Профилактика и/или лечение венозного тромбоза и его распространения, ТЭЛА, фибрилляции предсердий (мерцательная аритмия) с эмболизацией при таких состояниях, как тромбофлебит, застойная сердечная недостаточность, хирургическое вмешательство или травмы, связанные с высоким риском развития тромбоэмболии, инфаркт миокарда, церебральная эмболия, а также в качестве вспомогательного ЛС для профилактики системной эмболии после инфаркта миокарда, включая инсульт и повторный инфаркт.
Варфарин также может быть показан в качестве вспомогательного ЛС при лечении транзиторных церебральных ишемических атак, вызванных внутрисосудистым свертыванием крови.
Механизм действия
Варфарин, как и другие кумариновые антикоагулянты, действует путем ингибирования синтеза витамин-K-зависимых факторов свертывания крови, к которым относятся факторы II, VII, IX и X, а также антикоагулянтные белки C и S. Период полураспада этих факторов свертывания крови составляет для фактора II — 60 ч, VII — 4–6 ч, IX — 24 ч и X — 48–72 ч. Период полураспада белков C и S составляет приблизительно 8 и 30 ч соответственно. Результатом действия in vivo является последовательное уменьшение активности факторов VII, IX, X и II. Витамин K является необходимым кофактором для пострибосомального синтеза витамин-K-зависимых факторов свертывания крови. Витамин K способствует биосинтезу остатков g-карбоксиглутаминовой кислоты в белках, которые необходимы для биологической активности. Считается, что варфарин нарушает синтез факторов свертывания крови путем ингибирования регенерации эпоксида витамина K1. Степень подавления зависит от принятой дозы. Терапевтические дозы варфарина снижают общее количество активной формы каждого витамин-K-зависимого фактора свертывания крови, производимого печенью, приблизительно на 30–50%.
Фармакодинамика
Антикоагуляционный эффект обычно наступает в течение 24 ч после приема варфарина. Однако максимальный антикоагуляционный эффект наступает через 72–96 ч. Продолжительность действия однократной дозы рацемического варфарина составляет от 2 до 5 дней. Действие варфарина может становиться более выраженным по мере наложения эффектов ежедневных поддерживающих доз.
Антикоагулянты не оказывают прямого действия на образовавшийся тромб и не устраняют ишемическое повреждение тканей. Однако после образования тромба целью лечения антикоагулянтами является предотвращение дальнейшего расширения образовавшегося тромба и предупреждение вторичных тромбоэмболических осложнений, которые могут привести к серьезным и, возможно, жизнеугрожающим последствиям.
Фармакокинетика
Варфарин представляет собой рацемическую смесь R- и S-энантиомеров. S-энантиомер проявляет в 2–5 раз бóльшую антикоагулянтную активность, чем R-энантиомер в организме человека, но обычно имеет более быстрый клиренс.
Абсорбция
Варфарин практически полностью всасывается после перорального приема, Cmax обычно достигается в течение первых 4 ч. Исследования показали, что при наличии пищи в ЖКТ снижается скорость, но не степень всасывания варфарина. Варфарин также всасывается чрескожно. Скорость всасывания варфарина имеет межиндивидуальную вариабельность.
Распределение
Очевидных различий в кажущихся Vd после в/в введения и перорального приема однократных доз варфарина не наблюдается. Варфарин имеет относительно небольшой кажущийся Vd, составляющий около 0,14 л/кг. После быстрого в/в введения или перорального приема водного раствора длительность фазы распределения составляет 6–12 ч. Оценки Vd R- и S-варфарина были сходными между собой и с Vd рацемата при использовании однокамерной модели и исходя из предположения о полной биодоступности.
Варфарин распределяется в печени, легких, селезенке, почках и проникает через плаценту. Концентрация варфарина в плазме крови плода приближаются к таковой в крови матери, но варфарин не обнаруживается в грудном молоке у женщин (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Связывание варфарина с белками плазмы крови составляет приблизительно 99%.
Метаболизм
Скорость метаболизма варфарина имеет высокую межиндивидуальную вариабельность. Выведение варфарина почти полностью происходит путем метаболизма. Варфарин стереоселективно метаболизируется CYP450 до неактивных гидроксилированных метаболитов (основной путь) и редуктазами — до восстановленных метаболитов (варфариновые спирты). Спирты варфарина обладают минимальной антикоагулянтной активностью. Метаболиты в основном выводятся с мочой и в меньшей степени с желчью. Идентифицированные метаболиты варфарина включают дегидроварфарин, два диастереоизомерных спирта, 4'-, 6-, 7-, 8- и 10-гидроксиварфарин.
