Взрослые:
Оланзапин показан для лечения шизофрении.
Оланзапин эффективен при поддерживающей и длительной терапии у пациентов с шизофренией, у которых наблюдался эффект от лечения на начальном этапе.
Оланзапин показан для лечения маниакального эпизода умеренной или тяжелой степени тяжести.
Оланзапин показан для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых он показал эффективность при лечении маниакального эпизода.
Всасывание
После перорального приема оланзапин хорошо всасывается, и его максимальная концентрация в плазме достигается через 5–8 часов. Всасываемость оланзапина не зависит от приема пищи. В исследованиях с разными дозами в диапазоне от 1 мг до 20 мг показано, что концентрация оланзапина в плазме изменяется линейно и пропорционально дозе.
Распределение
При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл с белками плазмы связывается около 93% оланзапина. Оланзапин связывается в основном с альбумином и α1‑кислым гликопротеином.
Метаболизм
Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10‑N‑глюкуронид, который теоретически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома P450 участвуют в образовании N‑дезметил и 2‑гидроксиметил метаболитов оланзапина. Оба метаболита в исследованиях на животных обладали значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена исходным веществом — оланзапином.
Выведение
После приема внутрь средний период полувыведения оланзапина у здоровых добровольцев варьировал в зависимости от возраста и пола.
У здоровых добровольцев пожилого возраста (65 лет и старше) средний период полувыведения был замедленным (51,8 ч), а клиренс был снижен (17,5 л/ч) по сравнению с аналогичными показателями у лиц более молодого возраста (33,8 ч и 18,2 л/ч, соответственно). Фармакокинетическая вариабельность не менялась в зависимости от возраста. У пациентов, страдающих шизофренией в возрасте старше 65 лет терапия оланзапином в дозах от 5 мг/сутки до 20 мг/сутки не сопровождалась изменением профиля нежелательных реакций.
У женщин по сравнению с мужчинами средний период полувыведения был замедленным (36,7 ч по сравнению с 32,3 ч), а клиренс оланзапина в плазме снижен (18,9 л/ч по сравнению с 27,3 л/ч). Однако профили безопасности у женщин и у мужчин при приеме оланзапина в дозах от 5 мг/сутки до 20 мг/сутки были сопоставимы.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <10 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами отсутствовали значимые различия среднего периода полувыведения (37,7 ч по сравнению с 32,4 ч) и клиренса (21,2 л/ч по сравнению с 25,0 л/ч). Около 57% меченого радиоизотопами оланзапина выводилось почками, в основном в виде метаболитов.
Пациенты с нарушением функции печени
Для изучения влияния нарушений функции печени на фармакокинетику оланзапина было проведено небольшое исследование. В нем участвовали пациенты с клинически выраженным циррозом печени (класс A и B по классификации Чайлд-Пью). Значимого влияния нарушения функции печени на фармакокинетику оланзапина при приеме внутрь в дозах от 2,5 до 7,5 мг обнаружено не было. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести незначительно увеличивался клиренс, а время полувыведения было короче по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Курящих пациентов было больше в группе с циррозом печени, чем в группе без нарушений функции печени.
Курение
У некурящих пациентов (мужского и женского пола) средний период полувыведения оланзапина был дольше, чем аналогичный показатель у курящих пациентов (38,6 ч и 30,4 ч), а клиренс — ниже (18,6 л/ч и 27,7 л/ч).
Клиренс оланзапина в плазме крови был ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами, у женщин по сравнению с мужчинами и у некурящих по сравнению с курящими. Однако степень влияния возраста, пола или курения на клиренс оланзапина в плазме и период полувыведения оланзапина невелика в сравнении с общей вариабельностью между пациентами.
В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.
Механизм действия
Механизм действия оланзапина до конца невыяснен, однако его эффективность при шизофрении может быть опосредована блокадой дофаминовых и 5-HT2-рецепторов.
Фармакодинамика
Оланзапин обладает высокой аффинностью к 5HT2A/2C- и 5HT6-серотониновым (Ki = 4, 11 и 5 нМ соответственно), D1–4-дофаминовым (Ki = 11–31 нМ), H1-гистаминовым (Ki = 7 нМ) и α1-адренергическим (Ki = 19 нМ) рецепторам. В меньшей степени оланзапин является антагонистом 5HT3-серотониновых (Ki = 57 нМ) и M1–5-мускариновых (Ki = 73, 96, 132, 32 и 48 нМ соответственно) рецепторов. Оланзапин обладает низкой аффинностью к ГАМКA, бензодиазепиновым и β-адренорецепторам (Ki >10 мкМ).
Фармакокинетика
Пероральное введение, монотерапия
Оланзапин хорошо всасывается, Tmax составляет примерно 6 ч после перорального приема. Подвергается значительному пресистемному метаболизму, при этом примерно 40% дозы метаболизируется до попадания в системный кровоток. Пища не влияет на скорость или степень всасывания оланзапина. Фармакокинетические исследования показали биоэквивалентность лекарственных форм оланзапина в виде таблеток и таблеток, распадающихся при пероральном введении.
Оланзапин демонстрирует линейную кинетику во всем диапазоне клинических доз. T1/2 составляет от 21 до 54 ч (среднее значение 30 ч), а кажущийся плазменный клиренс колеблется от 12 до 47 л/ч (среднее значение 25 л/ч).
При введении оланзапина 1 раз в день Css устанавливается примерно через 1 нед и примерно вдвое превышает концентрацию после однократной дозы. Концентрация в плазме, T1/2 и клиренс оланзапина могут варьировать в зависимости от статуса курения, пола и возраста.
Оланзапин широко распределяется в организме, Vd составляет примерно 1000 л. Связывание с белками плазмы, в первую очередь с альбумином и α1-кислым гликопротеином, в диапазоне концентраций от 7 до 1100 нг/мл составляет 93%.
Метаболизм и выведение. Прямая глюкуронизация и окисление, опосредованное цитохромом CYP450, являются основными путями метаболизма оланзапина. Исследования in vitro показывают, что в окислении оланзапина участвуют CYP1A2 и CYP2D6, а также флавинсодержащая монооксигеназная система. Окисление, опосредованное CYP2D6, по-видимому, является второстепенным метаболическим путем in vivo, поскольку клиренс оланзапина не снижается у субъектов с дефицитом этого изофермента. После однократного перорального приема 14C-меченного оланзапина 7% дозы обнаруживалось в моче в неизмененном виде, что свидетельствует о высокой степени метаболизма оланзапина. Приблизительно 57 и 30% общей дозы обнаруживалось в моче и кале соответственно. После многократного дозирования основными циркулирующими метаболитами были 10-N-глюкуронид (44%) и 4-N-десметилоланзапин (31%), оба метаболита не обладают фармакологической активностью при концентрациях, которые создаются в терапевтическом диапазоне доз оланзапина.
