Лечение хронического гепатита В (ХГВ) у взрослых и подростков (от 12 лет с массой тела не менее 35 кг).
Всасывание. После приема внутрь тенофовира алафенамида натощак взрослыми пациентами с хроническим гепатитом В Cmax тенофовира алафенамида в плазме крови наблюдались приблизительно через 0,48 ч после приема дозы. На основании популяционного фармакокинетического анализа исследований фазы 3 при участии пациентов с хроническим гепатитом В, средние значения AUC в течение 24 ч (AUC0–24) в состоянии равновесия для тенофовира алафенамида и тенофовира составили 0,22 и 0,32 мкг·ч/мл соответственно. Показатели Cmax в состоянии равновесия для тенофовира алафенамида и тенофовира составили 0,18 и 0,02 мкг/мл соответственно. По сравнению с приемом натощак, прием однократной дозы тенофовира алафенамида одновременно с пищей с высоким содержанием жиров привел к увеличению экспозиции тенофовира алафенамида на 65%.
Распределение. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы крови человека составило приблизительно 80%. Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека составляет менее 0,7% и не зависит от концентрации в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.
Метаболизм. Для человека метаболизм является основным способом выведения тенофовира алафенамида, на его долю приходится >80% дозы для приема внутрь. Исследования in vitro показали, что тенофовира алафенамид метаболизируется в тенофовир (основной метаболит) под воздействием карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах и под воздействием катепсина A в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизуется внутри клеток с образованием тенофовира (основной метаболит), который фосфорилируется в тенофовира дифосфат (активный метаболит).
In vitro тенофовира алафенамид не метаболизируется под влиянием цитохромов (CYP) CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Минимальное влияние на метаболизм тенофовира алафенамида оказывает CYP3A4.
Выведение. Почечная экскреция тенофовира алафенамида в неизмененном виде представляет собой вспомогательный путь выведения, при котором выводится менее 1% дозы. Тенофовира алафенамид выводится главным образом после преобразования в тенофовир в процессе метаболизма. Средние T1/2 тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы крови составляют 0,51 и 32,37 ч соответственно. Тенофовир выводится из организма через почки, в этом задействованы два механизма — КФ и активная канальцевая секреция.
Линейность/нелинейность. Показатели фармакокинетики тенофовира алафенамида пропорционально изменяются в диапазоне доз от 8 до 125 мг.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Возраст, пол и раса. Не выявлены клинически значимые различия в фармакокинетике в зависимости от возраста или расовой принадлежности. Различия в фармакокинетике в зависимости от пола не считались клинически значимыми.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью общие концентрации тенофовира алафенамида и тенофовира в плазме крови ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени. После поправки на связывание с белками концентрации несвязанного (свободного) тенофовира алафенамида в плазме крови при тяжелой печеночной недостаточности и нормальной функции печени не различались.
Пациенты с нарушением функции почек. В исследованиях тенофовира алафенамида не наблюдались клинически значимые различия в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира между здоровыми добровольцами и пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный Cl креатинина >15, но <30 мл/мин).
Концентрации тенофовира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТХПН) (расчетный Cl креатинина <15 мл/мин) на постоянном гемодиализе, получавших тенофовира алафенамид (N=5), были значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида у пациентов с ТХПН на постоянном гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек не наблюдалось.
Дети. Оценку фармакокинетики тенофовира алафенамида и тенофовира проводили у ВИЧ-1-инфицированных ранее не проходивших лечение подростков, которые получали тенофовира алафенамид (10 мг) совместно с элвитегравиром, кобицистатом и эмтрицитабином в виде комбинированного препарата с фиксированной дозировкой в одной таблетке (кобицистат + тенофовира алафенамид + элвитегравир + эмтрицитабин). Клинически значимые различия в фармакокинетике тенофовира алафенамида или тенофовира у подростков и взрослых, инфицированных ВИЧ-1, не наблюдались.
Исследования взаимодействия проводили только у взрослых.
Противопоказано одновременное применение препарата Вемлиди® с препаратами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат, тенофовира алафенамид или адефовира дипивоксил.
Лекарственные препараты, которые могут оказывать отрицательное влияние на тенофовира алафенамид
Транспортировку тенофовира алафенамида осуществляют P-gp и BCRP. Предполагается, что лекарственные препараты, являющиеся индукторами P-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный), снижают концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови, что может приводить к утрате терапевтического эффекта препарата Вемлиди®. Назначать такие лекарственные препараты совместно с тенофовира алафенамидом не рекомендуется.
