Зеффикс 100 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 28 шт

Препарат Зеффикс показан для лечения хронического гепатита B у взрослых с:

-        компенсированным заболеванием печени с признаками активной репликации вируса, постоянным повышением активности сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологическими признаками активного воспалительного процесса в печени и/или фиброза. Возможность начала лечения ламивудином следует рассматривать только в случае, если применение альтернативного противовирусного средства с более высоким генетическим барьером недоступно или противопоказано;

-        декомпенсированным заболеванием печени в комбинации со вторым препаратом, не обладающим перекрестной резистентностью к ламивудину.

Всасывание

Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80–85%. При приеме внутрь среднее время (T_max) достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (C_max) составляет приблизительно 1 ч. При назначении препарата в терапевтических дозах, то есть 100 мг 1 раз в сутки, C_max составляет приблизительно 1,1–1,5 мкг/мл, остаточный уровень концентрации составил 0,015–0,20 кг/мл.

Прием ламивудина вместе с пищей удлиняет T_max и снижает C_max (до 47%), при этом прием пищи не влияет на общую степень всасывания ламивудина, рассчитанную на основании значения AUC (фармакокинетическая кривая «концентрация-время»). Таким образом, ламивудин можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

При внутривенном введении объем распределения ламивудина составляет в среднем 1,3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин характеризуется линейной фармакокинетикой и в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.

Ограниченные данные свидетельствуют, что ламивудин проникает, в центральную нервную систему и достигает спинномозговой жидкости. Через 2–4 ч после приема внутрь среднее соотношение концентрации ламивудина в ликворе и сыворотке составляет приблизительно 0,12.

Метаболизм

Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами невысока вследствие ограниченного метаболизма препарата в печени (5–10%) и незначительной степени связывания с белками плазмы крови.

Влияние других веществ на фармакокинетику ламивудина

In vitro ламивудин является субстратом белков семейства МАТЕ, обеспечивающих множественную лекарственную устойчивость и выведение токсинов (МАТЕ1, МАТЕ2‑K), и ОСТ2. Показано, что триметоприм (ингибитор данных переносчиков лекарственных средств) при одновременном применении с сульфаметоксазолом повышает концентрацию ламивудина в плазме крови. Ламивудин является субстратом белка-переносчика ОСТ1, обеспечивающего всасывание в печени. Поскольку выведение печенью играет минимальную роль в клиренсе ламивудина, маловероятно, что лекарственные взаимодействия, обусловленные ингибированием ОСТ1, имеют клиническое значение.

Ламивудин является субстратом P‑gp и BCRP (белка резистентности рака молочной железы) in vitro, однако за счет его высокой биодоступности маловероятно, что эти переносчики играют значимую роль во всасывании ламивудина. Поэтому маловероятно, что одновременное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами этих эффлюксных переносчиков, повлияет на распределение и выведение ламивудина.

Влияние ламивудина на фармакокинетику других веществ

In vitro ламивудин демонстрирует отсутствие или незначительную способность к ингибированию переносчиков лекарственных средств: транспортера органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), ОАТР1В3, BCRP или P‑гликопротеина (P‑gp), МАТЕ1, МАТЕ2‑K или транспортера органических катионов 3 (ОСТ3). Таким образом, не ожидается, что ламивудин будет влиять на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, которые являются субстратами данных переносчиков лекарственных средств.

In vitro ламивудин является ингибитором белков ОСТ1 и ОСТ2 со значениями ИК₅₀ 17 и 33 мкМ соответственно, однако ламивудин характеризуется незначительной способностью влиять на концентрации субстратов белков ОСТ1 и ОСТ2 в плазме крови при терапевтических уровнях экспозиции препарата (до 300 мг, что в три раза превышает максимальную рекомендованную дозу для лечения ВГ В).

Выведение

Системный клиренс ламивудина составляет в среднем около 0,3 л/ч/кг. Период полувыведения — приблизительно 18–19 ч. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде почками посредством клубочковой фильтрации и активной секреции с помощью системы транспорта органических катионов. На долю почечного клиренса приходится около 70% выведения ламивудина.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика ламивудина у детей не отличается от фармакокинетики у взрослых. Однако у детей клиренс ламивудина при приеме препарата внутрь, скорректированный в зависимости от массы тела, выше, чем у взрослых, что выражается в снижении показателя AUC у детей. Наиболее высокие значения клиренса ламивудина наблюдаются у детей в возрасте 2 лет и снижаются к 12 годам, приближаясь к таковым у взрослых. Равновесная AUC ламивудина была сопоставима у детей при применении препарата в дозе 3 мг/кг 1 раз в сутки и у взрослых при приеме 100 мг/сутки.