Внутримышечное введение
При в/м введении оланзапин быстро всасывается, Tmax составляет от 15 до 45 мин. По данным фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев, при в/м введении оланзапина в дозе 5 мг Cmax в плазме крови в среднем примерно в 5 раз выше, чем при пероральном применении в той же дозе. AUC, полученные после в/м введения и перорального применения, аналогичны. T1/2, наблюдаемый после в/м введения, аналогичен таковому после перорального приема. Фармакокинетика линейна во всем диапазоне клинических доз. Метаболические профили после в/м введения качественно аналогичны таковым после перорального введения.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность. Поскольку оланзапин перед экскрецией в значительной степени подвергается метаболизму и только 7% выводится в неизмененном виде, почечная дисфункция сама по себе вряд ли окажет серьезное влияние на фармакокинетику оланзапина. Фармакокинетические характеристики оланзапина были сходными у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, что указывает на то, что корректировка дозы в зависимости от степени почечной недостаточности не требуется. Кроме того, оланзапин не удаляется диализом. Влияние нарушения функции почек на выведение метаболитов не изучалось.
Печеночная недостаточность. Хотя можно ожидать, что нарушение функции печени приведет к снижению клиренса оланзапина, исследование, проведенное с участием пациентов (n=6) с клинически значимым циррозом (классы А и В по шкале Чайлд-Пью), не выявило значительного влияния нарушения функции печени на фармакокинетику оланзапина.
Пожилой возраст. В исследовании с участием 24 здоровых добровольцев средний T1/2 оланзапина был примерно в 1,5 раза больше у пожилых людей (≥65 лет), чем у лиц в возрсте <65 лет. Следует соблюдать осторожность при дозировании пожилым людям, особенно при наличии других дополнительных факторов, которые могут влиять на метаболизм и/или фармакодинамический ответ.
Пол. Клиренс оланзапина у женщин примерно на 30% ниже, чем у мужчин. Однако не выявлено выраженных различий между мужчинами и женщинами в эффективности или побочных эффектах. Корректировка дозы в зависимости от пола не требуется.
Курение. Клиренс оланзапина у курящих примерно на 40% выше, чем у некурящих, хотя корректировка дозы обычно не рекомендуется.
Раса. Исследования in vivo показали аналогичное воздействие оланзапина на представителей азиатской и европеоидной расы, особенно после нормализации различий в массе тела. Поэтому не рекомендуется изменять дозу в зависимости от расы.
Комбинированные эффекты. Совместное воздействие возраста, курения и пола могут привести к существенным фармакокинетическим различиям в популяциях. Например, клиренс у молодых курящих мужчин может быть в 3 раза выше, чем у пожилых некурящих женщин. При комбинации факторов, которые могут привести к более медленному метаболизму оланзапина, может потребоваться корректировка дозы.
Подростки (от 13 до 17 лет). В клинических исследованиях большинство подростков были некурящими, и у этой популяции была более низкая средняя масса тела, что приводило к более высокому среднему воздействию оланзапина по сравнению со взрослыми.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Исследования канцерогенности при пероральном применении были проведены на мышах и крысах. Оланзапин давали мышам в двух 78-недельных исследованиях в дозах 3, 10, 30/20 мг/кг/сут (эквивалентно 0,8–5 суточным МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела) и 0,25, 2, 8 мг/кг/сут (эквивалентно 0,06–2 суточным МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела). Крысам вводили в течение 2 лет в дозах 0,25, 1, 2,5 и 4 мг/кг/сут (самцы) и 0,25, 1, 4 и 8 мг/кг/сут (самки) (эквивалентно 0,13–2 и 0,13–4 суточным МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела соответственно). Частота развития гемангиом и гемангиосарком печени была значительно увеличена в первом исследовании на мышах-самках при дозе, эквивалентной 2 суточным МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела. Частота развития этих опухолей не увеличивалась в другом исследовании на мышах-самках, которым вводили дозу, эквивалентную 2–5 суточным МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела; в этом исследовании была высокая частота ранней смертности у мышей-самцов в дозовой группе 30/20 мг/кг/сут. Частота развития аденомы и аденокарциномы молочных желез была значительно выше у мышей-самок, получавших дозы ≥2 мг/кг/сут, и у крыс-самок, получавших дозы ≥4 мг/кг/сут (эквивалентно 0,5 и 2 суточным МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела соответственно). Было показано, что нейролептики длительно повышают уровень пролактина у грызунов. Уровень сывороточного пролактина не измерялся во время исследований канцерогенности оланзапина, однако измерения во время исследований субхронической токсичности показали, что оланзапин повышал уровни пролактина в сыворотке крови до 4 раз у крыс при тех же дозах, которые использовались в исследовании канцерогенности. Увеличение новообразований молочных желез, обнаруженное у грызунов после длительного введения других нейролептиков, считается опосредованным пролактином.
Не выявлено доказательств генотоксического потенциала оланзапина в тесте Эймса, микроядерном тесте in vivo на мышах, тесте на хромосомные аберрации в клетках яичников китайского хомячка, тесте индукции внепланового синтеза ДНК в гепатоцитах крыс, тесте индукции прямой мутации в клетках лимфомы мыши и в тесте сестринского хроматидного обмена in vivo в костном мозге китайских хомячков.
В исследовании фертильности и репродуктивной способности оланзапина при пероральном введении у крыс способность к спариванию у самцов снижалась при дозе 22,4 мг/кг/сут, а фертильность самок снижалась при дозе 3 мг/кг/сут (эквивалентно 11 и 1,5 суточным МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела соответственно). Прекращение введения оланзапина восстановило способность самцов к спариванию. У самок крыс прекоитальный период увеличивался, а индекс спаривания снижался при дозе 5 мг/кг/сут (2,5 суточной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела). Диэструс увеличивался, а эструс задерживался при дозе 1,1 мг/кг/сут (0,6 суточной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела), следовательно, оланзапин может вызвать задержку овуляции.
