Механизм действия
Валганцикловир — противовирусное ДВ, проявляющее активность в отношении ЦМВ.
Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, который существует в виде смеси двух диастереомеров. После перорального приема оба диастереомера быстро превращаются в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир — синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет репликацию ЦМВ человека in vitro и in vivo.
В клетках, инфицированных ЦМВ, ганцикловир под действием вирусной протеинкиназы UL97 первоначально фосфорилируется до монофосфата ганцикловира. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием трифосфата ганцикловира, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму (Т1/2 = 18 ч). Поскольку фосфорилирование в значительной степени зависит от вирусной киназы, фосфорилирование ганцикловира происходит преимущественно в инфицированных вирусом клетках. Виростатическая активность ганцикловира обусловлена ингибированием вирусной ДНК-полимеразы pUL54 трифосфатом ганцикловира.
Фармакодинамика
Противовирусная активность
Количественная связь между чувствительностью вирусов герпеса человека in vitro к противовирусным ЛС и клиническим ответом на противовирусную терапию не установлена, а тестирование чувствительности вирусов не стандартизировано. Результаты тестов на чувствительность, выраженные как концентрация ЛС, необходимая для подавления роста вируса in vitro на 50% (EC50), сильно варьируют в зависимости от ряда факторов, включая методику исследования. Зарегистрированные значения EC50 ганцикловира подавления репликации ЦМВ человека in vitro (лабораторные и клинические изоляты) варьируют от 0,08 до 22,94 мкМ (от 0,02 до 5,75 мкг/мл). Распределение и диапазон чувствительности, наблюдаемые в одном исследовании с оценкой 130 клинических изолятов, составили от 0 до 1 мкМ (35%), от 1,1 до 2 мкМ (20%), от 2,1 до 3 мкМ (27%), от 3,1 до 4 мкМ (13%), от 4,1 до 5 мкМ (5%), менее 5 мкМ (<1%). Ганцикловир подавляет пролиферацию клеток млекопитающих in vitro (в культуре клеток) при более высоких концентрациях с величиной CC50— от 40 до более 1000 мкМ (от 10,21 до >250 мкг/мл). Колониеобразующие клетки костного мозга более чувствительны к нему (значение CC50 составляет от 2,7 до 12 мкМ (от 0,69 до 3,06 мкг/мл).
Вирусная резистентность
In vitro. In vitro выделены изоляты ЦМВ со сниженной чувствительностью к ганцикловиру. Рост штаммов ЦМВ в присутствии ганцикловира приводил к селекции аминокислотных замен в вирусной протеинкиназе pUL97 (M460I/V, L595S, G598D и K599T) и вирусной ДНК-полимеразе pUL54 (D301N, N410K, F412V, P488R, L516R, C539R, L545S, F595I, V812L, P829S, L862F, D879G и V946L).
In vivo. Вирусы, резистентные к ганцикловиру, могут появиться в результате длительной терапии или профилактики валганцикловиром путем селекции замен вирусной киназы pUL97 и/или вирусной ДНК-полимеразы pUL54. Имеются ограниченные клинические данные о развитии клинической резистентности к ганцикловиру, и, вероятно, существует множество путей развития резистентности. В клинических изолятах семь канонических мутаций гена pUL97 (M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S и C603W) являются наиболее часто регистрируемыми заменами, ассоциированными с возникновением резистентности к ганцикловиру. Эти и другие замены, о которых реже сообщается в опубликованных литературных данных или которые наблюдались в клинических исследованиях, перечислены в таблице 1.
Таблица 1
Сводная информация по ассоциированным с резистентностью аминокислотным заменам, наблюдаемым у пациентов с ЦМВ, не прошедших лечение или профилактику ганцикловиром
Исследования взаимодействия валганцикловира с другими ЛС in vivo не проводились. Однако, поскольку валганцикловир быстро и в значительной степени преобразуется в ганцикловир, следует ожидать, что лекарственные взаимодействия для валганцикловира для перорального приема будут аналогичны таковым у ганцикловира. Исследования лекарственного взаимодействия ганцикловира проводились у пациентов с нормальной функцией почек. При одновременном применении валганцикловира для перорального приема с другими ЛС, выводящимися почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации ганцикловира и совместно принимаемого ЛС. Поэтому такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет токсичности ганцикловира и совместно применяемого ЛС.
Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия с ганцикловиром перечислены в таблице 19.
Таблица 19
Установленные и другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия с ганцикловиром
Перорально.
Валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток) следует принимать с пищей.
Данные при применении валганцикловира в форме таблеток
Передозировка валганцикловира в форме таблеток может привести к увеличению нефротоксичности. Поскольку ганцикловир поддается диализу, проведение диализа может быть полезно для снижения концентрации в сыворотке крови у пациентов, получивших передозировку валганцикловира (см. «Фармакология»). Необходимо поддерживать надлежащий уровень гидратации. Следует рассмотреть возможность применения гемопоэтических факторов роста (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»).
Сообщения о возникновении нежелательных явлений после передозировки валганцикловира, некоторые из которых привели к летальному исходу, были получены в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период применения. У большинства пациентов наблюдалось одно или несколько из следующих побочных эффектов.
Гематологическая токсичность: миелосупрессия, включая панцитопению, угнетение функции костного мозга, лейкопению, нейтропению, гранулоцитопению.
Гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени.
Нефротоксичность: усиление гематурии у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек, острая почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.
Желудочно-кишечная токсичность: абдоминальная боль, диарея, рвота.
Нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.
Валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток) противопоказан пациентам, у которых наблюдалась клинически значимая реакция гиперчувствительности (например, анафилаксия) на валганцикловир или ганцикловир.
Категория действия на плод по FDA — C.
Беременность
Обзор рисков. После перорального приема валганцикловир (пролекарство) превращается в ганцикловир (активное вещество), и, следовательно, ожидается, что валганцикловир будет оказывать токсическое действие на репродуктивную функцию, аналогичное ганцикловиру. В исследованиях на животных ганцикловир оказывал токсическое действие на организм самки и плода и вызывал эмбриофетальную смертность у беременных мышей и кроликов, кроме того, оказывал тератогенное действие на кроликов при AUC, в 2 раза превышающей ее у человека. Доступные данные о применении валганцикловира (в форме таблеток) или ганцикловира у беременных женщин, которые позволили бы установить наличие или отсутствие риска, связанного с применением ЛС, отсутствуют.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.
Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.
Риск для матери и/или эмбриона/плода, связанный с инфекцией. Большинство материнских ЦМВ-инфекций протекают бессимптомно или могут быть связаны с самоограничивающимся мононуклеозоподобным синдромом. Однако у пациентов с ослабленным иммунитетом (т.е. у пациентов, перенесших трансплантацию, или больных СПИДом) ЦМВ-инфекции могут протекать симптоматически и приводить к значительной материнской заболеваемости и смертности. Передача ЦМВ плоду происходит в результате материнской виремии и трансплацентарной инфекции. Перинатальное заражение также может произойти в результате контакта новорожденного с ЦМВ в половых путях. Примерно у 10% детей с врожденной ЦМВ-инфекцией симптомы проявляются при рождении. Смертность среди таких детей составляет около 10%, а примерно у 50–90% выживших новорожденных с симптомами наблюдаются серьезные заболевания, включая умственную отсталость, нейросенсорную тугоухость, микроцефалию, судороги и другие нарушение состояния здоровья. Риск развития врожденной ЦМВ-инфекции в результате первичной материнской ЦМВ-инфекции может быть выше и иметь бóльшую степень тяжести, чем риск, возникающий в результате реактивации ЦМВ-инфекции у матери.