Рекомендованная доза ламивудина для детей от 2 до 11 лет, составляющая 3 мг/кг 1 раз в сутки (максимально до 100 мг 1 раз в сутки), способна обеспечить сравнимую с дозой для взрослых (100 мг 1 раз в сутки) экспозицию ламивудина. Данные по фармакокинетике ламивудина у детей младше 2 лет ограничены.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста обычное возрастное снижение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследования показали, что у пациентов с почечной недостаточностью нарушение функции почек влияет на выведение ламивудина из организма. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать.

Пациенты с нарушением функции печени

По результатам исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью (не инфицированных ВИЧ и ВГ В) установлено, что ламивудин хорошо переносится данной категорией пациентов, не вызывая изменений лабораторных показателей или профиля нежелательных реакций ламивудина. Нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина. Ограниченные данные о пациентах, которым была проведена трансплантация печени, демонстрируют, что нарушение функции печени незначительно влияет на фармакокинетику ламивудина при условии отсутствия сопутствующей почечной недостаточности.

Беременные

У женщин на поздних сроках беременности фармакокинетика ламивудина при приеме внутрь сходна с таковой у небеременных женщин.

Концентрация ламивудина в сыворотке крови новорожденных в момент рождения была такой же, как в сыворотке крови матери и пуповинной крови.

Механизм действия

Ламивудин — синтетический аналог нуклеозидов. Внутриклеточно ламивудин фосфорилируется до своего активного метаболита 5'-трифосфата, ламивудина трифосфата (3TC-TP). Основным механизмом действия 3TC-TP является ингибирование обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1 посредством обрыва цепи ДНК после включения аналога нуклеотида.

Противовирусная активность

Противовирусную активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивали на ряде клеточных линий, включая моноциты и свежие лимфоциты периферической крови человека (ЛПКЧ), с использованием стандартных анализов чувствительности. Значения ЕС₅₀ (полумаксимальная эффективная концентрация) ламивудина находились в диапазоне от 0,003 до 15 мкМ (1 мкМ = 0,23 мкг/мл). Медиана значения EC₅₀ ламивудина составляла 60 нМ (диапазон: от 20 до 70 нМ), 35 нМ (диапазон: от 30 до 40 нМ), 30 нМ (диапазон: от 20 до 90 нМ), 20 нМ (диапазон: от 3 до 40 нМ), 30 нМ (диапазон: от 1 до 60 нМ), 30 нМ (диапазон: от 20 до 70 нМ), 30 нМ (диапазон: от 3 до 70 нМ) и 30 нМ (диапазон: от 20 до 90 нМ) против подтипов ВИЧ-1 A–G и O (n=3, за исключением n=2 для подтипа B) соответственно. Значения EC₅₀ в отношении изолятов ВИЧ-2 (n=4) варьировали от 0,003 до 0,120 мкМ в ЛПКЧ. Ламивудин не проявлял антагонистического действия ко всем протестированным анти-ВИЧ ЛС. Рибавирин (50 мкМ), используемый при лечении хронической инфекции вируса гепатита С (ВГС), снижал анти-ВИЧ-1-активность ламивудина в 3,5 раза в клетках МТ-4.

Резистентность

В культуре клеток были отобраны устойчивые к ламивудину варианты ВИЧ-1. Генотипический анализ показал, что резистентность была обусловлена специфической аминокислотной заменой в ОТ ВИЧ-1 в кодоне 184, при которой заменяется метионин на валин или изолейцин (M184V/I). От субъектов были выделены штаммы ВИЧ-1, устойчивые как к ламивудину, так и к зидовудину. Чувствительность клинических изолятов к ламивудину и зидовудину отслеживалась в контролируемых клинических исследованиях. У пациентов, получавших монотерапию ламивудином или комбинированную терапию ламивудином и зидовудином, изоляты ВИЧ-1 у большинства субъектов становились фенотипически и генотипически устойчивыми к ламивудину в течение 12 нед.