Клинические исследования
Шизофрения
Взрослые. Эффективность перорального применения оланзапина в лечении шизофрении была установлена в двух краткосрочных (6 нед) контролируемых исследованиях с участием взрослых госпитализированных пациентов, которые соответствовали критериям справочника DSM III-R для шизофрении. В одном из этих двух исследований для сравнительного лечения участвовала группа пациентов, получавших монотерапию галоперидолом, однако в этом исследовании не сравнивались оланзапин и галоперидол в полном диапазоне клинически значимых доз. В этих исследованиях для оценки психиатрических признаков и симптомов использовалось несколько инструментов, в т.ч. краткая психиатрическая рейтинговая шкала (BPRS) — многопозиционный перечень общей психопатологии, традиционно используемый для оценки эффектов медикаментозного лечения шизофрении. Группировка психозов по BPRS (концептуальная дезорганизация, галлюцинаторное поведение, подозрительность и необычное содержание мыслей) считается особенно полезной для оценки больных шизофренией с активным психозом. Второй традиционный инструмент для оценки, Clinical Global Impression (CGI), отражает впечатление опытного наблюдателя, полностью знакомого с проявлениями шизофрении, об общем клиническом состоянии пациента. Кроме того, использовались две недавно разработанные шкалы, к ним относятся шкала положительных и отрицательных симптомов из 30 параметров (PANSS), в которую включены 18 параметров шкалы BPRS и шкала оценки негативных симптомов (SANS). Приведенные ниже результаты исследований сфокусированы на следующих исходах: общий балл по PANSS и/или BPRS, кластер психозов по BPRS, отрицательная подшкала PANSS или SANS и тяжесть заболевания по CGI.
1. В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=149) с применением 2 фиксированных доз оланзапина 1 и 10 мг/сут (в режиме 1 раз в день) оланзапин в дозе 10 мг/сут (но не 1 мг/сут) превосходил плацебо в оценках по общему баллу PANSS (в т.ч. по извлеченым из BPRS параметрам), по кластеру психозов BPRS, по отрицательной подшкале PANSS и по степени тяжести по CGI.
2. В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=253) с применением 3 фиксированных диапазонов доз оланзапина (5±2,5), (10±2,5) и (15±2,5) мг/сут в режиме 1 раз в сутки результаты, полученные в двух группах с наивысшими дозами оланзапина (фактические средние дозы 12 и 16 мг/сут соответственно), превосходили плацебо в оценках по общему баллу BPRS, кластеру психозов BPRS и степени тяжести по CGI, а в группе с самой высокой дозой оланзапина — по SANS. Не выявлено явного преимущества в результатах в группе получавших высокую дозу по сравнению с группой получавших среднюю дозу.
3. В долгосрочном исследовании взрослые амбулаторные пациенты (n=326), которые преимущественно соответствовали критериям шизофрении по DSM-IV и оставались в стабильном состоянии, получая оланзапин в течение открытого лечения в течение не менее 8 нед, были рандомизированы для продолжения применения их текущих доз оланзапина (от 10 до 20 мг/сут) или плацебо. Период последующего наблюдения на предмет развития рецидива, определяемого как увеличение положительных симптомов по BPRS или госпитализация, был запланирован на 12 мес, однако исследование было прекращено досрочно из-за большего количества рецидивов у получающих плацебо по сравнению с получающими оланзапин, и оланзапин превзошел плацебо по времени до рецидива, что являлось основным исходом для этого исследования. Таким образом, оланзапин был более эффективным, чем плацебо, в поддержании эффекта у пациентов, стабилизированных в течение приблизительно 8 нед с последующим наблюдением в период до 8 мес.
Изучение популяционных подмножеств (раса и пол) не выявило каких-либо различий в ответе в этих подгруппах.
Подростки. Эффективность перорального применения оланзапина при кратковременном лечении шизофрении у подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) была установлена в ходе 6-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования с участием стационарных и амбулаторных пациентов с шизофренией (n=107), которые отвечали диагностическим критериям DSM-IV-TR и перечню признаков аффективных нарушений и шизофрении для детей (K-SADS-PL). Основным рейтинговым инструментом, используемым для оценки психиатрических признаков и симптомов в этом исследовании, была краткая психиатрическая рейтинговая шкала для детей (BPRS-C). В этом исследовании с гибким подбором доз оланзапин в дозах от 2,5 до 20 мг/сут (средняя модальная доза 12,5 мг/сут, средняя доза 11,1 мг/сут) был более эффективным, чем плацебо, при лечении подростков с диагнозом шизофрения, что подтверждается статистически значительно бóльшим средним снижением общего балла по BPRS-C для пациентов в группе лечения оланзапином, чем в группе плацебо. Отсутствуют доказательства необходимости поддерживающей терапии у подростков после кратковременного лечения оланзапином. На основании данных, полученных у взрослых, а также сравнения фармакокинетических параметров оланзапина у взрослых и подростков, обычно рекомендуется, чтобы пациенты продолжали лечение, но с минимальной дозой, необходимой для поддержания ремиссии. Состояние пациентов следует периодически повторно оценивать, чтобы определять необходимость поддерживающего лечения.
Биполярное расстройство I типа (маниакальные или смешанные эпизоды)
Взрослые, монотерапия. Эффективность перорального применения оланзапина в лечении маниакальных или смешанных эпизодов была установлена в 2 краткосрочных (одно 3-недельное и одно 4-недельное) плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с маниакальными или смешанными эпизодами. В эти исследования были включены пациенты с психотическими особенностями или без них, а также с быстрой цикличностью или без нее. Основным рейтинговым инструментом, использованным для оценки маниакальных симптомов в этих исследованиях, была шкала оценки мании Янга (Y-MRS), состоящая из 11 параметров, которая традиционно используется для оценки степени маниакальной симптоматики (раздражительность, деструктивное/агрессивное поведение, сон, повышенное настроение, речь, повышенные активность, сексуальный интерес, расстройство языка/мышления, содержание мыслей, внешний вид и адекватность самооценки) в диапазоне от 0 (отсутствие маниакальных признаков) до 60 (максимальный балл). Первичным результатом в этих испытаниях было изменение общего балла по Y-MRS в сравнении с исходным уровнем. Результаты исследований приведены ниже.
1. В одном 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=67) с применением оланзапина в диапазоне доз 5–20 мг/сут 1 раз в день, начиная с 10 мг/сут, оланзапин превосходил плацебо по снижению общего балла Y-MRS. В идентично спланированном исследовании, проведенном одновременно с первым, оланзапин продемонстрировал аналогичную разницу в лечении, но, возможно, из-за размера выборки и вариабельности исследовательских центров не было показано, что он превосходит плацебо по данному исходу.
2. В 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=115), с применением оланзапина в диапазоне доз 5–20 мг/сут 1 раз в день, начиная с 15 мг/сут, оланзапин превосходил плацебо по снижению общего балла Y-MRS.