В метаболизме варфарина могут участвовать многочисленные изоферменты, включая CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C18, CYP1A2 и CYP3A4. Изофермент CYP2C9, вероятно, является основным изоферментом, модулирующим антикоагулянтную активность при клиническом применении. Этот фермент обеспечивает основной путь метаболизма S-варфарина, более активного энантиомера рацемической смеси. Предолагается, что его полное ингибирование in vivo приведет к снижению потребности в поддерживающей дозе варфарина. Идентифицированы субъекты с аллельными полиморфизмами CYP2C9, для которых требуется более низкая поддерживающая доза варфарина и которые имеют повышенный риск развития чрезмерной антикоагуляции (гиперантикоагуляции).
S-энантиомер варфарина в основном метаболизируется до 7-гидроксиварфарина под действием полиморфного изофермента CYP2C9. Варианты аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 приводят к снижению ферментативного 7-гидроксилирования S-варфарина с участием CYP2C9 in vitro. Частота встречаемости этих аллелей у представителей европеоидной расы составляет приблизительно 11 и 7% для CYP2C9*2 и CYP2C9*3 соответственно. У пациентов с одним или несколькими вариантами аллелей CYP2C9 клиренс S-варфарина снижается (таблица 1).
Таблица 1
Зависимость клиренса S-варфарина от генотипа CYP2C9 у пациентов европеоидной расы
Многочисленные факторы, по отдельности или в сочетании, включая путешествия, изменения в рационе питания, окружающей среде, физическом состоянии или приеме ЛС, или применение ЛС природного происхождения, могут повлиять на реакцию пациента на антикоагулянты, включая варфарин. Поскольку пациент может подвергаться воздействию различных сочетаний перечисленных факторов, результирующий эффект влияния варфарина натрия на соотношение ПВ/МНО может быть непредсказуемым. Как правило, хорошей практикой является мониторинг реакции пациента с помощью дополнительных определений соотношения ПВ/МНО в период сразу после выписки из больницы, а также при начале, прекращении или нерегулярном приеме других ЛС, включая ЛС природного происхождения. Сюда входят ЛС, предназначенные для краткосрочного применения (например, антибиотики, противогрибковые ЛС, ГКС). Ниже приведены перечни факторов, которые по отдельности или в сочетании могут влиять на ПВ. Однако другие факторы также могут влиять на антикоагулянтный ответ, и приведенные ниже данные имеют только справочный характер.
ЛС и варафрин могут взаимодействовать посредством фармакодинамических или фармакокинетических механизмов. Фармакодинамическими механизмами взаимодействия с варфарином являются синергизм (нарушение гемостаза, снижение синтеза факторов свертывания крови), конкурентный антагонизм (витамин K) и изменение цикла физиологического контроля метаболизма витамина K (наследственная резистентность). Фармакокинетические механизмы взаимодействия в основном включают индукцию ферментов, ингибирование ферментов и снижение связывания с белками плазмы крови. Важно отметить, что некоторые ЛС могут взаимодействовать посредством более чем одного механизма.
Следует внимательно изучать описания всех одновременно применяемых ЛС, чтобы получить дополнительную информацию об их взаимодействии с варфарином натрия или нежелательных реакциях, связанных с кровотечением.
Обзор лекарственных взаимодействий
Изоферменты CYP450, участвующие в метаболизме варфарина, включают CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C18, CYP1A2 и CYP3A4. Более активный S-энантиомер варфарина (60% от общего антикоагуляционного ответа) метаболизируется с участием CYP2C9, в то время как R-энантиомер метаболизируется CYP1A2 и CYP3A4. Css варфарина определяется метаболизмом S-энантиомера, опосредованным CYP2C9.
Ингибиторы CYP2C9, CYP1A2 и/или CYP3A4 потенциально могут усиливать эффект (повышать МНО) варфарина за счет увеличения его экспозиции.
Индукторы CYP2C9, CYP1A2 и/или CYP3A4 потенциально могут снижать эффект (понижать МНО) варфарина за счет уменьшения его экспозиции.