Педиатрия. У детей, получавших пероральный раствор ламивудина одновременно с другими антиретровирусными пероральными растворами (абакавир, невирапин/эфавиренз или зидовудин) в исследовании ARROW, вирусная резистентность развивалась чаще, чем у тех, кто принимал таблетки. При рандомизации для однократного или двукратного приема ламивудина с абакавиром 13% пациентов, начавших лечение в таблетках, и 32% субъектов, начавших лечение раствором, имели развитие резистентности. Профиль резистентности, наблюдаемый в педиатрии, подобен таковому у взрослых с точки зрения обнаруженных генотипических замен и относительной частоты, с наиболее часто выявляемыми заменами на M184 (V или I) (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Перекрестная резистентность

Среди НИОТ наблюдалась перекрестная резистентность. Мутанты ВИЧ-1, устойчивые к ламивудину, в культуре клеток проявляли перекрестную резистентность к диданозину. Также ожидается перекрестная резистентность к абакавиру и эмтрицитабину, поскольку у них имеются замены M184V.

Фармакокинетика

Фармакокинетика у взрослых пациентов

Фармакокинетические свойства ламивудина изучались у бессимптомных ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов после однократного в/в введения доз от 0,25 до 8 мг/кг, а также однократного и многократного (два раза в день) перорального применения в дозах от 0,25 до 10 мг/кг.

Фармакокинетические свойства ламивудина также изучались при однократном и многократном пероральном приеме в дозах от 5 до 600 мг в день у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ).

Равновесные фармакокинетические свойства ламивудина в таблетках в дозе 300 мг один раз в сутки в течение 7 дней по сравнению с ламивудином в виде таблеток в дозе 150 мг два раза в сутки в течение 7 дней оценивались в перекрестном исследовании с участием 60 здоровых добровольцев. Ламивудин в дозе 300 мг один раз в сутки приводил к экспозициям ламивудина, сходным с экспозицией ламивудина в дозе 150 мг два раза в сутки в отношении AUC_24ss в плазме крови; однако C_max,ss была на 66% выше, а минимальное значение было на 53% ниже по сравнению с режимом приема 150 мг два раза в день. Внутриклеточная экспозиция ламивудина трифосфата в мононуклеарных клетках периферической крови также было сходной в отношении AUC_24,ss и C_max24,ss; однако минимальные значения были ниже по сравнению с режимом приема 150 мг два раза в день. Вариабельность между пациентами была выше для внутриклеточных концентраций ламивудина трифосфата по сравнению с C_min ламивудина в плазме крови.

Фармакокинетику ламивудина оценивали у 12 взрослых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших ламивудин в дозе 150 мг два раза в день в комбинации с другими антиретровирусными ЛС. Геометрическое значение (95% ДИ) AUC_0–12 составляло 5,53 (4,58, 6,67) мкг·ч/мл, а C_max — 1,4 (1,17, 1,69) мкг/мл.

Абсорбция и биодоступность

Абсолютная биодоступность у 12 взрослых пациентов составила (86±16)% (среднее значение ± стандартное отклонение) для таблетки 150 мг и (87±13)% для раствора для приема внутрь. После перорального приема 2 мг/кг дважды в день у 9 взрослых с ВИЧ-1 C_max ламивудина в сыворотке крови составила (1,5±0,5) мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). AUC и C_max ламивудина увеличивались пропорционально пероральной дозе в диапазоне от 0,25 до 10 мг/кг.

Коэффициент накопления ламивудина у ВИЧ-1-положительных бессимптомных взрослых пациентов с нормальной функцией почек составил 1,5 после 15 дней перорального приема ламивудина в дозе 2 мг/кг два раза в день.

Влияние пищи на всасывание в ЖКТ

Ламивудин в виде таблеток и раствора для приема внутрь можно принимать независимо от приема пищи. Исследуемая лекарственная форма ламивудина 25 мг принималась перорально 12 бессимптомными ВИЧ-1-инфицированными пациентами 2 раза в день, один раз натощак и один раз с пищей (1099 ккал, 75 г жиров, 34 г белков, 72 г углеводов). Абсорбция ламивудина была медленнее при приеме пищи (T_max — (3,2±1,3) ч) по сравнению с приемом натощак (T_max — (0,9±0,3) ч); C_max в состоянии после еды была на (40±23)% (среднее значение ± стандартное отклонение) ниже, чем в состоянии натощак. Не было существенной разницы в системной экспозиции (AUC_∞) в состоянии после еды и натощак.