3. В другом исследовании пациенты (n=361), отвечающие критериям DSM-IV для маниакального или смешанного эпизода биполярного расстройства I типа, которые в начальной фазе открытого исследования в течение примерно 2 нед в среднем ответили на применение оланзапина в дозе 5–20 мг/сут, были рандомизированы либо для продолжения приема оланзапина в той же дозе (n=225), либо плацебо (n=136) с целью наблюдения за наступлением рецидива заболевания. В ходе двойного слепого исследования примерно 50% пациентов, получавших оланзапин, прекратили его прием к 59-му дню и примерно 50% пациентов из группы плацебо прекратили его прием к 23-му дню. Ответ на лечение в начальной фазе определялся снижением общего балла по Y-MRS до ≤12 и по HAM-D 21 до ≤8. Рецидив во время двойной слепой фазы определялся как увеличение общего балла по Y-MRS или HAM-D 21 до ≥15 или госпитализация по поводу мании или депрессии. В рандомизированной фазе время до наступления рецидива у пациентов, продолжавших получать оланзапин, было значительно больше.
Взрослые, дополнение к терапии литием или вальпроатом. Эффективность перорального применения оланзапина в сочетании с литием или вальпроатами в лечении маниакальных или смешанных эпизодов была установлена в 2 контролируемых исследованиях с участием пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с маниакальными или смешанными эпизодами. В эти исследования были включены пациенты с психотическими симптомами или без них, а также с быстрой цикличностью или без нее. Результаты исследований приведены ниже.
1. В одном 6-недельном плацебо-контролируемом комбинированном исследовании 175 амбулаторных пациентов, получавших терапию литием или вальпроатом, с неадекватно контролируемыми маниакальными или смешанными симптомами (балл по Y-MRS ≥16), были рандомизированы в группы для получения оланзапина или плацебо в сочетании с их исходной терапией. Оланзапин (в диапазоне доз 5–20 мг/сут 1 раз в день, начиная с 10 мг/сут, в сочетании с литием или вальпроатом (в терапевтическом диапазоне 0,6–1,2 мг-экв/л или 50–125 мкг/мл соответственно) превосходил литий или вальпроат в монотерапии по снижению общего балла по Y-MRS.
2. Во втором 6-недельном плацебо-контролируемом комбинированном исследовании 169 амбулаторных пациентов, получавших терапию литием или вальпроатом, с неадекватно контролируемыми маниакальными или смешанными симптомами (балл по Y-MRS ≥16), были рандомизированы в группы для получения оланзапина или плацебо в сочетании с их исходной терапией. Оланзапин (в диапазоне доз 5–20 мг/сут 1 раз в день, начиная с 10 мг/сут, в сочетании с литием или вальпроатом (в терапевтическом диапазоне 0,6–1,2 мг-экв/л или 50–125 мкг/мл соответственно) превосходил литий или вальпроат в монотерапии по снижению общего балла по Y-MRS.
Подростки, кратковременная монотерапия. Эффективность перорального применения оланзапина в лечении острых маниакальных или смешанных эпизодов у подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) была установлена в ходе 3-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования с участием госпитализированных и амбулаторных пациентов, соответствующих диагностическим критериям для маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа (с психотическими особенностями или без них) в соответствии с DSM-IV-TR (n=161). Диагноз был подтвержден оценкой по шкале K-SADS-PL. Основным рейтинговым инструментом, использовавшимся для оценки маниакальных симптомов в этом исследовании, была общая оценка по шкале подростковой юношеской мании (Y-MRS). В этом исследовании с гибким подбором доз оланзапин в дозах 2,5–20 мг/сут (средняя модальная доза 10,7 мг/сут, средняя доза 8,9 мг/сут) был более эффективным, чем плацебо, при лечении подростков с маниакальными или смешанными эпизодами, связанными с биполярным расстройством I типа, что подтверждается статистически значимо бóльшим средним снижением общего балла по Y-MRS для пациентов в группе лечения оланзапином, чем в группе плацебо. Отсутствуют доказательства необходимости поддерживающей терапии у подростков после кратковременного лечения оланзапином. На основании данных, полученных у взрослых, а также сравнения фармакокинетических параметров оланзапина у взрослых и подростков, обычно рекомендуется, чтобы пациенты продолжали лечение, но с минимальной дозой, необходимой для поддержания ремиссии. Состояние пациентов следует периодически повторно оценивать, чтобы определять необходимость поддерживающего лечения.
Возбуждение, связанное с шизофренией и манией при биполярном расстройстве
Эффективность в/м введения оланзапина при возбуждении была установлена в 3 краткосрочных (24 ч) плацебо-контролируемых исследованиях с участием ажитированных взрослых госпитализированных пациентов из двух диагностических групп — шизофрения и биполярное расстройство I типа (маниакальные или смешанные эпизоды). Каждое исследование включало одну группу с препаратом сравнения в виде инъекции галоперидола (шизофрения) либо лоразепама (мания при биполярном расстройстве I типа). Пациенты, включенные в исследования, оценивались исследователями как имеющие клинические признаки возбуждения, подходящие для лечения путем в/м введения и демонстрирующие уровень возбуждения, который соответствовал или превышал пороговый балл ≥14 по 5 параметрам шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS Excited Component) (плохой контроль импульсов, напряжение, враждебность, нежелание сотрудничать и возбуждение). В этих исследованиях средний исходный балл по PANSS Excited Component составлял 18,4 с оценками от 13 до 32 (максимальный балл 35), что свидетельствует о преимущественно умеренном уровне возбуждения. Первичным показателем эффективности, использовавшимся для оценки признаков и симптомов возбуждения в этих исследованиях, было изменение по сравнению с исходным уровнем по шкале PANSS Excited Component через 2 ч после инъекции. Пациенты могли получить до 3 инъекций в течение 24-часового периода в/м применения, однако вторая инъекция вводилась не ранее чем через 2 ч, необходимых для первичной оценки эффективности. Результаты исследований приведены ниже.
1. В плацебо-контролируемом исследовании с участием ажитированных госпитализированных пациентов, соответствующих критериям DSM-IV для шизофрении (n=270), оценивали 4 фиксированных дозы оланзапина 2,5, 5, 7,5 и 10 мг в/м. Все дозы статистически превосходили плацебо по шкале PANSS Excited Component через 2 ч после инъекции. Однако эффект был сильнее и устойчивее для трех самых высоких доз. Не наблюдалось значительных попарных различий при сравнении доз 7,5 и 10 мг с дозой 5 мг.
2. Во втором плацебо-контролируемом исследовании с участием ажитированных госпитализированных пациентов, соответствовавших критериям DSM-IV для шизофрении (n=311), оценивали фиксированную дозу в/м оланзапина 10 мг. Оланзапин, вводимый в/м, статистически превосходил плацебо при оценке по шкале PANSS Excited Component через 2 ч после инъекции.