Одновременный прием тенофовира алафенамида с лекарственными препаратами, ингибирующими P-gp и BCRP, может повышать концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови. Не рекомендуется назначать тенофовира алафенамид совместно с сильными ингибиторами P-gp.
Тенофовира алафенамид является субстратом OATP1B1 и OATP1B3 in vitro. Активность OATP1B1 и/или OATP1B3 может оказывать отрицательное влияние на распределение тенофовира алафенамида в организме.
Влияние тенофовира алафенамида на другие лекарственные препараты
Тенофовира алафенамид не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 in vitro. Он также не является ни ингибитором, ни индуктором изофермента CYP3A in vivo.
Тенофовира алафенамид не является ингибитором УДФ-ГТ 1A1 in vitro. Неизвестно, является ли тенофовира алафенамид ингибитором других ферментов УДФ-ГТ.
Информация о взаимодействии препарата Вемлиди® с возможными сопутствующими лекарственными препаратами представлена в Таблице 2 ниже (увеличение показано как «↑», уменьшение — «↓», отсутствие изменений — «↔»; два раза в сутки — «2 р/сут»; разовая доза — «РД»; 1 раз в сутки — «1 р/сут»). Описанные лекарственные взаимодействия основаны на проведенных исследованиях тенофовира алафенамида или являются ожидаемыми при применении препарата Вемлиди®.
Таблица 2
Взаимодействие препарата Вемлиди® и других лекарственных препаратов
Для приема внутрь.
Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ХГB.
Взрослые и подростки (в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 35 кг): 1 табл. 1 раз в сутки с пищей. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать.
Прекращение лечения
Вопрос о прекращении лечения может рассматриваться следующим образом (см. «Особые указания»):
- у пациентов с выявляемым е-антигеном ВГВ (HBeAg-положительных) без цирроза печени лечение следует продолжать по крайней мере в течение 6–12 мес после подтверждения сероконверсии по HBe (исчезновение HBeAg и исчезновение ДНК ВГВ с выявлением антител к HBe), или до сероконверсии по HBs, или до момента утраты эффективности лечения (см. «Особые указания»). После прекращения лечения рекомендуется регулярно обследовать пациента с целью выявления рецидива виремии;
- у HBeAg-отрицательных пациентов без цирроза печени лечение следует продолжать как минимум до сероконверсии по HBs или до появления признаков неэффективности лечения. При продолжительном лечении в течение более 2 лет рекомендуется регулярно обследовать пациента с целью подтверждения того, что выбранное для конкретного пациента лечение остается оптимальным.
Пропущенная доза. Если в случае пропуска дозы с момента обычного приема прошло не более 18 ч, пациенту следует принять пропущенную дозу тенофовира алафенамида как можно скорее, а затем продолжить прием в обычном режиме. Если с момента обычного приема прошло более 18 ч, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а просто продолжить прием в обычном режиме.
Если в течение часа после приема препарата Вемлиди® у пациента возникает рвота, ему следует принять еще 1 табл. Если рвота возникает более чем через час после приема препарата Вемлиди®, еще 1 табл. принимать не нужно.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Для пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы препарата Вемлиди® не требуется (см. «Фармакокинетика»).
Нарушение функции почек. Для взрослых или подростков (в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 35 кг) с расчетным Cl креатинина ≥15 мл/мин или для пациентов с Cl креатинина <15 мл/мин, находящихся на гемодиализе, коррекция дозы тенофовира алафенамида не требуется.
В дни гемодиализа тенофовира алафенамид следует принимать после окончания сеанса гемодиализа (см. «Фармакокинетика»).
Прием тенофовира алафенамида противопоказан пациентам с Cl креатинина <15 мл/мин, которым не проводится гемодиализ (см. «Особые указания»).
Нарушение функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы тенофовира алафенамида не требуется (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»).
Дети. Безопасность и эффективность препарата Вемлиди® у детей младше 12 лет и с массой тела менее 35 кг в настоящее время не установлена. Данные отсутствуют.
В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. «Побочные действия»).
Лечение: общие поддерживающие меры, в т.ч. контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Тенофовир эффективно выводится путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, выводится ли тенофовир с помощью перитонеального диализа.
повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата;
пациенты с терминальной почечной недостаточностью (Cl креатинина <15 мл/мин), которым не проводится гемодиализ (эффективность и безопасность не установлены);
одновременный прием с другими препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксила фумарат или адефовира дипивоксил;
пациенты с редко встречающимися наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией;
период грудного вскармливания (безопасность не установлена);
детский возраст до 12 лет и масса тела <35 кг (эффективность и безопасность не установлены уданной популяции).