Распределение

Кажущийся V_d после в/в введения ламивудина 20 пациентам составил (1,3±0,4) л/кг, что позволяет предположить, что ламивудин распределяется во внесосудистое пространство. V_d не зависел от дозы и не коррелировал с массой тела. Связывание ламивудина с белками плазмы человека составляет менее 36%. Исследования in vitro показали, что в диапазоне концентраций от 0,1 до 100 мкг/мл количество ламивудина, связанного с эритроцитами, колебалось от 53 до 57% и не зависело от его концентрации.

Метаболизм

Метаболизм ламивудина является второстепенным путем элиминации. У человека единственным известным метаболитом ламивудина является транс-сульфоксидный метаболит (приблизительно 5% от пероральной дозы через 12 ч). Сывороточные концентрации этого метаболита не были определены. Ламивудин существенно не метаболизируется ферментами цитохрома Р450.

Выведение

Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде с мочой за счет активной секреции органических катионов. У 9 здоровых добровольцев, принимавших однократно перорально дозу 300 мг ламивудина, его почечный клиренс составил (199,7±56,9) мл/мин (среднее значение ± стандартное отклонение). У 20 ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получивших однократную в/в дозу, почечный клиренс составил (280,4±75,2) мл/мин (среднее значение ± стандартное отклонение), что составляет (71±16)% (среднее значение±стандартное отклонение) от общего клиренса ламивудина.

В большинстве исследований однократной дозы у ВИЧ-1-инфицированных, ВГВ-инфицированных или здоровых добровольцев с забором сыворотки крови в течение 24 ч после приема дозы наблюдаемый средний T_1/2 составлял от 5 до 7 ч. У ВИЧ-1-инфицированных общий клиренс составлял 398,5±69,1 мл/мин (среднее значение±стандартное отклонение). Клиренс и T_1/2 после приема внтрь ламивудина не зависели от дозы и массы тела в диапазоне доз от 0,25 до 10 мг/кг.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетические свойства ламивудина были определены у небольшой группы ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов с нарушением функции почек (таблица 1).

Таблица 1

Фармакокинетические параметры (среднее значение ± стандартное отклонение) после однократного перорального приема 300 мг ламивудина у 3 групп взрослых пациентов с разной степенью нарушения функции почек

Исследования межлекарственных взаимодействий выполнялись только у взрослых пациентов. Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами невысока вследствие ограниченного метаболизма ламивудина, незначительной степени связывания с белками плазмы крови и выведения препарата преимущественно почками в неизмененном виде. Большая часть ламивудина выводится путем активной секреции (система транспорта органических катионов). Следует учитывать возможность взаимодействия с другими одновременно применяемыми препаратами, в особенности с теми, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспорта органических катионов, например, с триметопримом. Другие препараты (в частности, ранитидин и циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином.

Препараты, которые выводятся преимущественно посредством активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, по всей видимости, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином.

Лекарственные взаимодействия, связанные с ламивудином

Триметоприм + сульфаметоксазол: одновременное применение триметоприма + сульфаметоксазола в дозе 160 мг + 800 мг приводит к увеличению экспозиции ламивудина примерно на 40%. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Однако при отсутствии почечной недостаточности отсутствует необходимость снижения дозы ламивудина.

Зидовудин: при одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдалось умеренное (на 28%) увеличение C_max зидовудина, однако общая экспозиция (AUC) существенно не изменялась. Зидовудин не влиял на фармакокинетику ламивудина.

Интерферон‑альфа: не наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие ламивудина с интерфероном‑альфа при одновременном применении этих препаратов. У пациентов, одновременно получавших ламивудин и иммунодепрессанты (например, циклоспорин A), клинически значимые неблагоприятные взаимодействия не отмечались, однако специальные исследования по оценке взаимодействия не проводились.

Эмтрицитабин: при одновременном применении ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина. Поэтому эмтрицитабин не должен применяться одновременно с ламивудином. Кроме того, препарат Зеффикс не должен одновременно применяться с другими препаратами, содержащими ламивудин.

Кладрибин: in vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при одновременном применении в клинических условиях. Некоторые клинические данные подтверждают возможность взаимодействия ламивудина и кладрибина. Поэтому одновременно применять ламивудин и кладрибин не рекомендуется.