Данные, полученные на животных. Дозы, приводящие к 2-кратному увеличению AUC ганцикловира у человека (на основании AUC у человека после однократной в/в инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг), оказывали токсическое действие на организм самки и эмбриона/плода у беременных мышей и кроликов, кроме того, оказывали тератогенное действие на кроликов. Резорбции плодов наблюдались по меньшей мере у 85% кроликов и мышей. У кроликов наблюдалась повышенная эмбриофетальная смертность, задержка роста плодов и множественные структурные аномалии органов плодов, включая небо (расщелина неба), глаза (анофтальмия/микрофтальмия), головной мозг (гидроцефалия), челюсть (брахигнатия (врожденное недоразвитие нижней челюсти), почки и поджелудочную железу (апластические органы). У мышей также наблюдалась повышенная эмбриофетальная смертность. Ежедневное в/в введение самкам мышей до спаривания, во время беременности и в период лактации доз, приблизительно в 1,7 раза превышающих AUC ганцикловира у человека, вызвало гипоплазию семенников и семенных пузырьков у потомства мужского пола, а также патологические изменения в нежелезистом отделе желудка.
Данные человека, полученные на ex vivo модели плаценты человека, показали, что ганцикловир проникает через плаценту у человека. Перенос происходил путем пассивной диффузии и не был насыщаемым в диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл.
Период грудного вскармливания
Обзор рисков. Данные о присутствии валганцикловира (пролекарство) или ганцикловира (активное вещество) в грудном молоке у человека, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствуют. Данные, полученные на животных, свидетельствуют о том, что ганцикловир выделяется с молоком кормящих крыс.
Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют ВИЧ-инфицированным матерям отказаться от грудного вскармливания, чтобы избежать риска постнатальной передачи ВИЧ.
Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения валганцикловиром в форме таблеток в связи с риском возникновения серьезных нежелательных явлений у детей, находящихся на грудном вскармливании, и риском передачи ВИЧ (см. «Фармакология», Доклиническая токсикология).
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом
Тестирование на беременность. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на беременность до начала терапии валганцикловиром (в форме таблеток).
Контрацепция (женщины). В связи с мутагенным и тератогенным потенциалом валганцикловира (в форме таблеток) женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные методы (средства) контрацепции во время и в течение как минимум 30 дней после завершения терапии валганцикловиром (см. «Фармакология», Доклиническая токсикология).
Контрацепция (мужчины). В связи с мутагенным потенциалом валганцикловира (в форме таблеток) мужчинам следует рекомендовать использовать презерватив во время и в течение как минимум 90 дней после завершения терапии валганцикловиром (см. «Фармакология», Доклиническая токсикология).
Бесплодие. Применение валганцикловира (в форме таблеток) в рекомендуемых дозах может вызывать временное или постоянное женское и мужское бесплодие (см. «Фармакология», Доклиническая токсикология).
Данные, полученные на животных. В небольшом открытом нерандомизированном клиническом исследовании взрослых самцов, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир (в форме таблеток) для профилактики ЦМВ в течение 200 дней после трансплантации, сравнивали с контрольной группой, не получавшей лечения. Пациенты находились под наблюдением в течение 6 мес после прекращения приема валганцикловира. Среди 24 пациентов в группе лечения валганцикловиром (в форме таблеток) средняя плотность сперматозоидов на заключительном визите снизилась на 11 млн/мл по сравнению с исходным уровнем; в то время как среди 14 пациентов в контрольной группе средняя плотность сперматозоидов увеличилась на 33 млн/мл. Однако на визите последующего наблюдения у 20 пациентов в группе лечения валганцикловиром средняя плотность сперматозоидов была сопоставима с наблюдаемой у 10 пациентов в контрольной группе, не получавшей лечения (средняя плотность сперматозоидов на заключительном визите последующего наблюдения увеличилась на 41 млн/мл по сравнению с исходным уровнем в группе лечения валганцикловиром и на 43 млн/мл в контрольной группе, не получавшей лечения).
Следующие серьезные нежелательные явления описаны в разделе «Меры предосторожности»:
- гематологическая токсичность;
- острая почечная недостаточность;
- нарушение фертильности;
- эмбриотоксичность (фетотоксичность, токсичность для плода);
- мутагенность и канцерогенность.
