии существенного эффекта. В связи с этим, Вальдоксан® не следует назначать пациентам данной возрастной группы (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»). Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значимого изменения фармакокинетических параметров не отмечалось. Опыт применения препарата Вальдоксан® при больших депрессивных эпизодах у пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности ограничен. При назначении препарата Вальдоксан® таким пациентам, следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Вальдоксан® противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания» и «Фармакокинетика»).
Симптомы
Данные о передозировке агомелатина ограничены. Сообщалось о следующих симптомах передозировки: боль в эпигастрии, сонливость, слабость, ажитация, беспокойство, напряжение, головокружение, цианоз и недомогание.
Отмечен случай приема пациентом агомелатина в дозе 2450 мг: состояние нормализовалось самостоятельно, без нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и изменения лабораторных показателей.
Лечение
Специфические антидоты для агомелатина не известны. Лечение должно состоять из симптоматической терапии и рутинного мониторинга. Рекомендовано наблюдение в специализированных отделениях.
- Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата (см. раздел «Состав»).
- Нарушение функции печени (например, цирроз или заболевание печени в активной фазе) или повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
- Одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).
- Детский возраст до 18 лет (из-за отсутствия достаточного опыта клинического применения). У детей и подростков на фоне приема других антидепрессантов суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессивность, конфликтное поведение, раздражение) отмечались чаще по сравнению с группой плацебо.
Не следует применять препарат у пациентов с редкими наследственными состояниями, связанными с непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
С осторожностью
Пациенты с умеренной и выраженной почечной недостаточностью при лечении больших депрессивных эпизодов, при одновременном назначении агомелатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как пропранолол, эноксацин), пациенты с маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе, пациенты, в анамнезе которых имелись события, связанные с суицидом, а также пациенты, имевшие суицидальные намерения до начала терапии.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, злоупотребляющим алкоголем или принимающим препараты, способные вызвать поражение печени.
Беременность
Данные о применении агомелатина во время беременности отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременности). Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных вредных воздействий на течение беременности, развитие эмбриона/плода, родовую деятельность или постнатальное развитие. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать назначения препарата Вальдоксан® во время беременности.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли агомелатин или его метаболиты в грудное молоко.
В фармакодинамических/токсикологических исследованиях на животных было показано, что агомелатин и его метаболиты проникают в грудное молоко. Риск для новорожденного/ребенка не может быть исключен. Необходимо оценить значимость грудного вскармливания для ребенка и терапии для матери и принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема препарата.
Фертильность
Репродуктивные исследования на крысах и кроликах не показали влияния агомелатина на фертильность.
По рецепту.
Мониторинг показателей функции печени
Сообщалось о случаях поражения печени, включая печеночную недостаточность (приводившие в исключительных случаях к летальному исходу или требовавшие трансплантации печени у пациентов с ранее имеющимися факторами риска поражения печени), повышение уровня печеночных ферментов более чем в 10 раз относительно верхней границы нормы, гепатит и желтуху у пациентов, принимавших агомелатин в пострегистрационный период (см. раздел «Побочное действие»). Большинство этих нарушений возникало в первые месяцы лечения. Характер поражения печени преимущественно гепатоцеллюлярный с повышенными уровнями «печеночных» трансаминаз, которые возвращаются к нормальным значениям после прекращения терапии агомелатином.
Следует проявлять осторожность перед началом лечения и вести тщательное наблюдение в процессе лечения для всех пациентов, особенно имеющих факторы риска развития заболеваний печени или получающих сопутствующую терапию препаратами, которые могут вызвать поражение печени.
· До начала терапии
Лечение препаратом Вальдоксан® должно быть назначено только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы к возможному риску у пациентов с факторами риска развития нарушений функции печени, такими как:
- ожирение/избыточная масса тела/неалкогольный жировой гепатоз, диабет;
- алкоголизм и/или злоупотребление алкоголем;
и у пациентов, получающих сопутствующую терапию лекарственными средствами, способными вызвать поражение печени.
Перед началом терапии функциональные печеночные пробы должны быть проведены у всех пациентов, и терапия не может быть начата, если уровень печеночных ферментов АЛТ и/или АСТ более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (см. раздел «Противопоказания»).
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Вальдоксан® пациентам с исходно повышенной активностью трансаминаз (выше верхней границы нормы, но не более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы).