Сорбитол: одновременное применение раствора сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой 300 мг (суточная доза для взрослых пациентов с ВИЧ) ламивудина в виде раствора для приема внутрь приводило к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина (AUC_∞) на 14%, 32% и 36% и C_max ламивудина на 28%, 52% и 55% у взрослых соответственно. По возможности следует избегать применения ламивудина с сорбитол‑содержащими препаратами или рассмотреть необходимость более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ, если невозможно избежать длительного одновременного применения.

Препарат Зеффикс следует принимать внутрь, независимо от приема пищи.

Во время лечения препаратом Зеффикс врач должен контролировать соблюдение пациентом режима дозирования и схемы терапии.

Препарат Зеффикс следует принимать в соответствии с имеющимися официальными рекомендациями.

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Зеффикс составляет 100 мг 1 раз в сутки.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени следует всегда применять Зеффикс в комбинации со вторым препаратом, не обладающим перекрестной резистентностью к ламивудину, для снижения риска резистентности и достижения быстрого подавления вируса.

Продолжительность терапии

Оптимальная продолжительность лечения не установлена.

-        У пациентов с HBeAg‑положительным хроническим гепатитом B (ХГВ) без цирроза печени лечение следует проводить в течение, по крайней мере, 6–12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBeAg (исчезновение ДНК HBeAg и HBV с выявлением HBeAg) для ограничения риска рецидива виремии или до сероконверсии HBsAg или снижения эффективности. Необходимо регулярно контролировать сывороточную активность АЛТ и ДНК ВГ B после прекращения лечения для выявления позднего рецидива виремии;

-        у пациентов с HBeAg‑отрицательным ХГВ (мутация в предъядерном участке) без цирроза печени лечение следует проводить, по крайней мере, до сероконверсии HBs или признаков снижения эффективности. При продолжительном лечении рекомендуется проводить регулярную оценку для подтверждения целесообразности продолжения выбранного лечения для пациента;

-        у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом печени и у пациентов с трансплантатом печени не рекомендуется прекращать лечение. В случае прекращения приема препарата Зеффикс необходимо проводить периодическое наблюдение пациентов на предмет признаков рецидива гепатита.

Клиническая резистентность

У пациентов с HBeAg‑положительным или HBeAg‑отрицательным ХГВ развитие YMDD (тирозин-метионин-аспартат-аспартат) мутантного варианта ВГ B может привести к снижению терапевтического ответа на препарат Зеффикс, о чем свидетельствует повышение ДНК ВГ B и активности АЛТ по сравнению с показателями до начала лечения. Для того, чтобы снизить риск возникновения резистентности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Зеффикс, следует рассмотреть вопрос об изменении терапии в случае, если содержание ДНК ВГ B в сыворотке крови сохраняется на определяемом уровне в течение 24 недель лечения или более. У пациентов с YMDD мутантным вариантом ВГ B следует рассмотреть возможность добавления альтернативного препарата без перекрестной резистентности к ламивудину. Для лечения пациентов с сопутствующей ВИЧ‑инфекцией, получающих в настоящее время или планирующих начать лечение препаратом Зеффикс или комбинацией ламивудина и зидовудина, следует поддерживать дозу ламивудина, назначенную для лечения ВИЧ‑инфекции (как правило, 150 мг два раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат в данной лекарственной форме противопоказан пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, полученные у пациентов с нарушением функции печени, в том числе, у пациентов с терминальной печеночной недостаточностью, ожидающих пересадку печени, показывают, что фармакокинетика ламивудина при нарушении функции печени существенно не изменяется. Основываясь на этих данных, при печеночной недостаточности, если она не сопровождается почечной недостаточностью, не требуется коррекции дозы препарата Зеффикс.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста обычное возрастное снижение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Зеффикс у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены.

Симптомы

Специфических признаков и симптомов передозировки, кроме реакций, перечисленных в разделе «Побочное действие», в случае острой передозировки ламивудином выявлено не было.

Лечение

В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, для лечения передозировки ламивудином возможно проведение непрерывного гемодиализа, однако специальные исследования не проводились.

-        Повышенная чувствительность к ламивудину или к любому другому компоненту препарата;

-        пациенты с нарушением функции почек, с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин;

-        детский возраст до 18 лет (для данной лекарственной формы).

Фертильность

В исследованиях репродуктивной функции у животных не было выявлено влияние ламивудина на фертильность самцов или самок.