Наиболее часто возникающими нежелательными явлениями и отклонениями лабораторных показателей от нормы, о которых сообщалось по крайней мере по одному показанию (признаку) у 20% или более взрослых пациентов, получавших валганцикловир в форме таблеток, являются диарея, лихорадка, повышенная утомляемость, тошнота, тремор, нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, головная боль, бессонница, инфекция мочевыводящих путей и рвота.
Наиболее часто возникающими нежелательными явлениями и отклонениями лабораторных показателей от нормы, о которых сообщалось у 20% или более педиатрических реципиентов трансплантата сóлидных органов, получавших валганцикловир для перорального приема (в виде раствора для приема внутрь или в форме таблеток), являются: диарея, лихорадка, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, рвота, нейтропения, лейкопения и головная боль.
Данные клинических исследований
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения нежелательных явлений, наблюдаемых в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые в более широкой популяции пациентов в клинической практике.
Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира, которое после перорального приема быстро превращается в ганцикловир. Поэтому можно ожидать, что все известные нежелательные явления, связанные с применением ганцикловира, будут возникать и при применении валганцикловира в форме таблеток.
Взрослые
Лечение ЦМВ-ретинита у больных СПИДом. В клиническом исследовании по лечению ЦМВ-ретинита у ВИЧ-инфицированных пациентов нежелательные явления, о которых сообщалось у пациентов, получавшие валганцикловир в форме таблеток (n=79) или ганцикловир для в/в введения (n=79) в течение 28 дней рандомизированной терапии (21 день — индукционная доза и 7 дней — поддерживающая доза), соответственно включали диарею (16%, 10%), тошноту (8%, 14%) и головную боль (9%, 5%). Частота возникновения нежелательных явлений в данных группах лечения была сходной. Частота развития нейтропении (АЧН (абсолютное число нейтрофилов) менее 500/мкл) составляла 11% для пациентов, получавших валганцикловир в форме таблеток, по сравнению с 13% для пациентов, получавших ганцикловир для в/в введения. Анемия (Hb менее 8 г/дл) наблюдалась у 8% пациентов в каждой группе. Другие отклонения лабораторных показателей от нормы встречались с одинаковой частотой в обеих группах.
Данные о побочных эффектах и отклонениях лабораторных показателей от нормы были получены в двух открытых клинических исследованиях с участием 370 пациентов, получавших поддерживающую терапию валганцикловиром в форме таблеток в дозе 900 мг 1 раз/сут. Приблизительно 252 (68%) из этих пациентов получали валганцикловир в форме таблеток в течение более 9 мес (максимальная продолжительность — 36 мес). В таблицах 13 и 14 приведены объединенные данные о побочных эффектах и отклонениях лабораторных показателей от нормы, наблюдавшихся у этих пациентов.
Таблица 13
Объединенные данные выборочных (отдельных) нежелательных явлений, о которых сообщалось у 5% или более пациентов, получавших поддерживающую терапию валганцикловиром в форме таблеток для лечения ЦМВ-ретинита
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до светло-розового цвета, овальные, двояковыпуклые; на поперечном разрезе видно ядро белого или почти белого цвета.
1 таб.
валганцикловира гидрохлорид 496.36 мг,
что соответствует содержанию валганцикловира 450 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) - 86.1 мг, кросповидон - 25.6 мг, повидон К25 - 25.6 мг, магния стеарат - 6.4 мг.
Состав оболочки: Опадрай II 85F240012 Pink - 16 мг, в т.ч.: поливиниловый спирт - 6.4 мг, макрогол 3350 - 3.232 мг, краситель оксид железа красный - 0.064 мг, краситель оксид железа желтый - 0.035 мг, тальк - 2.368 мг, титана диоксид - 3.901 мг.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
20 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (4) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.
10 шт. - банки (1) - пачки картонные.
20 шт. - банки (1) - пачки картонные.
30 шт. - банки (1) - пачки картонные.
40 шт. - банки (1) - пачки картонные.
50 шт. - банки (1) - пачки картонные.
60 шт. - банки (1) - пачки картонные.
100 шт. - банки (1) - пачки картонные.