3. В плацебо-контролируемом исследовании с участием ажитированных госпитализированных пациентов, соответствовавших критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа и демонстрировавших острый маниакальный или смешанный эпизод с психотическими признаками или без них (n=201), оценивали фиксированную дозу оланзапина 10 мг в/м. Оланзапин, вводимый в/м, статистически превосходил плацебо при оценке по шкале PANSS Excited Component через 2 ч после инъекции.
Изучение популяционных подмножеств (раса и пол) не выявило каких-либо различий в ответе в этих подгруппах.
Потенциальные взаимодействия, оказывающие влияние на оланзапин
Поскольку оланзапин метаболизируется с участием изофермента CYP1A2, метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изоферментов цитохрома P450, проявляющих специфическую активность в отношении изофермента CYP1A2.
Индукция изофермента CYP1A2
Метаболизм оланзапина может быть индуцирован курением или применением карбамазепина, что может приводить к снижению концентрации оланзапина. Отмечалось лишь небольшое или умеренное увеличение клиренса оланзапина. Клинические проявления скорее всего будут ограниченными, однако рекомендован клинический мониторинг, и, в случае необходимости, повышение дозы оланзапина.
Ингибирование изофермента CYP1A2
Флувоксамин, специфический ингибитор изофермента CYP1A2, значимо подавляет метаболизм оланзапина. Максимальная концентрация оланзапина (Cmax) после применения флувоксамина в среднем увеличивалась на 54% у некурящих пациенток женского пола и на 77% у курящих пациентов мужского пола, а показатель AUC (площадь под кривой «концентрация-время») оланзапина в среднем увеличивался на 52% и 108%, соответственно. Следует рассмотреть возможность назначения более низкой начальной дозы оланзапина у пациентов, применяющих флувоксамин или другие ингибиторы изофермента CYP1A2, например, ципрофлоксацин. В начале применения препаратов, относящихся к ингибиторам изофермента CYP1A2, на фоне приема оланзапина следует рассмотреть возможность снижения дозы последнего.
Снижение биодоступности
Активированный уголь снижает биодоступность оланзапина после приема внутрь на 50–60% и должен применяться как минимум за 2 часа до или после применения оланзапина.
Флуоксетин (ингибитор изофермента CYP2D6), однократные дозы антацидов (алюминий-, магнийсодержащие) или циметидин не оказывали значимого влияния на фармакокинетику оланзапина.
Способность оланзапина влиять на другие лекарственные препараты
Оланзапин может подавлять воздействие прямых и непрямых агонистов дофамина.
Оланзапин не подавляет основные изоферменты CYP450 in vitro (например, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Согласно результатам исследований in vivo не ожидается особого взаимодействия с оланзапином следующих препаратов: трициклических антидепрессантов (метаболизируемых в основном с участием изофермента CYP2D6), варфарина (CYP2C9), теофиллина (CYP1A2) и диазепама (CYP3A4 и 2C19).
Оланзапин не вступал во взаимодействие с литием и бипериденом.
Мониторинг концентрации вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата после начала его применения с оланзапином.
Общая активность ЦНС
Необходимо проявлять осторожность при применении оланзапина у пациентов, употребляющих алкоголь или получающих лекарственные препараты, которые вызывают угнетение центральной нервной системы.
Совместное применение оланзапина с противопаркинсоническими средствами у пациентов с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.
Интервал QTc
Следует проявлять осторожность при применении оланзапина совместно с препаратами, способными удлинять интервал QTc.
Взрослые
Шизофрения: Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в сутки.
Маниакальный эпизод: Начальная доза составляет 15 мг один раз в сутки при монотерапии или 10 мг в сутки в составе комбинированной терапии (с литием или вальпроатом).
Предотвращение рецидивов биполярного расстройства: Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг один раз в сутки. Пациентам, получавшим оланзапин для лечения маниакального эпизода, для предотвращения рецидивов следует продолжать терапию в той же дозе. При развитии нового маниакального, смешанного или депрессивного эпизода, следует продолжать терапию оланзапином (с коррекцией дозы в случае необходимости) на фоне дополнительной терапии для лечения симптомов расстройства настроения в соответствии с клиническими показаниями.
При лечении шизофрении, маниакального эпизода и предотвращения рецидивов биполярного расстройства суточная доза может быть скорректирована в диапазоне от 5 мг до 20 мг в сутки. Повышение начальной дозы следует осуществлять только после надлежащего клинического обследования. Повышение дозы должно проводиться с интервалами не менее 24 часов. Оланзапин можно назначать вне зависимости от приема пищи, поскольку употребление пищи не оказывает влияния на всасывание препарата.
При прекращении лечения оланзапином дозу препарата следует снижать постепенно.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты: Минимальная начальная доза (5 мг в сутки) обычно не назначается, но ее применение должно быть рассмотрено у пациентов ≥65 лет, если этого требует клиническое состояние конкретного пациента.
Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью: Пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью следует начинать лечение с минимальной дозы (5 мг в сутки). При печеночной недостаточности умеренной степени тяжести (цирроз, класс A или B по классификации Чайлд-Пью) начальная доза должна составлять 5 мг, при необходимости дозу следует увеличивать с осторожностью.
Курение:
Начальная доза и диапазон доз, как правило, не нуждаются в изменениях в зависимости от того, курит ли пациент или нет. Метаболизм оланзапина может быть ускорен курением. Рекомендуется проводить клинический мониторинг, в случае необходимости доза оланзапина может быть увеличена.
При наличии более одного фактора, которые могут привести к замедлению метаболизма (пациенты женского пола, пожилого возраста, некурящие) может быть рекомендовано снижение начальной дозы. Повышение дозы у таких пациентов, при наличии показаний, необходимо проводить консервативно.
Симптомы передозировки
Очень частыми симптомами при передозировке оланзапина (≥10%) были тахикардия, психомоторное возбуждение/агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы).
Другие клинически значимые последствия передозировки оланзапина включали делирий, судороги, кому, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирацию, повышение и снижение артериального давления, сердечные аритмии (<2% случаев передозировки) и остановку сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) — 2 г.
Медицинская помощь при передозировке
Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется провоцирование рвоты. Могут быть показаны стандартные процедуры при передозировке (промывание желудка, прием активированного угля). Совместный прием активированного угля и оланзапина показал снижение биодоступности оланзапина при приеме внутрь до 50–60%.