Беременность

Результаты исследований применения ламивудина на животных показали увеличение количества ранних эмбриональных потерь у кроликов в отличие от крыс. Также было установлено, что при применении у человека ламивудин проникает через плаценту.

Доступные данные Регистра применения антиретровирусных препаратов в период беременности, сообщающие более чем о 1000 исходах беременностей, в течение которых женщины принимали ламивудин в первом триместре, и более чем о 1000 исходах беременностей, в течение которых женщины принимали ламивудин во втором и третьем триместрах, показывают отсутствие мальформативного и фетального/неонатального влияния. Менее 1% этих женщин получали лечение ламивудином по поводу ВГ B, тогда как большинство получали лечение по поводу ВИЧ в более высоких дозах и с другими сопутствующими препаратами для лечения ВИЧ. Препарат Зеффикс может применяться во время беременности в случае клинической необходимости.

Если беременность наступила во время лечения ламивудином, то следует иметь ввиду, что после отмены препарата может развиться обострение гепатита B.

Период грудного вскармливания

На основании данных, полученных более чем от 200 пар мать-ребенок, получавших лечение по поводу ВИЧ‑инфекции, сывороточная концентрация ламивудина у детей, находящихся на грудном вскармливании, матери которых получали лечение по поводу ВИЧ‑инфекции, очень низкая (менее 4% от сывороточной концентрации ламивудина у матери) и постепенно снижается до не поддающегося обнаружению уровня по достижении ребенком возраста 24 недель. Общее количество ламивудина, которое получает ребенок с грудным молоком, очень мало и, таким образом, может привести к экспозиции, не оказывающей оптимального противовирусного эффекта. Наличие гепатита B у матери не является противопоказанием к грудному вскармливанию ребенка, если у новорожденного проводится адекватная профилактика гепатита B при рождении. Кроме того, нет никаких доказательств того, что низкая концентрация ламивудина в грудном молоке человека приводит к развитию побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании. Таким образом, возможность грудного вскармливания можно рассматривать у кормящих матерей, получающих Зеффикс для лечения ВГ B, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины. В тех случаях, когда передача ВГ B от матери ребенку произошла, несмотря на адекватную профилактику, следует рассмотреть возможность прекращения грудного вскармливания для снижения риска возникновения мутаций резистентности к ламивудину у новорожденного.

Митохондриальная дисфункция

В исследованиях in vitro и in vivo показано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов вызывают повреждение митохондрий различной степени. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения.

Отпускают по рецепту.

В начале и по мере продолжения лечения препаратом Зеффикс состояние пациента должен регулярно контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита B.

У пациентов с нарушением функции почек от средней до тяжелой степени сывороточная концентрация ламивудина (AUC) повышается по причине сниженного почечного клиренса, поэтому при лечении пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин не следует применять препарат Зеффикс.

Обострение гепатита B

Обострения на фоне терапии

Спонтанные обострения хронического гепатита B являются относительно частыми и характеризуются транзиторным увеличением активности АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов может увеличиться активность АЛТ в сыворотке крови при снижении концентрации ДНК ВГ B в сыворотке крови. У пациентов с компенсированным заболеванием печени такое увеличение активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается увеличением концентрации билирубина в сыворотке крови или признаками печеночной недостаточности.

При проведении длительной терапии были выявлены вирусные субпопуляции ВГ B с пониженной чувствительностью к ламивудину (ВГ B с мутацией YMDD). У некоторых пациентов появление ВГ B с мутацией YMDD может привести к обострению гепатита, преимущественно определяемому по повышению активности АЛТ в сыворотке крови и повторному появлению ДНК ВГ B. У пациентов с мутацией YMDD ВГ B следует рассмотреть возможность перехода на или добавления альтернативного препарата при отсутствии перекрестной резистентности к ламивудину на основании терапевтических руководств.

Обострения после прекращения терапии

Обострение хронического гепатита, обычно определяемое по повышению активности АЛТ в сыворотке крови и повторному появлению ДНК ВГ B, было отмечено у пациентов, прекративших терапию гепатита B. В контролируемых исследованиях фазы III с периодом наблюдения без активной терапии частота повышения активности АЛТ после прекращения терапии (более чем в 3 раза от исходного значения) была выше у получавших ламивудин пациентов (21%) по сравнению с получавшими плацебо пациентами (8%). Однако доля пациентов с повышением активности АЛТ после прекращения терапии в сочетании с повышением концентрации билирубина была низкой и одинаковой в обеих группах лечения. У получавших ламивудин пациентов большинство случаев повышения активности АЛТ после прекращения терапии произошло в период между 8 и 12 неделей после прекращения терапии. Большинство явлений разрешилось, однако было отмечено несколько случаев со смертельным исходом. При прекращении терапии препаратом Зеффикс следует проводить периодический мониторинг пациентов с оценкой клинических признаков и функциональных проб печени (активность АЛТ и концентрация билирубина в сыворотке крови) в течение как минимум четырех месяцев и далее по клиническим показаниям.