С осторожностью: пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ или инфицированные ВГВ и вирусом гепатита С или D (см. «Особые указания»); пациенты, инфицированные ВГВ, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза >9 баллов по классификации Чайлд-Пью (класс С) (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции); пациенты, принимающие другие лекарственные препараты, совместное применение которых с препаратом Вемлиди® не рекомендуется (см. «Взаимодействие»), включая лекарственные препараты — индукторы Р-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); лекарственные препараты, являющиеся сильными ингибиторами Р-gp; противосудорожные препараты (карбамазепин, окскарбазепин; фенобарбитал, фенитоин); противогрибковые препараты (итраконазол, кетоконазол); антимикобактериальные препараты, такие как рифампицин, рифапентин, рифабутин; лекарственные препараты для лечения ВИЧ-инфекции — ингибиторы протеазы, такие как атазанавир/кобицистат, атазанавир/ритонавир, дарунавир/кобицистат, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир.
Беременность. Данные по применению тенофовира алафенамида у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности) или отсутствуют. Вместе с тем большое количество данных о беременных женщинах, получавших тенофовира дизопроксила фумарат (более 1000 наблюдений), указывает на отсутствие пороков развития или эмбриональной/неонатальной токсичности, связанных с тенофовира дизопроксилом.
Исследования на животных не показали прямого или косвенного неблагоприятного воздействия, обусловленного репродуктивной токсичностью.
Таким образом, при необходимости может быть рассмотрена возможность использования тенофовира алафенамида во время беременности.
Период грудного вскармливания. Сведения о том, выделяется ли тенофовира алафенамид в грудное молоко, отсутствуют. Однако исследования на животных показали, что тенофовир выделяется в молоко. Информации о воздействии тенофовира на новорожденных/младенцев недостаточно. Невозможно исключить риск для новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, поэтому тенофовира алафенамид противопоказан к применению в период грудного вскармливания.
Фертильность. Данные о влиянии тенофовира алафенамида на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных не показали неблагоприятного воздействия тенофовира алафенамида на фертильность.
По рецепту.
RU-VEM-0126-12-2022
Передача ВГВ-инфекции. Пациенты должны быть предупреждены о том, что тенофовира алафенамид не предотвращает риск передачи ВГВ-инфекции другим лицам половым путем или через кровь. Следует продолжать придерживаться соответствующих мер предосторожности.
Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени. Данные по безопасности и эффективности тенофовира алафенамида у инфицированных ВГВ пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза >9 баллов по классификации Чайлд-Пью (класс С) ограничены. Такие пациенты могут быть подвержены повышенному риску возникновения серьезных нежелательных реакций со стороны печени или почек. Следовательно, у этой категории пациентов нужно более тщательно контролировать функцию печени и почек (см. «Фармакокинетика»).
Обострение гепатита
Обострения во время лечения. Спонтанные обострения ХГВ случаются относительно часто и характеризуются временным повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусного лечения у некоторых пациентов активность АЛТ в сыворотке крови может повыситься. У пациентов с компенсированной печеночной недостаточностью эти повышения активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке или декомпенсацией функции печени. После обострения гепатита у пациентов с циррозом может повыситься риск развития декомпенсации функции печени, поэтому они нуждаются в тщательном наблюдении во время лечения.
Обострения после прекращения лечения. Сообщалось о случаях обострения гепатита у пациентов, прекративших лечение ХГВ, что, как правило, было связано с повышением уровня ДНК ВГВ в плазме крови. В большинстве таких случаев пациенты не нуждаются в лечении, но после прекращения лечения ХГВ могут развиваться и тяжелые обострения, вплоть до летального исхода. После прекращения лечения ХГВ требуется последующее клиническое и лабораторное наблюдение в течение не менее 6 мес, следует с определенной периодичностью контролировать показатели функции печени. При необходимости следует возобновить лечение ХГВ.
У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прерывать лечение, поскольку обострение гепатита после прекращения лечения может привести к развитию печеночной недостаточности. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особо опасны и в некоторых случаях могут привести к летальному исходу.
Нарушение функции почек
Пациенты с Cl креатинина <30 мл/мин. Рекомендации относительно применения тенофовира алафенамида один раз в сутки у пациентов с Cl креатинина ≥15 и <30 мл/мин основано на данных 96-й нед открытого клинического исследования об эффективности и безопасности перехода с другого режима противовирусной терапии на тенофовира алафенамид у пациентов, инфицированных ВГВ, с вирусной супрессией (см. «Фармакодинамика» и «Побочные действия»). Данные по эффективности и безопасности применения тенофовира алафенамида у пациентов, инфицированных ВГВ, с Cl креатинина <15 мл/мин, находящихся на хроническом гемодиализе, очень ограничены (см. «Фармакодинамика», «Фармакокинетика» и «Побочные действия»).