· Периодичность проведения функциональных печеночных проб
- До начала терапии
- И далее:
• приблизительно через 3 недели,
• приблизительно через 6 недель (окончание купирующего периода терапии),
• приблизительно через 12 и 24 недели (окончание поддерживающего периода терапии),
• и в дальнейшем в соответствии с клинической ситуацией.
- При увеличении дозы следует контролировать функцию печени с той же частотой, что и в начале терапии.
При повышении активности трансаминаз в сыворотке крови, следует провести повторное исследование в течение 48 часов.
· В процессе лечения
Терапию лекарственным препаратом Вальдоксан® следует немедленно прекратить в случае:
- появления симптомов или признаков возможного поражения печени (таких как темная моча, обесцвеченный стул, желтизна кожи/глаз, боль в правой верхней части живота, недавно появившаяся постоянная и необъяснимая утомляемость),
- повышения уровня трансаминаз более чем в 3 раза, по сравнению с верхней границей нормы.
После отмены терапии лекарственным препаратом Вальдоксан® следует регулярно проводить функциональные печеночные пробы до нормализации уровня трансаминаз.
Пациенты пожилого возраста
Эффективность применения агомелатина у пожилых пациентов в возрасте 75 лет и старше не установлена, поэтому агомелатин не следует назначать пациентам этой возрастной группы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).
Пациенты пожилого возраста с деменцией
Не следует назначать Вальдоксан® для лечения больших депрессивных эпизодов у пожилых пациентов с деменцией из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата у данной группы пациентов.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значимого изменения фармакокинетических параметров не отмечалось. Однако опыт применения лекарственного препарата Вальдоксан® при больших депрессивных эпизодах у пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности ограничен. При назначении лекарственного препарата Вальдоксан® таким пациентам следует соблюдать осторожность.
Биполярное расстройство/мания/гипомания
Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного препарата Вальдоксан® у пациентов с биполярным расстройством, манией или гипоманией в анамнезе. При появлении симптомов мании следует прекратить прием препарата (см. раздел «Побочные действия»).
Суицид/суицидальные мысли
При депрессивном состоянии повышен риск суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Риск сохраняется до наступления отчетливой ремиссии. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением вплоть до улучшения состояния (после начала терапии может пройти несколько недель, прежде чем состояние улучшится). Клинический опыт свидетельствует, что риск суицида может увеличиваться на ранних этапах наступления ремиссии.
Пациенты, в анамнезе которых имелись события, связанные с суицидом, а также пациенты, имевшие суицидальные намерения до начала терапии, относятся к группе риска и во время проведения терапии должны находиться под пристальным медицинским наблюдением. Результаты мета-анализа плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами свидетельствуют о повышенном риске суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет на фоне приема антидепрессантов по сравнению с плацебо.
В период лечения пациенты, особенно относящиеся к группе риска, должны находиться под пристальным медицинским наблюдением, особенно в начале терапии и при изменении дозы препарата. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за ними) должны быть информированы о необходимости следить за любыми клиническими ухудшениями состояния, появлением суицидального поведения или мыслей и необычного поведения, и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении указанных симптомов.
Совместное применение с ингибиторами изофермента CYP1A2 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»)
Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного препарата Вальдоксан® с умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как пропранолол, эноксацин) из-за возможности повышения концентрации агомелатина.
Непереносимость лактозы
Лекарственный препарат Вальдоксан® содержит лактозу. Не следует применять данный препарат у пациентов с редкими наследственными состояниями, связанными с непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Содержание натрия
Вальдоксан® содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг) в таблетке, то есть практически не содержит натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Агомелатин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Принимая во внимание, что головокружение и сонливость являются частыми нежелательными реакциями, пациенты должны быть об этом предупреждены.
Резюме профиля безопасности
Нежелательные реакции чаще всего были незначительно или умеренно выражены и наблюдались в первые две недели терапии.
Наиболее часто отмечались головная боль, тошнота и головокружение.
Отмеченные нежелательные реакции, как правило, были преходящими и, в основном, не требовали прекращения терапии.
Резюме в форме таблицы нежелательных реакций
Ниже приведены данные о нежелательных реакциях, наблюдавшихся в ходе плацебо-контролируемых и сравнительных клинических исследований.
Нежелательные реакции приведены в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неуточненной частоты (не может быть оценена по доступным данным). Частота для плацебо не была скорректирована.