Обострения у пациентов с декомпенсированным циррозом печени

У пациентов после трансплантации и пациентов с декомпенсированным циррозом печени повышен риск активной репликации вируса. В связи с минимальной функцией печени у этих пациентов повторная активация гепатита при прекращении терапии препаратом Зеффикс или потере эффективности во время терапии может привести к тяжелой декомпенсации или даже декомпенсации с летальным исходом. У этих пациентов следует проводить мониторинг в отношении клинических, вирусологических и серологических параметров, связанных с гепатитом B, функции печени и почек и противовирусного ответа во время терапии (как минимум каждый месяц) и, в случае прекращения терапии по какой‑либо причине, в течение как минимум 6 месяцев после прекращения терапии. Контролируемые лабораторные параметры должны включать (как минимум) активность АЛТ в сыворотке крови, концентрации билирубина, альбумина, азот мочевины крови, креатинин и вирусологический статус: ВГ B антигены/антитела и концентрация ДНК ВГ B в сыворотке крови при возможности. У пациентов с признаками недостаточности печени во время или после проведения терапии мониторинг следует проводить чаще, в зависимости от ситуации. Данных о положительном эффекте повторного проведения терапии препаратом Зеффикс у пациентов с признаками рецидивирующего гепатита после проведения терапии недостаточно.

Хронический гепатит B с дельта агентом или гепатит C

Эффективность препарата Зеффикс у пациентов с сопутствующей инфекцией хронического гепатита B с дельта агентом или гепатита C не установлена. Рекомендуется с осторожностью применять препарат Зеффикс у таких пациентов.

Иммуносупрессивная терапия

Данные по применению ламивудина у HBeAg‑отрицательных (мутация в прекоровой зоне) пациентов и пациентов, получающих сопутствующую иммуносупрессивную терапию, в том числе химиотерапию по поводу рака, ограничены. Препарат Зеффикс у этих пациентов следует применять с осторожностью.

Мониторинг

Во время терапии препаратом Зеффикс следует проводить регулярный мониторинг состояния пациентов. Активность АЛТ и концентрацию ДНК ВГ B в сыворотке крови следует контролировать с 3 месячными интервалами, а концентрацию HBeAg у HBeAg‑положительных пациентов следует оценивать каждые 6 месяцев.

Сопутствующая инфекция ВИЧ

При лечении пациентов с сопутствующей ВИЧ‑инфекцией, которые в настоящее время получают или планируют получать терапию ламивудином или комбинацией ламивудин-зидовудин, лечение следует проводить в дозе, рекомендуемой при ВИЧ‑инфекции (обычно 150 мг два раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами). У пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ без необходимости проведения антиретровирусной терапии существует риск мутации ВИЧ при применении только препарата Зеффикс для лечения хронического гепатита B.

Передача гепатита B

Данные о передаче вируса гепатита B от матери плоду у беременных женщин, получающих терапию ламивудином, ограничены. Следует соблюдать стандартные рекомендованные процедуры по иммунизации детей грудного возраста для профилактики гепатита B.

Пациентов следует проинформировать о том, что необходимо продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности, поскольку не было доказано уменьшение риска передачи вируса гепатита B другим лицам при проведении терапии ламивудином.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Препарат Зеффикс не следует принимать с любыми другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин, или с лекарственными препаратами, содержащими эмтрицитабин.

Препарат Зеффикс не рекомендуется применять в комбинации с кладрибином.