Следует ожидать приобретенную или наследственную резистентность к варфарину, если для поддержания у пациента соотношения ПВ/МНО в нормальном терапевтическом диапазоне требуются высокие суточные дозы варфарина натрия.
К ЛС с неизвестным взаимодействием с кумаринами следует относиться с осторожностью. При назначении или прекращении приема таких ЛС рекомендуется более частый мониторинг отношения ПВ/МНО.
Кумарины также могут влиять на действие других ЛС. Гипогликемические ЛС (хлорпропамид и толбутамид) и противосудорожные ЛС (фенитоин и фенобарбитал) могут накапливаться в организме в результате нарушения либо их метаболизма, либо выведения.
Сообщалось, что одновременное применение варфарина и тиклопидина может быть связано с развитием холестатического гепатита.
Таблица 2
Установленные или потенциальные лекарственные взаимодействия
Перорально, режим дозирования подбирается индивидуально, в зависимости от реакции пациента, и доза должна быть скорректирована в соответствии с результатами измерения соотношения ПВ/МНО.
Симптомы: подозрение на развитие кровотечения или явное аномальное кровотечение (например, появление крови в стуле или моче, гематурия, обильное менструальное кровотечение, мелена, петехии, обильные кровоподтеки или постоянная диффузная кровоточивость из поверхностных ран, необъяснимое падение уровня Hb) являются проявлениями гиперантикоагуляции.
Лечение: лечение гиперантикоагуляции проводится с учетом уровня МНО, наличия или отсутствия кровотечения и клинических обстоятельств. Избыточную антикоагуляционную активность можно контролировать путем прекращения применения варфарина и при необходимости путем перорального или парентерального введения витамина K1. Применение витамина K1 снижает ответ на последующую терапию варфарином. Пациенты могут вернуться к тромботическому статусу до лечения после быстрого восстановления повышенного МНО. Возобновление приема варфарина отменяет действие витамина K1 и терапевтическое значение МНО снова может быть достигнуто путем тщательной коррекции дозировки. Если показана быстрая антикоагуляция, для начальной терапии может быть предпочтительнее применение гепарина.
Если незначительное кровотечение прогрессирует до сильного, следует парентерально ввести 5–25 мг (редко до 50 мг) витамина K1. Если необходимо срочно отменить действие варфарина, следует рассмотреть возможность применения концентрата протромбинового комплекса, свежезамороженной плазмы или терапию активированным фактором VII.
Использование этих препаратов крови связано с риском развития гепатита и других вирусных заболеваний, применение концентрата протромбинового комплекса и активированного фактора VII также связано с повышенным риском развития тромбоза. Поэтому данные ЛС следует применять только в исключительных случаях или при возникновении жизнеугрожающих кровотечений, вызванных передозировкой варфарина.
Не следует применять препараты очищенного фактора IX, поскольку они не повышают уровни протромбина, фактора VII и X, которые также снижаются вместе с уровнем фактора IX в результате применения варфарина. При значительной кровопотере можно вводить эритроцитарную массу. В/в инфузию крови или плазмы следует тщательно контролировать во избежание развития отека легких у пациентов пожилого возраста или с заболеваниями сердца.
Повышенная чувствительность к варфарину натрия; обширная регионарная или поясничная проводниковая анестезия; злокачественная артериальная гипертензия; склонность к кровотечениям или дискразия крови; недавно проведенная или планируемая операция на ЦНС, глазах, травматологические операции, в результате которых образуются большие открытые поверхности; склонность к кровотечению, связанная с активным изъязвлением или явным кровотечением в ЖКТ, мочеполовой системе или дыхательных путях, кровоизлиянием в ЦНС, с аневризмой сосудов головного мозга или расслаивающейся аортой, перикардитом и перикардиальным выпотом, септическим (бактериальным) эндокардитом; спинномозговая пункция и другие диагностические или терапевтические процедуры, которые могут вызвать неконтролируемое кровотечение; неконтролируемые пациенты с состояниями, связанными с потенциально высоким уровнем несоблюдения режима дозирования ЛС, такими как старческое слабоумие, алкоголизм, психоз или другое отсутствие сотрудничества со стороны пациента; беременность; угроза самопроизвольного прерывания беременности, эклампсия и преэклампсия; несоответствующее требованиям лабораторное оборудование.
Категория действия на плод по FDA — X.