Следует обеспечить симптоматическое лечение и контроль функций жизненно важных органов в зависимости от клинической картины, включая лечение артериальной гипотензии и сосудистого коллапса и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами бета-адренорецепторов, так как стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию. Необходимо обеспечить контроль сердечно-сосудистых показателей для выявления возможной аритмии. Тщательное наблюдение за состоянием пациента необходимо до полного его выздоровления.
Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
Детский возраст до 18 лет.
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозно-галактозная мальабсорбция.
Пациенты с риском развития закрытоугольной глаукомы.
Беременность
Исследований применения оланзапина у беременных женщин не проводилось. Пациентки должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения оланзапином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу. Из-за недостаточного опыта применения оланзапина во время беременности, препарат следует назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода.
У новорожденных, чьи матери принимали нейролептики (включая оланзапин) в III триместре беременности, существует риск развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные расстройства и симптомы синдрома «отмены», различные по тяжести и продолжительности. Сообщалось о случаях развития возбуждения, гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и нарушения сосания. В связи с этим новорожденные, чьи матери принимали оланзапин, должны находиться под наблюдением.
Грудное вскармливание
В исследовании было выявлено, что оланзапин выделяется с грудным молоком. Средняя доза, получаемая ребенком (мг/кг) при достижении равновесной концентрации у матери, составляла 1,8% дозы оланзапина матери (мг/кг). Не рекомендуется кормление грудью во время терапии оланзапином.
Фертильность
Влияние на фертильность неизвестно.
Отпускают по рецепту.
Клиническое улучшение при лечении антипсихотическими средствами может наступать в период от нескольких дней до нескольких недель. Требуется тщательное наблюдение за пациентами в этот период.
Психоз на фоне деменции и/или нарушения поведения
Оланзапин не показан для лечения психоза на фоне деменции и/или нарушений поведения ввиду повышения уровня смертности и риска развития нарушений мозгового кровообращения у данных пациентов. В плацебо-контролируемых исследованиях (продолжительностью от 6 до 12 недель) у пожилых пациентов (средний возраст 78 лет) с психозом на фоне деменции и/или с нарушениями поведения отмечалось двукратное увеличение случаев смерти в группе оланзапина по сравнению с группой плацебо (3,5% и 1,5% соответственно). Более высокий уровень смертности не связан с дозой оланзапина (средняя доза 4,4 мг) или с длительностью лечения. Факторы риска, которые могут влиять на предрасположенность этой группы пациентов к более высокой смертности при лечении оланзапином, включают возраст >65 лет, дисфагию, седацию, недостаточное питание и обезвоживание, наличие патологии легких (например, пневмония с аспирацией или без нее) или сочетанное применение с бензодиазепинами. Однако частота летальных исходов была выше у пациентов, получавших терапию оланзапином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, независимо от этих факторов риска.
В тех же клинических исследованиях отмечались цереброваскулярные нежелательные явления (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая случаи с летальным исходом. В плацебо-контролируемых исследованиях отмечалась в три раза более высокая частота цереброваскулярных нежелательных явлений у пациентов в группе оланзапина по сравнению с группой плацебо (1,3% против 0,4%, соответственно). Все пациенты с цереброваскулярными нарушениями, получавшие оланзапин и плацебо, имели предшествующие факторы риска развития цереброваскулярных нежелательных явлений. Возраст >75 лет и деменция сосудистого или смешанного типа определялись как факторы риска развития цереброваскулярных нежелательных явлений на фоне лечения оланзапином. В ходе данных исследований эффективность оланзапина не была установлена.
Болезнь Паркинсона
Не рекомендуется применение оланзапина при лечении психозов, индуцированных приемом агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона.
В клинических исследованиях усугубление симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинации отмечались очень часто и с более высокой частотой, чем в группе плацебо, а эффективность при лечении психотических симптомов оланзапином не превышала плацебо. В данных клинических исследованиях пациенты первоначально должны были достигнуть стабилизации на минимальной эффективной дозе препаратов для лечения болезни Паркинсона (агонисты дофамина) и продолжать их прием в той же дозе на протяжении всего исследования. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг в сутки и могла быть увеличена до максимальной — 15 мг в сутки по решению исследователя.
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) — потенциально угрожающее жизни состояние, возникающее на фоне применения нейролептиков. Редкие случаи ЗНС также были зарегистрированы и при применении оланзапина. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома включают гиперпирексию, ригидность мышц, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, диафорез и нарушение сердечного ритма). Дополнительные признаки могут включать повышение концентрации креатининфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное необъяснимое повышение температуры тела без других симптомов злокачественного нейролептического синдрома требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.
Гипергликемия и сахарный диабет
Нечасто отмечались случаи гипергликемии и/или развития или декомпенсации сахарного диабета, в некоторых случаях сопровождающиеся кетоацидозом и диабетической комой, в том числе с летальным исходом. В некоторых случаях отмечалось повышение массы тела, которое могло послужить предрасполагающим фактором. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета в соответствии со следующими указаниями: измерение исходной концентрации глюкозы крови, через 12 недель после начала приема оланзапина и впоследствии ежегодно. У пациентов, принимающих антипсихотические препараты, в том числе препарат Зипрекса®, необходимо проверять наличие признаков и симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия, слабость). Пациентам с сахарным диабетом или факторами риска возникновения сахарного диабета необходим регулярный мониторинг концентрации глюкозы крови. Необходимо проводить регулярный контроль массы тела: перед началом лечения, через 4, 8 и 12 недель после начала приема оланзапина и впоследствии каждые 3 месяца.
Изменение липидного профиля
В ходе плацебо-контролируемых исследований, у пациентов, получавших оланзапин, наблюдались нежелательные изменения липидного спектра. Изменения липидного профиля необходимо корректировать в соответствии с клинической необходимостью, особенно у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений липидного обмена. У пациентов, принимающих антипсихотические препараты, в том числе препарат Зипрекса®, необходимо регулярно проверять липидный профиль в соответствии с рекомендациями: перед началом лечения, через 12 недель после начала приема оланзапина и впоследствии каждые 5 лет.
Антихолинергическая активность
Несмотря на то, что оланзапин проявлял антихолинергическую активность в исследованиях in vitro, применение оланзапина в клинических исследованиях выявило низкую частоту связанных с ней осложнений. Однако, поскольку клинический опыт применения оланзапина у пациентов с сопутствующими заболеваниями ограничен, следует соблюдать осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гипертрофией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью и подобными состояниями.