Лактатацидоз и тяжелая гепатомегалия с жировой дистрофией печени

Сообщалось о случаях появления лактатацидоза (при отсутствии гипоксемии), иногда со смертельным исходом, обычно с сопутствующей тяжелой гепатомегалией и жировой дистрофией печени, при применении нуклеозидных аналогов. Поскольку ламивудин является нуклеозидным аналогом, этот риск нельзя исключать. Лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить при стремительном повышении активности аминотрансферазы, прогрессирующей гепатомегалии или появлении метаболического ацидоза/лактатацидоза по неизвестной причине. Умеренные симптомы нарушения пищеварения, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут быть признаками развития лактатацидоза. Тяжелым случаям, иногда со смертельным исходом, сопутствовали панкреатит, печеночная недостаточность/жировая дистрофия печени, почечная недостаточность и повышенная концентрация лактата в сыворотке крови. Нуклеозидные аналоги следует с осторожностью назначать всем пациентам (в особенности женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и жировой дистрофии печени (включая применение некоторых лекарственных средств и употребление алкоголя). Пациенты с сопутствующей инфекцией гепатита C, принимающие интерферон‑альфа и рибавирин, могут подвергаться особому риску. Следует особенно внимательно наблюдать за состоянием здоровья таких пациентов.

Митохондриальная дисфункция

In vitro и in vivo доказано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги вызывают митохондриальные повреждения различной степени тяжести. Сообщалось о случаях митохондриальной дисфункции у детей, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов внутриутробно и/или после рождения. Основными нежелательными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения со стороны обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Есть сообщения о поздних проявлениях некоторых неврологических нарушений (гипертонус, судороги, неадекватное поведение). Неврологические нарушения могут быть как транзиторными, так и постоянными. Следует проводить последующее клиническое и лабораторное наблюдение за состоянием здоровья всех детей, внутриутробно подвергнутых воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, а также, в случае проявления характерных признаков или симптомов, проводить полное обследование на предмет возможной митохондриальной дисфункции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Пациентов следует проинформировать о случаях недомогания и утомляемости во время лечения ламивудином. Необходимо учитывать клинический статус пациента и профиль нежелательных реакций ламивудина при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Краткий обзор профиля безопасности

Частота встречаемости нежелательных реакций и отклонений лабораторных показателей от нормы (за исключением повышения активности ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ) и креатинфосфокиназы (КФК), см. информацию, представленную ниже) была сходной между пациентами, получавшими плацебо и ламивудин. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были недомогание и утомляемость, инфекции дыхательных путей, дискомфорт в горле и в области миндалин, головная боль, дискомфорт и боль в области живота, тошнота, рвота и диарея.

Сведения о нежелательных реакциях

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Категории частоты встречаемости относятся только к нежелательным реакциям, которые были расценены по крайней мере, как возможно связанные с ламивудином. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Категории частоты встречаемости нежелательных реакций основываются преимущественно на данных клинических исследований, включавших в общей сложности 1171 пациента с хроническим гепатитом B, которые получали лечение ламивудином в дозе 100 мг.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Неизвестно: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень редко: лактоацидоз.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: ангионевротический отек.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: повышение активности АЛТ.

Были зарегистрированы случаи обострения гепатита, выявленные преимущественно по повышению активности АЛТ в сыворотке крови, во время и после прекращения лечения ламивудином. Большинство явлений разрешалось без лечения, однако в очень редких случаях наблюдались явления с летальным исходом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей

Часто: повышение активности КФК, мышечные нарушения, включая миалгию и спазмы¹.

Неизвестно: рабдомиолиз.

¹ — в исследованиях фазы III частота, наблюдаемая в группе лечения ламивудином, была не выше, чем в группе плацебо.

Дети

На основании ограниченных данных исследований с участием детей в возрасте от 2 до 17 лет не было выявлено новых проблем безопасности по сравнению со взрослыми.

Другие особые группы пациентов

У ВИЧ‑инфицированных пациентов отмечались случаи развития панкреатита и периферической нейропатии (или парестезии). У пациентов с хроническим гепатитом B различий по частоте встречаемости этих явлений между пациентами, получавшими плацебо и получавшими ламивудин, не отмечено.

• B18.1 - Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента
• B18.0 - Хронический вирусный гепатит B с дельта-агентом

Таблетки, покрытые оболочкой желтовато-коричневого цвета, капсуловидные, двояковыпуклые, с выгравированной надписью "GX CG5" с одной стороны таблетки.

1 таб.
ламивудин 100 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат, магния стеарат.

Состав оболочки: желтовато-коричневый материал для нанесения оболочки YS-1-17307-A (гипромеллоза, титана диоксид, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол 400, полисорбат 80).

14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.