Варфарин противопоказан беременным или планирующим беременность женщинам, поскольку он проходит через плацентарный барьер в концентрации, сходной с таковой в плазме крови матери, и может вызвать кровотечение, приводящее к внутриутробной гибели плода. Кроме того, имеются сообщения о врожденных пороках развития у детей, матери которых получали варфарин во время беременности. Женщины репродуктивного возраста должны принимать меры предосторожности, чтобы не забеременеть во время терапии варфарином.
Воздействие варфарина в течение I триместра беременности вызывало ряд врожденных пороков развития примерно у 5% плодов, подвергавшихся воздействию. Сообщалось о случаях эмбриопатии, характеризующейся гипоплазией носа с точечными эпифизами или без них (точечная эпифизарная дисплазия, эпифизарная точечная хондродисплазия) у беременных женщин, подвергавшихся воздействию варфарина в течение I триместра беременности. Также сообщалось о нарушениях развития ЦНС, включая дисплазию позвоночника (дорсальная дисплазия), характеризующуюся агенезией мозолистого тела, мальформацию Денди-Уокера и атрофию средней линии мозжечка. Сообщалось о случаях развития вентральной срединной дисплазии, характеризующейся атрофией зрительного нерва и аномалиями развития глаз. Сообщалось о задержке умственного развития, слепоте и других нарушениях развития ЦНС в связи с применением варфарина во II и III триместрах беременности. Редко, но сообщалось о тератогенном воздействии варфарина на внутриутробное развитие плода, включая нарушения развития мочевыводящих путей, такие как единственная почка, аспления (аплазия селезенки), анэнцефалия, расщелина позвоночника (расщепление позвоночника), паралич черепных (черепно-мозговых) нервов, гидроцефалия, пороки сердца и врожденные пороки сердца, полидактилия, деформация пальцев ног, диафрагмальная (хиатальная) грыжа, бельмо роговицы, расщелина неба (расщепление неба, волчья пасть), расщелина верхней губы (расщепление верхней губы, заячья губа), шизэнцефалия и микроцефалия.
Известны случаи самопроизвольного аборта и мертворождения, и имеется повышенный риск смерти плода, связанный с применением варфарина. Также сообщалось о низкой массе тела при рождении и задержке роста.
У женщин репродуктивного возраста, которым показана антикоагулянтная терапия, следует проводить тщательное обследование и анализ соотношения польза-риск предстоящей терапии. Если беременность наступает во время приема варфарина, пациентку следует проинформировать о потенциальных рисках для плода и обсудить возможность прерывания беременности с учетом данных рисков.
На основании опубликованных данных у 15 кормящих женщин, варфарин не обнаруживался в грудном молоке. Среди 15 доношенных новорожденных у 6 детей, находящихся на грудном вскармливании, ПВ было в пределах ожидаемого диапазона. У остальных 9 грудных детей ПВ определено не было. Следует тщательно наблюдать за состоянием младенцев, находящихся на грудном вскармливании, на предмет кровоподтеков или кровотечений. Воздействие варфарина на недоношенных детей не изучалось.
Следует соблюдать осторожность при назначении варфарина женщинам в период кормления грудью. Решение о грудном вскармливании следует принимать только после тщательного рассмотрения имеющихся альтернатив. Женщины, кормящие грудью и получающие антикоагулянтную терапию варфарином, должны находиться под очень тщательным наблюдением, чтобы не превысить рекомендуемые значения МНО. Целесообразно провести тесты на свертываемость крови у младенцев, подверженных риску развития кровотечения, прежде чем рекомендовать женщинам, принимающим варфарин, начинать грудное вскармливание.
Потенциальные побочные реакции
Геморрагия
Геморрагия, варьирующая от незначительных до тяжелых (включая летальный исход) кровотечений, может возникать во время применения варфарина. Геморрагия может произойти в любой ткани или органе, проявляясь как наружное или внутреннее кровотечение с сопутствующими симптомами и осложнениями. Это является следствием действия антикоагулянта.
Как правило, затрагиваются следующие системы организма:
- верхние (кровотечение из десен, гематемезис (кровавая рвота) или нижние (мелена, гематохезия (кровавый стул), ректальное кровотечение) отделы ЖКТ;
- может возникнуть забрюшинное кровотечение;
- дыхательная система (эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье, включая редкие случаи легочного альвеолярного кровоизлияния);
- мочеполовая система (гематурия, вагинальное кровотечение, меноррагия);
- кожа (ушибы (закрытые травмы), экхимозы (кровоподтеки) и петехии (точечные кровоизлияния).