Нарушения функции печени
Часто, особенно на ранних этапах терапии, отмечалось транзиторное бессимптомное повышение концентрации «печеночных» аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)). Особая осторожность необходима при увеличении концентрации АСТ и/или АЛТ в сыворотке крови у пациентов с симптомами нарушения функции печени, с ранее диагностированными состояниями, связанными с ограничением функционального резерва печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами. При диагностировании гепатита (в том числе гепатоцеллюлярного, холестатического или смешанного) применение оланзапина следует прекратить.
Нейтропения
С осторожностью следует применять оланзапин у пациентов с низким числом лейкоцитов и/или нейтрофилов в крови; у пациентов, получающих препараты, которые могут вызывать нейтропению; у пациентов с лекарственным угнетением функции костного мозга в анамнезе; у пациентов с угнетением функции костного мозга, обусловленным сопутствующим заболеванием, лучевой или химиотерапией; а также у пациентов с эозинофилией или миелопролиферативными заболеваниями. О случаях развития нейтропении часто сообщалось при одновременном применении оланзапина и вальпроата.
Прекращение терапии
В редких случаях (≥0,01% и <0,1%) при резком прекращении применения оланзапина отмечались следующие острые симптомы: потоотделение, бессонница, тремор, тревожность, тошнота или рвота.
Интервал QT
В клинических исследованиях клинически значимое удлинение интервала QTc (коррекция QT по формуле Фридерика [QTcF] >500 миллисекунд в любой момент времени после начала лечения при исходном QTcF <500 мс) встречалось нечасто (0,1%–1%) у пациентов, получавших оланзапин, с отсутствием значимых различий в сопутствующих осложнениях со стороны сердца по сравнению с плацебо. Однако следует соблюдать осторожность при назначении оланзапина совместно с препаратами, увеличивающими интервал QTc, особенно у пациентов пожилого возраста с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией и гипомагниемией.
Тромбоэмболия
Нечасто (≥0,1% и <1%) сообщалось о случаях временной связи между развитием венозной тромбоэмболии и терапией оланзапином. Наличие причинно-следственной связи между приемом оланзапина и венозной тромбоэмболией не установлено. Однако учитывая, что у пациентов с шизофренией часто имеются приобретенные факторы риска развития тромбоэмболии, следует выявлять все возможные факторы риска данного осложнения, в том числе, иммобилизацию пациентов, и принимать необходимые меры по профилактике.
Общая активность в отношении центральной нервной системы (ЦНС)
С учетом основного действия оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем. Поскольку оланзапин может проявлять антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов в условиях in vitro, он может быть антагонистом эффектов прямых и непрямых агонистов дофаминовых рецепторов.
Судороги
Оланзапин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной активности. Случаи судорог нечасто встречались у пациентов, принимающих оланзапин, и в большинстве этих случаев сообщалось о наличии судорог в анамнезе или о факторах риска развития судорог.
Поздняя дискинезия
В сравнительных исследованиях, продолжительностью до года, лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции. Однако следует учитывать увеличение риска поздней дискинезии при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется снижение дозы или отмена оланзапина. Симптомы поздней дискинезии могут нарастать или манифестировать после отмены препарата.
Постуральная гипотензия
Постуральная гипотензия нечасто наблюдалась в клинических исследованиях оланзапина у пожилых пациентов. Рекомендуется периодически измерять артериальное давление у пациентов старше 65 лет.
Внезапная сердечная смерть
По результатам постмаркетинговых наблюдений оланзапина был зафиксирован случай внезапной смерти. В ретроспективном наблюдательном исследовании риск предполагаемой внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших оланзапин, был приблизительно вдвое выше такового у пациентов, не принимавших нейролептики. В данном исследовании риск при применении оланзапина был сопоставим с риском при применении атипичных нейролептиков, включенных в объединенный анализ.
Дети
Оланзапин не рекомендуется к применению у детей и подростков. Исследования с участием пациентов в возрасте 13–17 лет выявили различные нежелательные реакции, включая прирост массы тела, изменения метаболических показателей и повышение концентрации пролактина.
Лактоза
Таблетки препарата Зипрекса® содержат в своем составе лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать оланзапин.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентам, принимающим оланзапин, следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение.
Взрослые
Наиболее частыми нежелательными реакциями (наблюдавшимися у ≥1% пациентов), связанными с приемом оланзапина во время клинических исследований, были сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение концентрации пролактина, холестерина, глюкозы и триглицеридов, глюкозурия, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, преходящее бессимптомное повышение концентрации аминотрансфераз печени, сыпь, астения, утомляемость, лихорадка, артралгия, повышение концентрации щелочной фосфатазы, высокая концентрация гаммаглутамилтрансферазы, мочевой кислоты, креатинфосфокиназы и отек.
Далее представлены нежелательные реакции и лабораторные показатели, выявленные в спонтанных сообщениях и клинических исследованиях. В пределах каждой группы частоты встречаемости нежелательные реакции перечислены в порядке убывания степени серьезности. Частоту встречаемости определяли следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10000–<1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть определена на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической систем:
Часто: эозинофилия, лейкопения10, нейтропения10.
Редко: тромбоцитопения11.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечасто: гиперчувствительность11.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто: увеличение массы тела1.
Часто: повышение концентрации холестерина2,3, повышение концентрации глюкозы4, повышение концентрации триглицеридов2,5, глюкозурия, повышение аппетита.
Нечасто: развитие или декомпенсация сахарного диабета, в некоторых случаях сопровождающиеся кетоацидозом и диабетической комой, в том числе с летальным исходом11.
Редко: гипотермия12.
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто: сонливость.
Часто: головокружение, акатизия6, паркинсонизм6, дискинезия6.
Нечасто: судороги у пациентов с судорогами в анамнезе или при наличии факторов риска развития судорог11, дистония (включая окулогирный криз)11, поздняя дискинезия11, амнезия9, дизартрия, синдром беспокойных ног, заикание.
Редко: злокачественный нейролептический синдром12, синдром «отмены»7,12.
Нарушения со стороны сердца:
Нечасто: брадикардия, удлинение интервала QTc.
Редко: желудочковая тахикардия/фибрилляция желудочков, внезапная смерть11.
Нарушения со стороны сосудов:
Очень часто: ортостатическая гипотензия10.
Нечасто: тромбоэмболия (включая тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Нечасто: носовое кровотечение9.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто: слабовыраженные, кратковременные антихолинергические эффекты, включающие запор и сухость во рту.
Нечасто: вздутие живота9, повышенное слюноотделение.
Редко: панкреатит11.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Часто: преходящее бессимптомное повышение концентрации «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), особенно в ранний период лечения.
Редко: гепатит (включая гепатоцеллюлярный, холестатический или смешанный)11.