Тенофовира алафенамид противопоказан к применению у пациентов с Cl креатинина <15 мл/мин, которым не проводится гемодиализ (см. «Способ применения и дозы»).
Нефротоксичность. Сообщалось о пострегистрационных случаях почечной недостаточности, включая острую почечную недостаточность и проксимальную почечную тубулопатию при применении препаратов, содержащих тенофовира алафенамид. Нельзя исключать потенциальный риск нефротоксичности вследствие длительного воздействия низких уровней тенофовира в результате приема тенофовира алафенамида.
Рекомендуется проводить оценку функции почек у всех пациентов до начала терапии или в самом начале лечения тенофовира алафенамидом, а также контролировать ее во время терапии у всех пациентов в соответствии с требованиями, принятыми в клинической практике. У пациентов, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек или признаки проксимальной почечной тубулопатии, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема тенофовира алафенамида.
Пациенты, коинфицированные ВГВ и вирусом гепатита C или D
Данные по безопасности и эффективности тенофовира алафенамида у пациентов, инфицированных одновременно ВГВ и вирусом гепатита C или D, отсутствуют. Для лечения хронического гепатита C необходимо следовать рекомендациям по комбинированному назначению лекарственных препаратов (см. «Взаимодействие»).
Коинфицирование ВГВ и ВИЧ
До начала терапии с применением тенофовира алафенамида всем ВГВ-инфицированным пациентам с неизвестным статусом ВИЧ-1 следует предлагать сдать тест на наличие антител к ВИЧ. У пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ и ВИЧ препарат Вемлиди® следует принимать в сочетании с другими антиретровирусными лекарственными препаратами, обеспечивающими надлежащее лечение ВИЧ-инфекции (см. «Взаимодействие»).
Совместное назначение с другими лекарственными препаратами
Противопоказано одновременное применение препарата Вемлиди® с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксила фумарат или адефовира дипивоксил.
Не рекомендуется назначать тенофовира алафенамид совместно с определенными противосудорожными препаратами (например, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал и фенитоин), антимикобактериальными средствами (например, рифампицин, рифабутин и рифапентин) или зверобоем продырявленным, которые являются индукторами P-gp и могут снижать концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови.
Совместное назначение препарата Вемлиди® с сильными ингибиторами P-gp (например, итраконазол и кетоконазол) может привести к увеличению концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови. Одновременный прием не рекомендуется.
Вспомогательные вещества известного действия
Вемлиди® содержит лактозы моногидрат. Этот препарат противопоказан пациентам с редко встречающимися наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Вемлиди® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Вемлиди® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Следует предупредить пациентов о случаях головокружения во время лечения тенофовира алафенамидом.
Краткое описание профиля безопасности
Оценка нежелательных реакций основана на данных клинических исследований и пострегистрационного применения. В объединенных данных по безопасности, полученных в ходе двух исследований 3-й фазы, наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями на 96-й нед исследования были головная боль (12%), тошнота (6%) и слабость (6%). После 96-й нед пациенты или продолжали исходную схему лечения в слепом режиме вплоть до 144-й нед, или принимали тенофовира алафенамид в открытом режиме.
Профиль безопасности тенофовира алафенамида был схожим у пациентов с вирусной супрессией, перешедших с приема тенофовира дизопроксила на тенофовира алафенамид, в трех клинических исследованиях. В данных исследованиях наблюдались изменения в лабораторных показателях обмена липидов после перехода с приема тенофовира дизопроксила (см. «Фармакодинамика»).
Сводная таблица нежелательных реакций
При применении тенофовира алафенамида у пациентов с ХГВ были отмечены следующие нежелательные лекарственные реакции (таблица 1). Ниже приведены нежелательные реакции с распределением по классу систем органов и частоте встречаемости на основании анализа в течение 96 нед. Частота нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).
Таблица 1
Нежелательные лекарственные реакции, связанные с приемом тенофовира алафенамида
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые; с гравировкой "GSI" на одной стороне и "25" на другой.
1 таб.
тенофовира алафенамид фумарат 28.04 мг,
что соответствует содержанию тенофовира алафенамида 25 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.
Состав оболочки: Опадрай II желтый 85F120028, содержащий поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, краситель железа оксид желтый (Е172).
30 шт. - флаконы вместимостью 60 мл (1) - пачки картонные.