Также могут возникать кровоизлияния в ЦНС, включая внутричерепное или гематому позвоночника, внутриглазное, интраартикулярное (внутрисуставное), плевральное, перикардиальное, надпочечниковое и печеночное кровоизлияние.
Некоторые геморрагические осложнения могут проявляться в виде признаков и симптомов, которые не сразу идентифицируются как результат кровоизлияния.
Признаки, симптомы и тяжесть геморрагических осложнений варьируют в зависимости от места и степени или длительности кровотечения. Геморрагические осложнения могут проявляться параличом, парестезией, головной болью, болью в груди, брюшной полости (животе), суставах, мышцах или другими болями, головокружением, одышкой, затрудненным дыханием или глотанием, отечностями (припухлостями) невыясненной этиологии, слабостью, артериальной гипотензией, анемией, синдромом пурпурных пальцев ног, повышенной утомляемостью, вялостью, общим недомоганием, бледностью, обмороком или шоковым состоянием невыясненной этиологии. Поэтому следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, с жалобами, которые не указывают на очевидный диагноз. Кровотечение во время антикоагулянтной терапии не всегда коррелирует с соотношением ПВ/МНО (см. «Передозировка»).
Кровотечение, возникающее при отношении ПВ/МНО в пределах нормы, требует диагностического исследования, поскольку оно может выявить ранее нераспознанное поражение, например новообразование (опухоль), язву.
Некроз кожи и других тканей (см. «Меры предосторожности»).
Системная атероэмболия и микроэмболия, вызванная холестериновыми бляшками (см. «Меры предосторожности»).
Пострегистрационные наблюдения
В ходе применения варфарина в пострегистрационный период были получены сообщения о следующих побочных реакциях. Поскольку информация об этих реакциях получена из спонтанных сообщений от популяции неустановленного размера, невозможно достоверно оценить их частоту возникновения.
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия.
Со стороны сердца: стенокардия, боль в груди, перикардиальное кровотечение.
Со стороны эндокринной системы: надпочечниковое кровотечение.
Со стороны органа зрения: внутриглазное кровоизлияние.
Со стороны ЖКТ: абдоминальная боль, включая спазмы, увеличение размеров живота, диарея, дисгевзия, дисфагия, метеоризм/вздутие живота, кровотечение из десен, гематемезис, гематохезия, мелена, тошнота, ректальное кровотечение, забрюшинное кровотечение, нарушение вкуса, рвота.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, повышенная утомляемость, отеки, припухлости, ощущение холода и озноба, общее недомогание, бледность, повышение температуры (лихорадка).
Со стороны печени: гепатит, печеночное кровотечение, желтуха, холестатическое поражение печени.
Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция, гиперчувствительность/аллергические реакции.
Отклонения лабораторных показателей: повышение уровня печеночных ферментов.
Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной и костной ткани: артралгия, гемартроз, миалгия.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, внутричерепное кровоизлияние, парестезия, паралич, гематома позвоночника, непереносимость холода, кома, потеря сознания.
Нарушения психики: летаргия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия, острая почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: вагинальные кровотечения, меноррагии.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: эпистаксис (носовое кровотечение), одышка, кровохарканье, гемоторакс (кровоизлияние в грудную полость), легочное альвеолярное кровотечение, кальцификация легких.
Со стороны кожи и подкожных тканей: экхимозы, зуд, кожная сыпь, алопеция, дерматит, петехия, крапивница, некроз кожи, буллезный дерматит, кальцифилаксия.
Со стороны сосудов: кровоизлияние, артериальная гипотензия, обмороки, васкулит, шок, синдром синего пальца (цианоз одного пальца стопы), артериальная эмболия, жировая эмболия, некроз, системная холестериновая микроэмболия (микроэмболизация).
Сообщалось о редких случаях кальцификации трахеи или трахеобронхиальной области (трахеобронхов) в связи с длительной терапией варфарином. Клиническое значение этого события неизвестно.
Приапизм наблюдался при применении антикоагулянтов, однако причинно-следственная связь не установлена.
Действующее вещество: варфарин натрия - 2,5 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат, индигокармин, повидон К30, магния стеарат.