Очень редко: желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто: сыпь.
Нечасто: реакция фотосенсибилизации, алопеция.
Частота неизвестна: лекарственные взаимодействия с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Часто: артралгия9.
Редко: рабдомиолиз11.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто: недержание мочи, задержка мочеиспускания, затрудненное начало мочеиспускания11.
Беременность, послеродовые и перинатальные осложнения:
Частота неизвестна: синдром «отмены» у новорожденных.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:
Часто: эректильная дисфункция у мужчин, снижение либидо у мужчин и у женщин.
Нечасто: аменорея, увеличение молочных желез, галакторея у женщин, гинекомастия/увеличение молочных желез у мужчин.
Редко: приапизм12.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Часто: астения, усталость, отек, лихорадка10.
Лабораторные и инструментальные данные:
Очень часто: повышение концентрации пролактина в плазме8.
Часто: повышение концентрации щелочной фосфатазы10, повышенная концентрация креатинфосфокиназы11, повышенная концентрация гаммаглутамилтрансферазы10, повышенная концентрация мочевой кислоты10.
Нечасто: повышение концентрации общего билирубина.
1. Для всех групп пациентов, независимо от индекса массы тела (ИМТ), наблюдалось клинически значимое увеличение массы тела. Увеличение массы тела на 7% и более от среднего значения после проведения короткого курса лечения (средняя продолжительность — 47 дней) наблюдалось очень часто (22,2%), увеличение на 15% и более было частым (4,2%) и увеличение на 25% и более было нечастым (0,8%). У пациентов, получавших длительное лечение (не менее 48 недель), повышение на ≥7%, ≥15% и ≥25% было очень частым (64,4%, 31,7%, 12,3% соответственно).
2. Среднее повышение концентрации липидов натощак (холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов) было более выраженным у пациентов без исходных признаков нарушения липидного обмена.
3. Наблюдалось увеличение концентрации холестерина от нормальных значений натощак (<5,17 ммоль/л) до повышенных (≥6,2 ммоль/л). Изменение концентрации холестерина от пограничных показателей натощак (≥5,17–<6,2 ммоль/л) до повышенных (≥6,2 ммоль/л) было очень частым.
4. Наблюдалось увеличение концентрации глюкозы от нормальных значений натощак (<5,56 ммоль/л) до повышенных (≥7 ммоль/л). Изменение концентрации глюкозы от пограничных показателей натощак (≥5,56–<7 ммоль/л) до повышенных (≥7 ммоль/л) было очень частым.
5. Наблюдалось увеличение концентрации триглицеридов от нормальных значений натощак (<1,69 ммоль/л) до повышенных (≥2,26 ммоль/л). Изменение концентрации триглицеридов от пограничных показателей натощак (≥1,69–<2,26 ммоль/л) до повышенных (≥2,26 ммоль/л) было очень частым.
6. В ходе клинических исследований, случаи паркинсонизма и дистонии у пациентов, принимающих оланзапин, были более частыми, но различие с группой плацебо не было статистически значимым. У пациентов, принимавших оланзапин, случаи развития паркинсонизма, акатизии, дистонии, наблюдались реже, чем у пациентов, получавших титрованные дозы галоперидола. Ввиду отсутствия подробной информации о наличии у пациентов в анамнезе острых и поздних экстрапирамидных расстройств, в настоящее время невозможно сделать вывод о том, что оланзапин в меньшей степени вызывает развитие поздних дискинезий или других поздних экстрапирамидных синдромов.
7. При резкой отмене оланзапина наблюдались такие симптомы, как потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота и рвота.
8. В клинических исследованиях продолжительностью до 12 недель концентрация пролактина в плазме превышала верхнюю границу нормы у, приблизительно, 30% пациентов с нормальными исходными показателями пролактина. У большинства таких пациентов увеличение концентрации пролактина было умеренным, и менее чем в 2 раза превышало верхнюю границу нормы.
9. Нежелательные реакции, зафиксированные во время клинических исследований с оланзапином.
10. Нежелательные реакции, зафиксированные во время клинических исследовании с оланзапином и оцененные по фактическому значению.
11. Нежелательные реакции, зафиксированные при постмаркетинговом опыте применения с определенной частотой.
12. Нежелательные реакции, зафиксированные при постмаркетинговом опыте применения с частотой, определенной по верхней границе 95% доверительного интервала.
Долгосрочная экспозиция (не менее 48 недель)
Количество пациентов, у которых отмечались нежелательные, клинически значимые изменения массы тела (увеличение), концентрации глюкозы, общего холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов, с течением времени увеличивалось. У взрослых пациентов, которые закончили 9–12 месячный курс терапии, скорость повышения концентрации глюкозы в крови замедлялась примерно через 6 месяцев.
Нежелательные эффекты у особых групп пациентов
В клинических исследованиях у пожилых пациентов с деменцией терапия оланзапином была связана с более высокой частотой летальных исходов и цереброваскулярных нежелательных реакций, чем при применении плацебо. Очень частыми нежелательными реакциями, связанными с применением оланзапина у данной группы пациентов, были нарушение походки и падения. Часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.
В клинических исследованиях с участием пациентов с психозом, индуцированным препаратами (агонистом дофамина), на фоне болезни Паркинсона очень часто отмечалось усугубление симптомов болезни Паркинсона и галлюцинации. Частота развития данных нежелательных реакций была выше на фоне применения оланзапина, чем в группе плацебо.
В одном из клинических исследований у пациентов с биполярной манией, комбинированная терапия оланзапина с вальпроатом в 4,1% случаев приводила к развитию нейтропении, потенциальным предрасполагающим фактором которой была высокая концентрация вальпроата в плазме крови. Применение оланзапина в комбинации с препаратами лития или вальпроата приводило к увеличению частоты (≥10%) развития тремора, сухости во рту, повышения аппетита и увеличению массы тела. Также часто сообщалось о расстройстве речи. Во время терапии оланзапином в комбинации с препаратами лития или дивальпроекса, увеличение исходной массы тела на ≥7% наблюдалось у 17,4% пациентов в рамках кратковременного курса лечения (до 6 недель). Долгосрочный курс лечения оланзапином (до 12 месяцев) для предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством приводил к увеличению исходной массы тела на ≥7% у 39,9% пациентов.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, с отпечатанной идентификационной надписью "LILLY 4117" на одной стороне.
1 таб.
оланзапин 10 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.
Состав оболочки: гипромеллоза (метилгидроксипропилцеллюлоза), смесь белого красителя YS-1-18027-A, воск карнаубский (для полировки), чернила голубые пищевые (для нанесения идентификационной надписи).
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
